Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI– 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: 1. Bộ môn công nghiệp Dược 2. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI- 2013 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Em cũng xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Công nghiệp Dược, bộ môn Bào chế đã giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn được khóa luận. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội ngày 17 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Nguyên. MỤC LỤC Danh mục các ký hiêu, chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ảnh, đồ thị. ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................. 2 1.1. Đại cương về amoxicilin............................................................................. 2 1.1.1. Công thức hóa học ............................................................................... 2 1.1.2. Tính chất vật lý .................................................................................... 2 1.1.3. Tính chất hóa học ................................................................................ 3 1.1.4. Phương pháp định lượng ..................................................................... 3 1.1.5. Dược động học .................................................................................... 3 1.1.6. Cơ chế tác dụng ................................................................................... 3 1.1.7. Phổ tác dụng ........................................................................................ 3 1.1.8. Chỉ định ............................................................................................... 4 1.1.9. Chống chỉ định .................................................................................... 4 1.1.10. Tác dụng không mong muốn ............................................................. 4 1.1.11. Liều dùng, cách dùng ........................................................................ 5 1.1.12. Thận trọng ......................................................................................... 5 1.1.13. Tương tác thuốc ................................................................................. 5 1.1.14. Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường ............................ 5 1.2. Đại cương về viên nén nhiều lớp ................................................................ 6 1.2.1. Khái niệm ............................................................................................ 6 1.2.2. Ứng dụng của viên nén nhiều lớp ....................................................... 7 1.2.3. Ưu nhược điểm .................................................................................... 7 1.2.4. Phương pháp bào chế .......................................................................... 7 1.2.5. Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp............................................ 8 1.3. Thuốc tác dụng kéo dài ............................................................................. 11 1.3.1. Khái niệm .......................................................................................... 11 1.3.2. Ưu nhược điểm .................................................................................. 11 1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài ..................................................................... 11 1.3.4. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéodài ...... 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................................ 16 2.1. Nguyên liệu, thiết bị ...................................................................................... 16 2.1.1. Nguyên liệu ....................................................................................... 16 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu............................................................................ 16 2.2. Nội dung ........................................................................................................ 17 2.3. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................... 17 2.4. Phương pháp nghiên cứu............................................................................... 17 2.4.1. Phương pháp bào chế ........................................................................ 17 2.4.2. Phương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicilin .............................. 19 2.4.2.1. Xác định bước sóng cực đại .................................................. 19 2.4.2.2. Xác định mối quan hệ tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch amoxicilin ............................................................................... 19 2.4.2.3. Khảo sát độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxilin bằng đo quang ....................................................................................... 19 2.4.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên ........................... 