Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu chứa felodipin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG SỸ ĐƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU CHỨA FELODIPIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thanh Hải và PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô giáo các bộ môn, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia đã tận tình giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong những năm học qua cũng như trong quá trình làm luận văn tốt nghiệp. Xin ghi nhận sự giúp đỡ của của bạn bè đã gắn bó, chia sẻ giúp tôi vượt qua những khó khăn trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện khóa luận. Vô cùng biết ơn sự quan tâm, khích lệ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi của công ty TNHH MTV Dược Khoa – Trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình và người thân trong suốt thời gian qua. Hà Nội, Tháng 10 năm 2013 Học viên Hoàng Sỹ Đường 1    MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ và đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN ........................................................................................ 2 1.1.Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu ...................................... 2 1.1.1.Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu..................................................................... 2 1.1.2.Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu................................................. 7 1.1.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC từ bơm thẩm thấu ...................... 9 1.1.4.Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu .................................................................. 13 1.2.Felodipin ............................................................................................................ 15 1.2.1.Công thức ........................................................................................................ 15 1.2.2.Tính chất.......................................................................................................... 15 1.2.3.Dược động học ................................................................................................ 15 1.2.4.Tác dụng và chỉ định ....................................................................................... 16 1.2.5.Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định............................................. 16 1.2.6.Liều lượng và cách dùng................................................................................. 16 1.2.7.Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường.................................................. 17 1.3.Các nghiên cứu về felodipin .............................................................................. 17 1.3.1.Các nghiên cứu cải thiện độ tan của felodipin ................................................ 17 1.3.2.Các nghiên cứu về các dạng giải phóng kéo dài chứa felodipin..................... 21 1.3.3.Giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.............................................. 21 1.3.4.Giải phóng kéo dài theo cơ chế khác .............................................................. 22 1.3.5.Các nghiên cứu khác ....................................................................................... 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................27 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị .....................................................................................27 2.1.1. Nguyên vật liệu ...................................................................................................27 2    2.1.2. Thiết bị ................................................................................................................28 2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................................28 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân .........................................................................28 2.2.2. Phương pháp bao phim .......................................................................................29 2.2.3. Phương pháp tạo miệng giải phóng dược chất....................................................30 2.2.4. Phương pháp đánh giá.........................................................................................30 2.2.4.1. Phương pháp phân tích năng lượng nhiệt vi sai...............................................30 2.2.4.2. Pương pháp đánh giá độ cứng của viên nhân...................................................30 2.2.4.3. Phương pháp đánh giá độ mài mòn viên nhân.................................................31 2.2.4.4. Phương pháp định lượng ..................................................................................31 2.2.4.5. Phương pháp đánh giá bề mặt màng bao .........................................................32 2.2.4.6. Phương pháp đo đường kính miệng giải phóng dược chất ..............................32 2.2.4.7. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất ...................................32 2.2.4.8. Phương pháp đánh giá động học giải phóng....................................................34 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................................37 3.1. Xây dựng đường chuẩn ..........................................................................................37 3.1.1.Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS ......................................................37 3.1.2. Phương pháp HPLC ............................................................................................38 3.2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan felodipin .............................................................39 3.2.1. Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới độ hòa tan felodipin ..........................39 3.2.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/felodipin tới độ hòa tan felodipin..............................40 3.2.3. Ảnh hưởng của PEO 200.000 đến độ hòa tan của felodipin...............................42 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên thẩm thấu ...................................................43 3.3.1. Lựa chọn tá dược lớp đẩy và lớp dược chất........................................................43 3.3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân ........................................................46 3    3.3.2.1. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân................46 3.3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ GPDC ......................48 3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ GPDC .......................50 3.3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ GPDC.....52 3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC .54 3.4.1. Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan ..............................................................54 3.4.2. Ảnh hưởng của tốc độ cánh khuấy......................................................................55 3.4.3. Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan .......................................55 3.5. Đánh giá các đặc tính của viên và đề xuất tiêu chuẩn............................................56 3.5.1. Đánh giá các đặc tính của viên bào chế được .....................................................56 3.5.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg ..............................................61 Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................................62 4.1. Về phương pháp bào chế........................................................................................62 4.1.1. Phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất................................................62 4.1.2. Phương pháp dập viên.........................................................................................62 4.1.3 Phương pháp bao màng bán thấm ........................................................................63 4.1.4. Phương pháp khoan miệng giải phóng dược chất...............................................63 4.2. Về xây dựng công thức viên thẩm thấu .................................................................64 4.2.1. Xây dựng công thức viên nhân ...........................................................................64 4.2.2. Lựa chọn độ dày màng bao .................................................................................66 4.2.3. Lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất..............................................66 4.3. Về đánh giá mẫu viên bào chế được ......................................................................67 4.3.1. Các phương pháp đánh giá..................................................................................67 4.