Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN ĐỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG VĂN ĐỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên GS.TS. Võ Xuân Minh HÀ NỘI, 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan rằng luận án này là bản gốc của tôi và hoàn toàn được tôi viết. Đề tài là một phần của Đề tài KC 10.15/11-15 mà tôi đã tham gia. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và tôi đã được công nhận hợp lệ để sử dụng tất cả các nguồn thông tin có trong luận án. Hoàng Văn Đức i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới GS. TS. Võ Xuân Minh và PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm đặc biệt và những gợi ý quý báu của PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS. Đàm Thanh Xuân, PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, PGS. TS. Phạm Ngọc Bùng, PGS. TS. Nguyễn Văn Long, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang, PGS.TS. Nguyễn Văn Hân… Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Sau đại học, Phòng Tổ chức cán bộ cùng toàn thể các Bộ môn, Phòng ban nhà trường, đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua. Hoàng Văn Đức ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................i LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ ii MỤC LỤC ................................................................................................................. iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................... vii DANH MỤC CÁC BẢNG.........................................................................................ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .................................................................. xii ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................3 1.1. FELODIPIN .....................................................................................................3 1.1.1. Công thức hoá học ........................................................................................3 1.1.2. Tính chất lí hoá.............................................................................................. 3 1.1.3. Dược động học .............................................................................................. 5 1.1.4 Liều dùng .......................................................................................................5 1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin ............................................................... 5 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN .......................7 1.2.1. Khái niệm ......................................................................................................7 1.2.2. Độ ổn định vật lý ...........................................................................................7 1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình ..................................11 1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình ..........................12 1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn ............................................12 1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin ..........................................13 1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .............................................................. 18 1.3.1. Hệ cốt thân nước .........................................................................................18 iii 1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc..............................................................................18 1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose..................................................................20 1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài .........................................23 1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin ..25 1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ ............................................................... 26 1.4.1. Khái niệm ....................................................................................................26 1.4.2. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài ...................................31 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..33 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ..........................................33 2.1.1. Nguyên liệu hóa chất ...................................................................................33 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu .....................................................................................34 2.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu ........................................................................34 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................................................................35 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................35 2.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) ................................ 35 2.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin ................................ 36 2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén ...................................................................38 2.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hòa tan felodipin ....39 2.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn .....................................46 2.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén ................................................47 2.3.7. Các phương pháp khác ................................................................................48 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................49 3.1. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU .............................................................. 49 3.1.1. Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER ..............................................49 iv 3.1.2. Độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER .....................................................50 3.2. HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU ....................51 3.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN ....................53 3.2.1. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS ............53 3.2.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC .........................................54 3.2.3. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC .....................................60 3.2.4. Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS ..............61 3.3. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN ............................................62 3.3.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi ................................ 62 3.3.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy .................................69 3.3.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy............................... 74 3.4. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM .......................................79 3.4.1. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài ............................................................................................................................... 79 3.4.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài ..................................................................................83 3.4.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên ...............88 3.4.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô ........................91 3.5. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ ...........................................................................................95 3.5.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/lô ....................95 3.5.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10.000 viên/lô ..................101 3.6. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO .................102 v 3.6.1. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD .............................................................................................................................102 3.6.2. Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài .............102 3.7. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC ...............................................106 3.7.1. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường pH1,2, pH4,5 và pH6,5 ...................................................................................................................106 3.7.2. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu 107 3.7.3. Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên người tình nguyện và so sánh với thuốc đối chiếu .................................................................................108 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................114 4.1. Về phương pháp định lượng felodipin .........................................................114 4.2. Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin ........................................117 4.3. Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước ..................................................................................................129 4.4. Về nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô 10.000 viên/lô .......................139 4.5. Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước ............................142 4.6. Về đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. ...................................................................144 4.7. So sánh kết quả đề tài nghiên cứu với các nghiên cứu đã được công bố .....147 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................151 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ .......................................................152 TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................153 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AIC ASD AUC AUMC BCS BP CM CMAs CPPs CQAs DĐVN DSC EP FbD FDP FTIR GLP GMP HHVL HME HPLC HPMC HPTR Akaike Information Criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion) Area under curve (Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian) Area under moment curve (Diện tích dưới đường cong nồng độ x thời gian – thời gian) Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế (Biopharmaceutical classification system) British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Chất mang Critical material attributes (Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng) Critical process parameters (Các thông số quy trình quan trọng) Critical quality attributes (Các thuộc tính chất lượng quan trọng) Dược điển Việt Nam Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) Formulation by Design (Xây dựng công thức theo thiết kế) Felodipin (Fourier transform infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại chuyển dạng fourier) Good Laboratory Practice (Thực hành thí nghiệm tốt ) Good Manufacturing Practice (Thực hành sản xuất tốt) Hỗn hợp vật lý Hot-melt extrusion (Đùn nóng chảy) High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) Hydroxy propyl methyl cellulose Hệ phân tán rắn vii ICH IVIVC LLOQ LQC MQC MRT QbD QbT QCS QRM QTPP PLX POE PVP SEM TGA US FDA International Conference on Harmonization (Hiệp hội hòa hợp quốc tế) In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương đương độ hòa tan và tương đương sinh học) Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) Low quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp) Middle quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ trung bình) Mean residence time (Thời gian lưu trung bình) Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế) Quality by Test (Chất lượng theo kiểm tra) Quality control sample (Mẫu kiểm tra) Quality risk management (Quản lý rủi ro chất lượng) Quality target product profile (Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm) Poloxame Polyoxyethylen Polyvinyl pyrrolidon Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) Thermo gravimetric analysis (Phân tích trọng lượng nhiệt) The United States Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) XRD X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt ...................................4 Bảng 1.2. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường ..............................6 Bảng 2.3. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................33 Bảng 2.4. Danh mục các thiết bị nghiên cứu ............................................................34 Bảng 2.5. Điều kiện khối phổ trong định lượng felodipin trong dịch sinh học ........43 Bảng 2.6. Chất chuẩn trong định lượng felodipin trong dịch sinh học .....................43 Bảng 2.7. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột..............47 Bảng 3.8. Độ hòa tan của thuốc đối chiếu (n=12, X ) ..............................................50 Bảng 3.9. Tóm tắt động học giải phóng thuốc đối chiếu ..........................................50 Bảng 3.10. Hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén felodipin GPKD 5,0 mg................51 Bảng 3.11. Hồ sơ mục tiêu chất lượng HPTR felodipin ...........................................52 Bảng 3.12. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2 nm ...............53 Bảng 3.13. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2nm ................54 Bảng 3.14. Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu ..........55 Bảng 3.15. Kết quả khảo sát độ tích hợp của hệ thống sắc ký ..................................55 Bảng 3.16. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp ................................56 Bảng 3.17. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp ...........................................57 Bảng 3.18. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp .........................................57 Bảng 3.19. Độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng felodipin ...........58 Bảng 3.20. Tóm tắt kết quả thẩm định định tính, định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC ................................................................................................................59 Bảng 3.21. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng felodipin hòa tan bằng HPLC .........................................................................................................................60 Bảng 3.22. Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS .................................................................................61 Bảng 3.23. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi..................62 Bảng 3.24. Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi ................68 ix Bảng 3.25. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy...........69 Bảng 3.26. Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy .........73 Bảng 3.27. % FDP hòa tan từ HPTR tối ưu phương pháp phun sấy.........................73 Bảng 3.28. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy ........74 Bảng 3.29. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy ........77 Bảng 3.30. Bảng tổng hợp kết quả đánh giá độ tan và định lượng của HPTR .........78 Bảng 3.31. Sàng lọc công thức viên nén FDP GPKD...............................................79 Bảng 3.32. Kí hiệu và mức của biến đầu vào............................................................83 Bảng 3.33. Kí hiệu và yêu cầu của biến đầu ra .........................................................83 Bảng 3.34. % GPDC từ viên bào chế theo các công thức thiết kế (n=3, 𝐗) .............83 Bảng 3.35. Kết quả kiểm soát một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trình bào chế viên và đề xuất yêu cầu chất lượng ...........................................................................87 Bảng 3.36. Giải phóng FDP từ viên công thức tối ưu (n=12, X ± SD) ....................87 Bảng 3.37. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến GPDC từ viên............................88 Bảng 3.38. Lực gây vỡ viên và % felodipin giải phóng từ viên trần và viên bao ....90 Bảng 3.39. Công thức viên nén felodipin GPKD 5mg .............................................91 Bảng 3.40. Công thức và kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn ...................91 Bảng 3.41. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá được trơn ........................................92 Bảng 3.42. Khảo sát quy trình bào chế viên nén quy mô 1000 viên/lô ....................93 Bảng 3.43. Các thông số của quá trình bao viên .......................................................94 Bảng 3.44. Đánh giá chất lượng của viên nén GPKD sau bao .................................94 Bảng 3.45. Khảo sát thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế hệ phân tán rắn ......95 Bảng 3.46. Bảng đánh giá chất lượng HPTR bào chế được .....................................96 Bảng 3.47. Độ phân tán hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 1) .............97 Bảng 3.48. Độ đồng đều hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 2, lô 3) ...97 Bảng 3.49. Độ phân tán hàm lượng felodipin trong mẫu cốm dập viên ...................98 Bảng 3.50. Tỷ trọng biểu kiến của khối bột ..............................................................98 Bảng 3.51. Tỷ trọng biểu kiến, tỉ trọng thô và chỉ số Carr của hạt ...........................98 Bảng 3.52. Khối lượng trung bình viên trong quá trình dập .....................................99 Bảng 3.53. % giải phóng dược chất từ viên nhân lô 1 ..............................................99 x Bảng 3.54. % giải phóng dược chất từ viên nhân lô 2 ..............................................99 Bảng 3.55. % giải phóng dược chất từ viên nhân lô 3 ..............................................99 Bảng 3.56. Độ cứng của các mẫu viên ......................................................................99 Bảng 3.57. Độ tăng khối lượng màng phim ............................................................100 Bảng 3.58. Độ hòa tan dược chất từ mẫu viên của 3 lô ..........................................100 Bảng 3.59. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán rắn felodipin ........101 Bảng 3.60. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm bột và viên ở 3 lô sản xuất ......101 Bảng 3.61. Kết quả giải phóng FDP từ viên nhân 3 lô ...........................................101 Bảng 3.62. Lực gây vỡ viên và giải phóng dược chất từ viên bao phim ................101 Bảng 3.63. Kết quả theo dõi độ ổn định Lô 1, (n=3; X  SD ) ...............................102 Bảng 3.64. Kết quả theo dõi độ ổn định Lô 2 (n=3; X  SD ) ................................103 Bảng 3.65. Kết quả theo dõi độ ổn định Lô 3 (n=3; X  SD ) ................................103 Bảng 3.66. Kết quả theo dõi độ ổn định về độ hòa tan (n=12, X ) .........................104 Bảng 3.67. Dữ liệu giải phóng ở môi trường pH khác nhau (n=12; X ) ................106 Bảng 3.68. Tóm tắt động học giải phóng viên tối ưu và viên đối chiếu .................107 Bảng 3.69. Một số thông số dược động học của NTN sau khi uống thuốc Thử .....109 Bảng 3.70. Một số thông số dược động học của NTN sau khi uống thuốc Chứng 109 Bảng 3.71. Phân tích phương sai giá trị Cmax .........................................................110 Bảng 3.72. Phân tích phương sai giá trị AUC0-t ......................................................110 Bảng 3.73. Phân tích phương sai giá trị AUC0-∞.....................................................111 Bảng 3.74. Phân tích phương sai giá trị MRT ........................................................111 Bảng 3.75. Kết quả so sánh giá trị Tmax của 2 mẫu T và R bằng kiểm định phi tham số Wilcoxon ............................................................................................................111 Bảng 3.76. So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số ...............112 Bảng 3.77. Các thông số dược động học trung bình (n=12) ...................................112 Bảng 3.78. Tóm tắt số liệu so sánh SKD ................................................................113 xi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Cấu trúc phân tử felodipin...........................................................................3 Hình 1.2. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ .........................................4 Hình 1.3. Đề xuất hình ảnh mô tả quá trình tách pha và tái kết tinh của dược chất trong HPTR .................................................................................................................8 Hình 1.4. Viên cốt thân nước HPMC và cơ chế giải phóng thuốc............................19 Hình 1.5. Sơ đồ quá trình Chất lượng theo thiết kế ..................................................27 Hình 1.6. Sơ đồ các yếu tố Chất lượng theo thiết kế ................................................28 Hình 3.7. Đồ thị giải phóng felodipin của thuốc đối chiếu .......................................50 Hình 3.8. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ felodipin trong dung dịch đệm phosphat pH=6,5 NaLS 1% .....................................53 Hình 3.9. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong dung dịch PLX 1% và độ hấp thụ UV ......................................................................54 Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch felodipin ..............................................................................................56 Hình 3.11. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PVP K30 ....................................64 Hình 3.12. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PEG 4000 ...................................65 Hình 3.13. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PEG 6000 ...................................65 Hình 3.14. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PVP K30 và Poloxame ...............66 Hình 3.15. Đồ thị độ hòa tan của FDP với chất mang PEG 4000 và Poloxame .......67 Hình 3.16. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PEG 6000 và Poloxame .............67 Hình 3.17. Mô tả ảnh hưởng của PVP K30 và PLX đến độ hòa tan FDP từ HPTR.68 Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang là HPMC E5LV kết hợp với PLX .............................................................................................70 Hình 3.19. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang là HPMC E5LV kết hợp với PVP K30 và PLX ........................................................................70 Hình 3.20. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang PVP K30 .....71 Hình 3.21. Ảnh hưởng của PVP K30 và PLX đến độ hòa tan FDP từ HPTR ..........71 Hình 3.22. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang là PVP K30, PLX kết hợp manitol .................................................................................................72 xii Hình 3.23. Mô tả ảnh hưởng của tỷ lệ PLX, FDP trong công thức đến % FDP hòa tan tại thời điểm 1 giờ ...............................................................................................73 Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ các HPTR chất mang PEG 4000 / PEG 6000 và PLX .....................................................................................................75 Hình 3.25. Ảnh hưởng của PEG 4000, PVP K30 và PLX đến độ hòa tan FDP .......76 Hình 3.26. Ảnh hưởng của PEG 6000, PVP K30 và PLX đến độ hòa tan FDP .......76 Hình 3.27. Đồ thị GPDC từ viên cốt có lượng HPMC E4M khác nhau ...................80 Hình 3.28. Đồ thị GPDC từ viên cốt HPMC E4M phối hợp với HPMC K4M ........80 Hình 3.29. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên chứa cố định 5% HPMC E15LV và thay đổi tỷ lệ 25% - 35% HPMC E4M .....................................................................81 Hình 3.30. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên chứa cố định 30% HPMC E4M và thay đổi tỷ lệ 3% - 8% HPMC E15 ...........................................................................82 Hình 3.31. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên khi thay đổi tổng cốt 34 - 38% và thay đổi tỷ lệ E15LV/E4M ........................................................................................82 Hình 3.32. Vùng thiết kế công thức viên felodipin GPKD .......................................84 Hình 3.33. Đánh giá giá trị cài đặt thông số đầu vào ................................................85 Hình 3.34. Phân bố giá trị đầu ra % GP tại 2 giờ ......................................................86 Hình 3.35. Phân bố giá trị đầu ra % GP tại 6 giờ ......................................................86 Hình 3.36. Phân bố giá trị đầu ra % GP tại 10 giờ ....................................................86 Hình 3.37. Đồ thị giải phóng dược chất khi thay đổi tỷ lệ lactose và Avicel ...........89 Hình 3.38. Đồ thị giải phóng dược chất khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn ...................89 Hình 3.39. Đồ thị giải phóng dược chất khi thay đổi đường kính viên, lực dập và tốc độ dập viên ................................................................................................................90 Hình 3.40. Đồ thị giải phóng dược chất của viên nhân và viên bao phim ................90 Hình 3.41. Đồ thị biểu diễn sự giảm hàm lượng dược chất theo thời gian .............105 Hình 3.42. Đồ thị giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu .................107 Hình 3.43. Đường cong trung bình nồng độ felodipin theo thời gian ....................108 Hình 3.44. Đường logarit trung bình nồng độ felodipin thời gian ..........................108 xiii ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấp khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel. Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả điều trị không cao. Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu. 2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. 3. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. 1 Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên cứu sau đây: 1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất. 2. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn. 3. Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên/lô. 4. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. 5. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. FELODIPIN 1.1.1. Công thức hoá học Hình 1.1. Cấu trúc phân tử felodipin Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridindicarboxylat Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3-5-dicarboxylat Tên chung quốc tế: felodipin (FDP). Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106] 1.1.2. Tính chất lí hoá Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hoàn toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril. Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C. Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng [17], [141], [106], [142]. Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107]. FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- và diethyl- este của felodipin [20]. Dưới tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa trong cơ thể cytochrome P450 thì felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất không có hoạt tính là dehyrofelodipin. Barbara M (2006) đã nghiên cứu độ ổn định của nhóm dược chất 1,4-dihydropyridin (nhóm nitrophenyl: nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, nimodipin và nicardipin, nhóm clorophenyl: amlodipin (với một nguyên tử Cl) và felodipin (với hai nguyên tử Cl). 3 Hình 1.2. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trong trạng thái rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt độ trong điều kiện độ ẩm thấp. Sự phân hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt độ 70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn ra theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt cao. Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của nhóm nitro. Các dẫn xuất với nhóm NO2 ở vị trí meta ổn định hơn so với ở vị trí ortho. FDP chứa hai nguyên tử Clo là ổn định nhất, độ ổn định nhiệt và ánh sáng tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin < nitrendipin < felodipin [139]. Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung dịch FDP 100 μg/ml để dưới ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau 5 giờ và giảm 80% sau 10 giờ; trong nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ 3 phút, giảm 40%/7 phút. Các nghiên cứu cho thấy FDP ở trạng thái rắn ít bị phân hủy nhiệt trong môi trường không khí khô, ở độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao. Sự phân hủy nhiệt theo phản ứng bậc nhất ở điều kiện 70 – 90oC / môi trường không khí ẩm. Sản phẩm chính của quá trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành như là kết quả của quá trình aromat hóa vòng DHP. Độ ổn định FDP ít bị ảnh hưởng bởi các tá dược sử dụng trong HPTR và tá dược cốt thân nước như PVP, HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết trong Phụ lục 1.1. Bảng 1.1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt Độ ẩm 76,4% 20oC 70oC 80oC -1 -9 -8 k (s ) 4,6 x 10 5,61 x 10 8,47 x 10-8 t0,1 (ngày) 256,19 21,72 14,39 t0,5 (ngày) 1743,66 142,81 94,62 Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k k: hệ số phân hủy, mo, mt là hàm lượng FDP tại thời điểm đầu và thời điểm t t0,1, t0,5: thời gian phân hủy mất 10%, 50% Tính kết quả tại 70-90oC, sau 1 giờ FDP chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03% 4 90oC 12,46 x 10-8 9,79 64,37 1.1.3. Dược động học 1.1.3.1 Hấp thu Đường uống, FDP hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD khoảng 15%. Trong khoảng liều 5 - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5 – 20 ng/ml, tại Tmax = 2,5 - 5 giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax và AUC tăng tuyến tính với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính. Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài và duy trì đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong huyết tương là 2-25 nmol/l. SKD của FDP bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc đồ uống. Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung bình 60%, AUC không thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít ảnh hưởng [19], [14], [143], [146]. 1.1.3.2 Phân bố FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. FDP có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến các mô mạch máu [19], [14], [143], [146] 1.1.3.3 Chuyển hóa và thải trừ FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ cytochrome P-450, tất cả các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính, thuốc được chuyển hóa hoàn toàn [19], [14], [143], [146]. Thời gian bán thải trung bình ở pha cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (5.t1/2). Không có tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị dài hạn. Chất chuyển hóa lần đầu của FDP là dehydrofelodipin, xuất hiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146]. 1.1.4 Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày. Liều duy trì thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối với trường hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146]. 1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để duy trì kéo dài nồng độ điều trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP được bào chế dạng 5