20 2.4.3.1. Định lượng ............................................................................. 20 2.4.3.2. Thử độ hòa tan ....................................................................... 21 2.4.4. So sánh hai đồ thị giải phóng ............................................................ 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................ 23 3.1. Quét phổ và xây dựng đường chuẩn ............................................................. 23 3.1.1. Quét phổ ............................................................................................ 23 3.1.2. Xây dựng đường chuẩn ..................................................................... 23 3.1.3. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang .................................................................................................. 24 3.3. Khảo sát sự giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg.................................................................................................... 25 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng của amoxicilin từ viên hai lớp...................................................................................................... 27 3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme trong lớp giải phóng kéo dài .. 27 3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp giải phóng kéo dài ........................................................................................................................ 28 3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng kéo dài30 3.4.4. Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng kéo dài31 3.4.5. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ SSG trong lớp giải phóng ngay ........ .32 3.4.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất trong hai lớp ...................... 33 3.4.7. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay ................................................................................................................. 36 3.4.8. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay ................................................................................................................. 37 3.4.9. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập ....................................................... 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT................................................................................. 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt AT Amoxicilin trihydrat CCS : Natri croscarmellose CT : Công thức DC : Dược chất EC : Ethyl cellulose GP : Giải phóng GPKD : Giải phóng kéo dài HPC : Hydroxypropyl cellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HSTN : Hiệu suất tạo nang MC : Methylcellulose MCC : Cellulose vi tinh thể Na CMC : Natri carboxy methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon SGOT : Glutamic oxaloacetic transaminase trong huyết thanh SKD : Sinh khả dụng SSG : Natri starch glycolat TD : Tá dược TDKMM : Tác dụng không mong muốn Danh mục các bảng Bảng Tên Trang 1 Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường 6 2 Các loại HPMC 13 3 Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16 4 5 Nồng độ amoxicilin trong dung dịch đệm pH 6,8 và mật độ quang tại bước sóng 272 nm. Kết quả khảo sát độ đúng và độ lặp lại của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 23 24 6 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát loại polyme 27 7 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV 29 8 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 30 9 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat 31 10 Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ SSG 32 11 Các CT lớp dùng để khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp 34 12 % GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp 34 13 Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat 36 14 Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 37 15 % GP DC của các CT khảo sát lực dập 38 Danh mục các hình ảnh, đồ thị Hình Tên Trang 1 Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp 6 2 Mô hình các bước dập viên nén hai lớp 8 3 Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan 12 4 Cấu trúc phân tử HPMC 13 5 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN 17 6 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 18 7 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GP ngay 18 8 9 Phổ hấp thụ UV-VIS của dung dịch amoxicilin 100µg/ml trong đệm phosphat pH 6,8 trong khoảng bước sóng từ 200-400nm. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và độ hấp thụ của dung dịch tại bước sóng 272 nm 23 24 10 Đồ thị GP DC từ viên Augmentin SR 1000mg theo thời gian. 26 11 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát loại polyme 28 12 13 14 Đồ thị GP của các CT khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp GPKD Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp GPKD Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong lớp GPKD 29 30 32 15 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ SSG trong lớp GP ngay 33 16 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ DC giữa hai lớp 35 17 18 19 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong lớp GP ngay. Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp GP ngay. Đồ thị GP DC của các CT khảo sát lực dập 36 37 39 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nước ta thuộc vùng có khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, bên cạnh đó làchất lượng cuộc sống chưa cao đã tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật và sự lan tràn của các bệnh nhiễm khuẩn. Và kháng sinh là một vũ khí quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn. Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm β- lactam, có phổ rộng, được sử dụng trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn như: nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, tiết niệu… Các biểu hiện của bệnh nhiễm khuẩn đa phần là cấp tính và gây không ít những phiền toái cho bệnh nhân. Vì vậy, việc thiết kế sao cho kháng sinh hấp thu ngay sau khi uống để giảm nhanh các triệu chứng là rất cần thiết. Nhưng mặt khác, nếu chỉ thiết kế dưới dạng giải phóng ngay thì với thuốc có thời gian bán thải nhìn chung là ngắn như kháng sinh lại rất khó đạt được nồng độ ổn định trong máu. Vì khi đó bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dẫn đến khó tuân thủ và có thể gây ra kháng thuốc. Do đó, công thức bào chế đối với một chế phẩm chứa dược chất là kháng sinh để làmsao cho vừa giải phóng ngay, cho tác dụng nhanhvà vừa giải phóng kéo dài để duy trì tác dụng là thiết kế hợp lý. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay” với mục tiêu: Xây dựng được công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về amoxicilin Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin. Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng khan và dạng muối natri. [3] Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact. 1.1.1. Công thức hóa học:(dạng amoxicilin trihydrat) - Công thức phân tử: C16H19N3O5S. 3H2O - Khối lượng phân tử: 419,4. - Tên khoa học:Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3]. 1.1.2. Tính chất vật lý: - Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng. - Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol tuyệt đối và aceton. - Điểm chảy: 194°C [3], [14]. 3 1.1.3. Tính chất hóa học. - Tính chất của amino acid • Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng. • Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling). - Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3]. - Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/ml trong nước có pH: 3,5 – 5,5. Dung dịch 10% trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[14]. 1.1.4. Phương pháp định lượng. - Bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (phụ lục 5) [5]. 1.1.5. Dược động học. - Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng(SKD) đường uống cao: 70-90%. - Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào. - Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận(khoảng 7 - 20 giờ). - Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [6], [14]. 1.1.6. Cơ chế tác dụng - Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. - Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào [2]. 1.1.7. Phổ tác dụng: - Với vi khuẩn Gram dương: các liên cầu, tụ cầu không sinh β – lactamase. - Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli,Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp. 4 - Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β – lactamase như acid clavulanic và sulbactam. - Tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus…) [6], [14], [21]. 1.1.8. Chỉ định - Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm: viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản…và do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β – lactamase. - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng. - Bệnh lậu. - Nhiễm khuẩn đường mật. - Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2], [6]. Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: dạng viên giải phóng kéo dài  (GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2 trường hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn đã xác định hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase. Trường hợp tác nhân gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng amoxicilin. Trường hợp tác nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới dùng loại phối hợp với acid clavulanic [10]. 1.1.9. Chống chỉ định Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [6]. 1.1.10. Tác dụng không mong muốn(TDKMM) - Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%). - Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản ứng quá mẫn: ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson. 5 - Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung ương: kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [6]. 