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC ..68 4.3.3. Kết quả đánh giá mẫu viên được lựa chọn..........................................................68 4    KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................................................70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 5    DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ASTT : Áp suất thẩm thấu CA : Cellulose acetat BP : Dược điển Anh DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Phân tích nhiệt vi sai GPDC : Giải phóng dược chất HPTR : Hệ phân tán rắn HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose PEG : Polyethylen glycol MCC : Cellulose vi tinh thể NSX : Nhà sản xuất PVP : Polyvinyl pyrolydon PLX : Poloxamer PEO : Polyethylen oxyd SEM : Kính hiển vi điện tử quét TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua USP : Dược điển Mỹ 6    DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang 1 Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu 8 2 Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấu tạo ra bởi các dung dịch bão hòa 12 Bảng 1.3: Một số sản phẩm viên giải phóng kéo dài theo cơ 15 3 chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy hiện nay 4 Bảng 1.4: Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường 17 5 Bảng 2.1: Nguyên vật liệu 27 6 Bảng 2.2: Yêu cầu về độ hòa tan theo Test 1 –USP 35 34 Bảng 2.3: Giải thích cơ chế giải phóng thuốc theo hệ số n 36 Bảng 3.1: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ felodipin 37 7 8 (C) trong môi trường đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natrilauryl sulfat ở bước sóng 238nm 9 10 11 12 13 Bảng 3.2: Sự phụ thuộc diện tích pic và nồng độ felodipin trong phương pháp HPLC Bảng 3.3: Tỷ lệ dược chất giải phóng(%±SD) từ các mẫu N1, 40 N2 (n=3) Bảng 3.4 : Thành phần công thức lớp dược chất mẫu N3, N4, 41 N5 Bảng 3.5: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N3, 41 N4, N5(n=3) Bảng 3.6: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N6 7    38 42 (n=3) 14 Bảng 3.7: Thành phần công thức các mẫu M1, M2, M3, M4, M5 44 15 Bảng 3.8: Thành phần viên nhân 46 16 Bảng 3.9: Thành phần công thức các mẫu M6, M7, M8, M9 47 17 Bảng 3.10: Thành phần công thức các mẫu M7, M10, M11 49 18 Bảng 3.11: Độ cứng của viên nhân (kP) 57 19 Bảng 3.12: Độ mài mòn viên nén nhân 57 20 Bảng 3.13: Khối lượng viên sau khi bao 58 21 Bảng 3.14: Kích thước miệng giải phóng dược chất 58 Bảng 3.15: Kết quả định lượng mẫu viên lựa chọn bằng phương 59 22 23 24 25 pháp HPLC Bảng 3.16: Tỷ lệ felodipin giải phóng (%±SD) mẫu viên lựa chọn (n=3) Bảng 3.17: Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan mẫu viên lựa chọn 60 bằng phần mềm S – Splus 8.0 Bảng 3.18: Bảng tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg 8    59 61 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ STT 1 Tên hình vẽ, đồ thị Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper, Higuchi – Theeuwe. Trang 2 2 Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP) 3 3 Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy 3 4 Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng 5 5 Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp 5 6 Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS-CT 6 7 Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS 6 8 Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm 7 9 Hình 2.1: Nguyên tắc khoan laze 30 10 Hình 2.2: Giỏ đựng viên 34 11 12 13 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin và mật độ quang đo tại bước sóng 238nm. Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tich pic Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ các mẫu viên N1, N2 37 38 40 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ các mẫu 14 15 41 N3,N4,N5 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ N1, N2, N6 9    43 16 17 18 19 20 21 22 23 Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất các mẫu M1, M2, M3, M4,M5 Hình 3.7: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu M6, M7, M8, M9 Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có tỷ lệ NaCl khác nhau Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao khác nhau Hình 3.10: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác nhau Hình 3.11: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu M6 trong các môi trường pH khác nhau Hình 3.12: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu M6 với tốc độ cánh khuấy khác nhau Hình 3.14: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên đã lựa chọn 10    45 47 49 51 52 54 55 60 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay trên thị trường dược phẩm các dạng bào chế theo hướng kiểm soát giải phóng dược chất đang phát triển rất mạnh mẽ. Ưu điểm chính của các dạng bào chế này là giúp người bệnh tuân thủ điều trị tốt hơn, tối đa tác dụng điều trị và giảm thiểu tác dụng bất lợi. Có nhiều phương pháp khác nhau để kiểm soát giải phóng dược chất như bào chế dạng cốt trơ và cốt trương nở, bao màng polyme khuyếch tán, bào chế dạng viên thẩm thấu…Trong đó sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu là một hướng có nhiều ưu điểm, có tính khả thi cao trong nghiên cứu và triển khai. Hiện nay nhiều thuốc sử dụng trên lâm sàng đã ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu để kiểm soát giải phóng dược chất như các thuốc hạ đường huyết và rối loạn chuyển hóa (metformin, glipizid, lovastatin…), các thuốc kháng histamin (chlorpheniramin…), thuốc tác động lên thụ thể adrenergic (salbutamol, pseudoephedrin, phenylpropranolamin…), và đặc biệt các thuốc tim mạch (nifedipin, prazosin, doxazosin, verapamin, isradipin, diltiazem, verapamil, felodipin, nicardipin…). Felodipin là một thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kênh calci, có tác dụng chọn lọc lên cơ trơn hệ tiểu động mạch, làm hạ huyết áp, không gây tụt huyết áp thế đứng, an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người già nên nó ngày càng dụng sử dụng rộng rãi. Trến thế giới, felodipin đã được nhiều nước phát triển thành công dạng thuốc giải phóng có kiểm soát theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa 5 mg felodipin tác dụng kéo dài 24 giờ. Tuy nhiên, trong nước chưa có nghiên cứu nào tiếp cận vấn đề bào chế viên thẩm thấu felodipin. Vì vậy chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa felodipin” với mục tiêu sau đây: - Xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin giải phóng kéo dài 12 giờ và đánh giá các đặc tính của viên bào chế được. 11    Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 1.1.1. Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu Hiện tượng thẩm thấu là quá trình chuyển dịch của các phân tử dung môi từ nơi có nồng độ chất tan thấp đến nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm. Hiện tượng này được Abbe Nollet ghi nhận vào năm 1748. Các nghiên cứu về áp suất thẩm thấu bắt đầu từ những năm 1960 và gắn liền với sự phát triển của khoa học về màng bán thấm. Ngày nay, hiện tượng thẩm thấu được ứng dụng với nhiều mục đích khác nhau như: lọc nước, xử lý nước thải, loại muối khỏi nước biển, công nghệ thực phẩm, bào chế thuốc giải phóng kéo dài v.v… Trong lĩnh vực bào chế dược phẩm, đã có nhiều nghiên cứu tìm cách ứng dụng nguyên lý áp suất thẩm thấu để phát triển các dạng bào chế kiểm soát giải phóng dược chất. Hệ kiểm soát giải phóng dược chất dựa trên nguyên lý áp suất thẩm thấu gọi chung là hệ bơm thẩm thấu. Lịch sử phát triển của hệ bơm thẩm thấu có thể chia thành 2 loại là hệ thẩm thấu cấy dưới da và hệ thẩm thấu đường uống. a. Hệ thẩm thấu cấy dưới da Hệ thẩm thấu cấy dưới da đầu tiên được nghiên cứu là bơm thẩm thấu Rose – Nelson (1955), có cấu tạo gồm một vỏ cứng, có 3 khoang có màng ngăn cách: khoang dược chất, khoang muối và khoang nước. Sau đó bơm Rose – Nelson được cải tiến thành bơm Higuchi-Leeper và bơm Higuchi – Theeuwe bằng cách bỏ khoang muối hoặc thay vỏ cứng bằng màng bán thấm đủ bền [29], [38], [45]. Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper, Higuchi – Theeuwe. 12    b. Hệ thẩm thấu đường uống Có thể phân loại hệ thẩm thấu đường uống thành các loại sau: * Bơm thẩm thấu một ngăn: - Bơm thẩm thấu cơ bản (Elementary osmotic pump – EOP): được Theeuwe phát triển vào năm 1974, nó là một loại bơm Higuchi – Theeuwe cải tiến bằng cách bỏ khoang riêng chứa muối đi và tác nhân tạo áp suất thẩm thấu được trộn đồng nhất với dược chất và màng bán thấm được bao bên ngoài viên nhân (hình 1.2). Nước trong đường tiêu hóa sẽ được hút qua màng bán thấm, hòa tan dược chất và dung dịch dược chất sẽ được bơm qua miệng giải phóng [29],[40],[45]. Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP) * Bơm thẩm thấu nhiều ngăn: - Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (push-pull osmotic pump – PPOP): Được phát triển để khắc phục nhược điểm của bơm thẩm thấu cơ bản. Bơm thẩm thấu kéo – đẩy được áp dụng để bào chế các thuốc giải phóng kéo dài, có động học giải phóng bậc 0, sử dụng ngày 1 lần, đối với các dược chất khó tan (nhóm thuốc hạ huyết áp, chuyển hóa, hô hấp) và cả các dược chất có độ tan cao (hình 1.3). Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy Về mặt cấu tạo, bơm thẩm thấu kéo – đẩy được bào chế dưới dạng viên 2 lớp, trong đó: 13    + Lớp thứ nhất chứa dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu và các tá dược khác khi thấm nước có thể dễ dàng tạo thành dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng gel chứa dược chất dưới dạng tiểu phân phân tán mịn. + Lớp thứ hai gồm các tá dược tạo áp suất thẩm thấu, polyme có khả năng trương nở khi gặp nước và các tá dược khác. + Viên được bao bởi màng bán thấm, có khoan miệng giải phóng dược chất ở chính giữa mặt viên ở lớp chứa dược chất Khi sử dụng, bơm tiếp xúc với nước, lớp thứ nhất hút nước và tạo thành dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng phân tán mịn của dược chất trong gel có thể bơm qua miệng giải phóng dược chất. Lớp thứ 2 cũng hút nước và làm trương