1.1.11.Liều dùng, cách dùng - Người lớn: uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày. - Trẻ em: uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể trọng/ngày, chia 3-4 lần.[2]  Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKD hàm lượng 1000mg - Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày. - Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10 ngày [10]. 1.1.12.Thận trọng. - Theo dõi định kỳ chức năng gan thận trong suốt quá trình trị dài ngày. - Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn. - Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú [6]. 1.1.13.Tương tác thuốc. - Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin. - Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin. - Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin. - Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin. - Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặc gây suy thận. - Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng amoxicilin phối hợp với acid clavulanic [6], [14]. 6 1.1.14. Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường Bảng 1: Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường. Tên biệt dược Hagimox Moxatag Nhà sản xuất Công ty cổ phần Dược Hậu Giang, VN STADA, Ireland. Augmentin Augmentin SR Hàm lượng Dạng bào chế 250, 500mg Viên nang 775mg 250, 500, 875mg GlaxoSmithKline, UK 1000mg Viên nén GPKD 125mg/5ml Amoxil GlaxoSmithKline, UK 200mg/5ml, Bột pha hỗn 250mg/5ml, dịch 400mg/5ml Amoxicillin Ranbaxy 125, 200, 250, chewable tablet Pharmaceuticals, US 400mg Amoxicillin 1.2. Aurobindo Pharma Limited, India 200, 400mg Viên nhai Viên nén pha hỗn dịch Đại cương về viên nén nhiều lớp. 1.2.1. Khái niệm: - Là dạng thuốc rắn có chứa dược chất (DC) được nén dưới dạng viên có nhiều lớp hoặc dạng “viên nén bên trong viên nén”, trong đó viên nén bên trong là nhân, phần bên ngoài là vỏ [8]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này sử dụng dạng bào chế là viên có hai lớp nên chỉ đưa ra một số thông tin về dạng viên này. Hình 1. Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp 7 1.2.2. Ứng dụng của viên nén nhiều lớp - Trong các liệu pháp điều trị phối hợp. - Đưa liều ban đầu và liều kéo dài của một DC hoặc nhiều DC khác nhau. - Bào chế viên nổi hai lớp, trong đó một lớp là lớp nổi, lớp còn lại chứa DC. - Dùng để đưa hai thuốc có chương trình giải phóng (GP) khác nhau [29]. 1.2.3. Ưu nhược điểm Viên nhiều lớp có một số ưu nhược điểm so với viên nén thông thường. Ưu điểm  - Phân tách các thành phần tương kỵ. - Tạo ra chế phẩm có tác dụng lặp lại: một lớp chứa liều ban đầu sẽ rã nhanh trong dạ dày, lớp còn lại không rã trong dạ dày nhưng giải phóng trong ruột. - Kết hợp được nhiều chương trình GP khác nhau của cùng một DC hoặc của nhiều DC khác nhau, thường là một lớp GP ngay và một lớp GPKD. - Giảm số thuốc phải dùng trong một lần, tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, nên nâng cao hiệu quả điều trị [24], [29]. Nhược điểm.  - Thiết bị dập viên phức tạp và đắt tiền. - Có thể không đạt độ cứng, các lớp tách nhau. - Kiểm soát khối lượng của từng lớp không chính xác. - Có thể xảy ra nhiễm chéo giữa hai lớp [24], [29]. 1.2.4. Phương pháp bào chế: Giống như viên nén thông thường, viên nhiều lớp cũng có thể được bào chế bằng 3 phương pháp: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt, được tiến hành qua các bước được mô tả trong hình 2. 8 Hình 2: Mô hình các bước dập viên nén hai lớp. Trong đó: a: Đưa lớp thứ nhất vào cối d: Đưa tiếp lớp thứ hai vào cối b: Nén sơ bộ lớp thứ nhất e: Nén viên. c: Nâng chày trên f: Giải nén, đẩy viên ra khỏi cối. 1.2.5. Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp. Đã có nhiều nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp, với nhiều mục đích và phương pháp khác nhau. Dưới đây là một số ví dụ.  Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp chỉ chứa một DC: thường được thiết kế với mục đích tạo ra nhiều kiểu GP khác nhau, đáp ứng yêu cầu điều trị.  Lê Thu Hương [7] nghiên cứubào chế viên nén paracetamol hai lớp GP nhanh và GPKD, được so sánh với viên đối chiếu Tylenol.Lớp GPKD được khảo sát sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) K4M ở các tỷ lệ 5, 10, 15, 20, 25%. Kết quả cho thấy viên chứa 10% polyme cho DC GP hết sau 2 giờ, gần với mô hình giải phóng của viên đối chiếu. Sử dụng 2% natri starch glycolat (SSG) trong lớp giải phóng nhanh cho DC giải phóng > 50% sau 5 phút, phù hợp với viên đối chiếu. Viên cũng được khảo sát lực dập và phương pháp bào chế. Kết quả khi lớp thứ nhất được dập sơ bộ với lực 0,5 tấn, toàn bộ viên được dập lực 3 tấn cho đồ thị giải phóng gần viên đối chiếu nhất. Mặt khác lớp GPKD được khảo sát sử dụng hai phương pháp bào chế là dập thẳng và tạo hạt ướt. Kết quả phương pháp tạo hạt ướt cho DC giải phóng chậm hơn và hệ số f2thấp hơn phương pháp dập thẳng.  