nở polyme tạo ra áp suất đẩy dược chất ở lớp thứ nhất qua miệng giải phóng ra ngoài [10], [29],[40],[45]. - Bơm thẩm thấu có ngăn thứ 2 không trương nở: Ngăn thứ 2 được sử dụng để pha loãng dung dịch dược chất trước khi được giải phóng ra ngoài. Hệ này được sử dụng vì có một số trường hợp dược chất giải phóng dạng dung dịch bão hòa gây kích ứng đường tiêu hóa. Hệ gồm 2 ngăn cứng, ngăn thứ nhất chứa tác nhân thẩm thấu như đường hoặc NaCl, ngăn thứ 2 chứa dược chất. Nước được kéo vào cả 2 ngăn qua màng bán thấm, hòa tan tác nhân thẩm thấu trong ngăn 1, dung dịch này được đẩy qua ngăn dược chất qua lỗ liên kết 2 ngăn và pha loãng dung dịch dược chất trước khi dung dịch dược chất được giải phóng ra ngoài qua các lỗ xốp tạo ra trên bề mặt màng bán thấm bao quanh hệ [29],[40]. * Các dạng đặc biệt khác: - Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp của màng (Controlled porosity osmotic pumps – CPOP): loại bơm này sử dụng màng bán thấm có thêm các thành phần có khả năng hòa tan trong nước, khi sử dụng do tiếp xúc với nước các thành phần đó bị hòa tan làm cho màng có độ xốp nhất định. Màng khi đó vừa có khả năng thấm nước vừa cho dịch hòa tan thấm qua. Các nghiên cứu cho thấy động học giải phóng dược chất của loại bơm này cũng theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ước, giải phóng theo cơ chế khuếch tán chỉ đóng vai trò nhỏ (hình 1.4) [10], [29],[40]. 14    Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng - Hệ thấm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic systems): Cấu tạo của hệ là dạng phân tán đơn giản của các tác nhân tan trong nước trong cốt polyme. Khi hệ tiếp xúc với môi trường nước, quá trình hút nước của các tác nhân hoạt động diễn ra quá trình phá vỡ cấu trúc cốt polyme bao quanh dược chất, giải phóng dược chất ra ngoài môi trường [29],[40]. - Hệ chứa pellet thẩm thấu: loại này mỗi đơn vị liều gồm nhiều pellet chứa dược chất, có hoặc không có tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được bao bằng màng bán thấm . Khi sử dụng pellet thấm nước trương nở làm căng màng tạo các lỗ xốp để giải phóng dược chất [5]. - Bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotic bursting osmotic pump): Loại bơm này không có miệng giải phóng dược chất hoặc miệng giải phóng dược chất quá nhỏ khi sử dụng áp lực trong viên tăng liên tục đến khi rách màng bao để giải phóng dược chất. Loại bơm thẩm thấu này có thời gian tiềm tàng dài và thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng theo nhịp [29],[40]. - Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp (Sandwiched osmotic tablet – SOTS): được bào chế dưới dạng viên ba lớp gồm một lớp đóng vai trò đẩy ở giữa và hai lớp chứa dược chất hai bên, được bao bằng màng bao bán thấm. Miệng giải phóng dược chất được khoan ở cả hai mặt viên. Các dược chất có tính kích ứng đường tiêu hóa khi bào chế dưới dạng này có thể làm giảm tác dụng phụ đó (hình 1.5) [29], [40]. Miệng giải phóng dược Lớp dược chất Lớp đẩy Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp 15    - Bơm thẩm thấu tới đích đại tràng (OROS – CT): được sử dụng để bào chế các thuốc sử dụng ngày 1-2 lần với mục đích đưa thuốc tới giải phóng tại đích là đại tràng. OROS – CT có thể là viên thẩm thấu đơn cũng có thể gồm 5-6 viên thẩm thấu kéo - đẩy được bao ngoài bằng một lớp polyme tan trong ruột, nạp trong nang cứng. Khi uống vào dạ dày vỏ nang gelatin bị hòa tan nhưng nhờ lớp bao tan trong ruột nên viên không bị thấm dịch tiêu hóa. Khi đến ruột non lớp polyme bên ngoài bị hòa tan và viên bắt đầu giải phóng theo cơ chế giải phóng của viên thẩm thấu kéo – đẩy (hình 1.6) [29],[40]. Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS – CT - Hệ thẩm thấu lỏng (Liquid – OROS): đây là loại bơm thẩm thấu cải tiến sử dụng để kiểm soát giải phóng dược chất dưới dạng lỏng hoặc bào chế dưới dạng lỏng. Dược chất có thể là chất lỏng thân dầu hoặc bào chế dưới dạng dung dịch dầu, có thể thêm các tác nhân nhũ hóa để bào chế dưới dạng tự nhũ hóa. Về mặt cấu tạo loại bơm này có thể là L-OROS Hardcap hoặc L-OROS Softcap (hình 1.7) [29],[40]. Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS 16    - Hệ nang lồng giải phóng chậm (Telescopic capsule for delayed release): Được hãng Alza Corporation (Palo Alto, CA) phát triển. Hệ này gồm 2 ngăn: ngăn thứ nhất chứa dược chất và có 1 cổng giải phóng, ngăn thứ 2 chứa tác nhân thẩm thấu. Hai ngăn này được nằm trong 2 lớp vỏ nang, được đóng nắp lại với nhau. Khi nước được hấp thu vào bên trong hệ lớp thẩm thấu trương nở tạo áp lực trực tiếp lên thanh trượt nối giữa phần vỏ thứ nhất và thứ hai, nắp nang được mở ra và giải phóng dược chất. Trong suốt thời gian trì hoãn này thể tích ngăn chứa dược chất không đổi nên chênh lệch áp suất giữa trong và ngoài ngăn chứa không đáng kể, do đó tốc độ hút nước từ môi trường vào ngăn chứa dược chất rất nhỏ và dược chất không được giải phóng trong giai đoạn này (hình 1.8) [10], [29], [40]. Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm 1.1.2. Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu - Dược chất: Những dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6h), có hiệu lực cao hoặc được sử dụng điều trị kéo dài thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu như diltiazem HCl, carbamazepin, metoprolol, oxprenolol, nifedipin, glipizid… - Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu: có vai trò chủ yếu tạo ra áp suất thẩm thấu bên trong hệ để kéo nước vào hòa tan dược chất. Bao gồm các muối vô cơ và các carbohydrat. Thông thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất thẩm thấu trong hệ (bảng 1.1). - Màng bán thấm: có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nước thấm qua một chiều và không cho dược chất và các thành phần khác đi qua màng. Màng bán thấm nên trơ và luôn nguyên vẹn về kích thước để duy trì áp lực thẩm thấu hằng định trong quá trình giải phóng. Các polyme thường được sử dụng là các este 17    cellulose như cellulose acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat và ethyl cellulose. Trong đó thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 – 38%. Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu [33] Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu Ví dụ Muối tan của các acid vô cơ MgCl2, MgSO4, NaCl, KCl, LiCl, Na2SO4, Muối tan của các acid hữu cơ Natri và kali acetat, magnesi succinat, kali benzoat, natri citrat… Carbohydrat Arabinose, ribose, xylose, glucose, lactose, fructose, galactose… Các amino acid tan trong nước Glycin, leucin, alanin… Các polyme hữu cơ NaCMC, HPMC, HEPC, PEO, carbopol… - Các polyme thân nước và kỵ nước: các polyme này có vai trò tạo các cốt chứa dược chất. Các polyme thân nước hay dùng như HPMC, hydroxyl ethyl cellulose, carboxy methyl cellulose. Các polyme kỵ nước như ethyl cellulose, các loại sáp. - Tác nhân tạo độ xốp viên nhân: có vai trò vận chuyển nước, tạo ra mạng lưới lỗ xốp kéo nước vào bên trong viên nhân. Các tác nhân tạo lỗ xốp gồm silicon dioxid, kaolin, titan dioxid, alumina, niaciamid, natri lauryl sulfat. - Chất hóa dẻo: Cải thiện độ dẻo dai của màng bán thấm, như polyethylen glycol, ethylen glycol monoacetat và diacetat, triethylcitrat, diethyl tartarat… - Tác nhân điều chỉnh khả năng thấm nước qua màng (Flux regulators): được thêm vào thành phần màng bao để tăng hoặc giảm tính thấm của màng bán thấm. Các hợp chất thân nước như PEG (300–600Da), polyhydric alcohol, polyalkylen glycol cải thiện tính thấm nước của màng. Các hợp chất sơ nước như diethyl phthalat, dimethoxy ethylphthalat có khuynh hướng làm giảm tính thấm nước. - Tác nhân tạo lỗ: các tác nhân này sử dụng trong các hệ thẩm thấu chứa dược chất khó tan trong nước và trong hệ thẩm thấu kiểm soát độ xốp của màng, tạo ra các lỗ siêu nhỏ trên màng. Các tác nhân này có thể là các chất vô cơ hoặc hữu cơ, chất lỏng hoặc chất rắn. Ví dụ các muối natri clorid, natri bromid, kali clorid, kali 18    sulphat, kali phosphat…, các carbohydrat sucrose, glucose, fructose, mannose, lactose, sorbitol, manitol và các polyol như polyvinyl pyrolidon [16],[28]. 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC từ bơm thẩm thấu Bơm thẩm thấu giải phóng dược chất theo cách hút nước qua màng bán thấm, hòa tan dược chất và bơm ra ngoài qua miệng giải phóng dược chất. Tốc độ thấm nước vào bơm thẩm thấu được mô tả bằng phương trình [5], [9], [33]: dv A = L p (σ .Δπ − Δp) dt h Trong đó: dv : Tốc độ thấm nước dt A, h: Diện tích bề mặt, độ dày màng bán thấm L p : Hệ số bán thấm cơ học σ : Hệ số phản ánh tính bán thấm của màng bao Δπ , Δp : Chênh lệch áp suất thẩm thấu, áp suất thủy tĩnh trong và ngoài màng. Với màng bán thấm chuẩn, σ là hằng định. Trong hầu hết các hệ thẩm thấu, khi kích thước miệng giải phóng tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ nhỏ nhất và Δπ >> Δp , áp suất thẩm thấu bên ngoài dịch tiêu hóa không đáng kể so với bên trong viên do đó π có thể thay thế cho Δπ . Phương trình trên trở thành [5], [9], [33] dv A = kπ với k = L p .σ dt h Tốc độ giải phóng dược chất ra ngoài môi trường theo phương trình: dM dv = .C dt dt C: nồng độ dược chất được phân phối trong 1 đơn vị thể tích dung dịch. Kết hợp 2 phương trình trên: dM A = .k .π .C dt h Như vậy, để đạt được hằng định tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu phải lựa chọn thích hợp và tối ưu màng bán thấm (để duy trì A,h,k hằng định) và duy trì một dung dịch bão hòa của dược chất trong viên nhân (cho đến khi một 19