Chandira R.M. và cộng sự [9] nghiên cứu công thức và đánh giá viên nổi hai lớp chứa metformin hydroclorid. Lớp GP nhanh chứa metformin hàm lượng 125mg, 9 được khảo sát tỷ lệ SSG. Dùng 9% SSG cho lớp rã hết trong 1,45 phút, và được dùng để tiếp tục phối hợp với lớp GPKD. Lớp GPKD chứa 375mg DC, sử dụng TD sủi bọt là NaHCO3 và acid citric, được khảo sát ảnh hưởng của hai polyme là HPMC K4M và HPMC K100M. Các khảo sát đưa đến kết luận lượng TD sủi bọt ảnh hưởng đến thời gian tiền nổi, còn lượng polyme ảnh hưởng đến thời gian nổi của viên. Công thức (CT) lớp GPKD chứa HPMC K4M và HPMC K100M tỷ lệ 4:1, 8% NaHCO3, 2% acid citric cho viên có thời gian tiền nổi ngắn nhất, thời gian nổi dài nhất, % giải phóng tốt nhất (98,59%).  Patel V.M. và cộng sự [19] nghiên cứu viên hai lớp kết dính niêm mạc miệng chứa propanolol hydroclorid. Lớp thứ nhất có chứa DC, polyme kết dính và một số TD khác. Lớp còn lại chỉ chứa ethyl cellulose (EC), là lớp không thấm nước, ngăn cản DC khuếch tán theo nhiều hướng. Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ phối hợp của hai polyme kết dính là natri alginat và Carbopol 934P. Kết quả viên chứa natri alginat và Carbopol với tỷ lệ 5:1 có lớn nhất và viên không rã trong 12 giờ. Chỉ số trương nở của viên tỷ lệ thuận với lượng alginat và tỷ lệ nghịch với lượng Carbopol. CT tối ưu có chứa tỷ lệ alginat và Carbopol là 3:1cho viên kết dính tốt nhất, kéo dài việc thấm thuốc qua niêm mạc và không gây kích ứng niêm mạc.  Viên nhiều lớp chứa nhiều DC: thường để tránh tương kỵ giữa các DC, kết hợp các thuốc với nhiều chương trình GP khác nhau.  Jaber A.Kh.B.[12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid stearic đến độ ổn định và độ hòa tan của viên nhai 3 lớp phối hợp amoxicilin và acid clavulanic. Các CTđược khảo sát gồm: CT1 là viên dập bao có 3 lớp: nhân chứa acid clavulanic, lớp giữa chứa acid stearic, lớp ngoài là amoxicilin. CT2 tương tự CT1,thay acid stearic bằng Avicel. Viên đối chiếu là các chế phẩm trên thị trường có thành phần tương tự như trên nhưng là viên một lớp. Nghiên cứu cho thấy acid stearic đóng vai trò như màng bao sơ nước tránh tác động của ẩm lên acid clavulanic. Khảo sát độ ổn định ở độ ẩm 45% và 96% của các CT cho thấy tại cùng thời điểm CT1 cho hàm lượng acid clavulanic còn lại là cao nhất 10  Modi F.P. và cộng sự [15] nghiên cứu viên hai lớp chứa artesunat và amodiaquin điều trị sốt rét. Viên được thiết kế GP ngay, tạo hai lớp để tránh tương kỵ giữa các DC và được bao phim để tránh tác động của ẩm. Lớp chứa artesunat được khảo sát tỷ lệ natri croscarmellose (CCS) và CaCO3 sử dụng phần mềm tối ưu, cho công thức có độ bở nhỏ nhất và khả năng giải phóng DC lớn nhất chứa 2% CCS, 20% CaCO3. Lớp amodiaquin được khảo sát loại TD dính, loại cellulose vi tinh thể (MCC), tỷ lệ Aerosil đến độ mài mòn, độ trơn chảy, % GP DC. Được CT tốt nhất chứa 2% PVP K30, MCC (Avicel), Aerosil 1,5%. Ngoài ra, tác giả còn khảo sát tối ưu các thông số quá trình bao: tốc độ thổi gió, nhiệt độ đầu vào nhờ phần mềm tối ưu hóa.  Nagaraju R. và cộng sự [16] nghiên cứu CT và đánh giá viên nén hai lớp GPKD chứa salbutamol và theophylin. Lớp GP ngay chứa salbutamol, lớp GPKD chứa đồng thời salbutamol và theophylin. Yêu cầu: theophylin GP từ 3 – 15% trong giờ đầu và không dưới 80% sau 8 giờ, salbutamol GP khoảng 50% trong giờ đầu và hết sau 8 giờ. Lớp GPKD được khảo sát các tỷ lệ khác nhau của các polyme như HPMC K4M, HPMC K100M, gôm xanthan, EC và hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMC-P) và tỷ lệ CCS. Lớp GP ngay được khảo sát tỷ lệ HPMC K4M và tỷ lệ tinh bột. Kết quả CT chứa khoảng 18% HPMC-P, 0,5% CCS trong lớp GPKD và 50% HPMC K4M, 25% tinh bột trong lớp GP ngay cho viên đạt yêu cầu.  Vedhavathi S.V. [29] khảo sát ảnh hưởng của một số loại tá dược tới viên hai lớp điều trị tăng đường huyết có chứa metformin và acarbose. Lớp GPKD có chứa metformin bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với PVP K30 và được khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ các polyme. Lớp GP nhanh chứa acarbose được dập thẳng và khảo sát ảnh hưởng của TD rã. Kết quả công thức tốt nhất có lớp GPKD: 5,9% HPMC K4M, 23,66 % natri carboxymethyl cellulose (Na CMC), và thêm 1,77% chất tạo kênh HPMC 15cps, lớp GP nhanh: 7,5% SSG, 5% L-hydroxypropyl cellulose (L-HPC), và 3% CCS. 11 Thuốc tác dụng kéo dài 1.3. 1.3.1. Khái niệm Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng - và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. 1.3.2. Ưu nhược điểm Ưu điểm - • Duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) giảm TDKMM. • Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mãn tính, phải điều trị dài ngày. • Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để [1]. Nhược điểm - • Nếu có hiện tượng ngộ độc,TDKMM hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. • Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình GP DC trong đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế và sự thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng. • Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1]. 1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài - Hệ màng bao: màng bao khuếch tán, màng bao hòa tan. - Hệ thẩm thấu. - Nhựa trao đổi ion. - Hệ cốt: cốt khuếch tán, cốt hòa tan (cốt thân nước) và cốt ăn mòn [1], [18].