Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC dP ha rm ac y, -------- ine an ĐỖ THỊ HÀ ho ol of M ed ic NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Co py rig ht @ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2019 VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC dP ha rm ĐỖ THỊ HÀ ac y, -------- M ed ic ine an NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI of KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Sc ho ol (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2014.Y 2: PGS.TS. NGUYỄN THANH HẢI Co py rig ht @ Người hướng dẫn 1: TS. TRẦN THỊ VÂN ANH Hà Nội - 2019 LỜI CẢM ƠN VN U Để hoàn thành khóa luận, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu cả về vật chất lẫn tinh thần, về những kinh nghiệm và kiến thức chuyên môn của các thầy cô, bạn bè và gia đình. dP ha rm ac y, Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Trần Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Dược Phú Thọ và PGS.TS Nguyễn Thanh Hải – Phó chủ nhiệm khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, những người đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi thực hiện đề tài khóa luận này. Tôi xin cảm ơn ThS. Nguyễn Văn Khanh đã hướng dẫn và chỉ bảo tôi trong quá trình thực hành thí nghiệm. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Bào chế và công nghệ dược phẩm khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, các thầy cô giáo bộ môn Bào ine an chế trường Đại học Dược Hà Nội đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, cùng toàn thể các thầy cô giáo ed ic trong Khoa Y dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường. M Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều Co py rig ht @ Sc ho ol of kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2019 Sinh viên Đỗ Thị Hà Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam FDA Food and Drug Administration GABA Gamma Aminobutyric Acid GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose LD50 Lethal Dose 50% (Liều gây chết 50%) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline Cellulose) NaCMC Natricarboxy methyl cellulose NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug RS Rotundin sulfat TD Tá dược USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) ht @ Sc ho ol of M ed ic ine an dP ha rm ac y, BP rig py Co VN U DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT STT VN U DANH MỤC BẢNG BIỂU Tên bảng Trang Nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Công thức bào chế cơ bản Bảng 3.1 Kết quả đo độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sóng 283 nm 26 Bảng 3.3 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau 27 Bảng 3.4 Kết quả giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá 27 18 25 an dP ha rm ac y, Bảng 2.1 ine dược tạo cốt khác nhau Thành phần các công thức viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS Bảng 3.6 Kết quả giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS 29 Bảng 3.7 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược độn khác nhau 30 Bảng 3.8 Kết quả đánh giá tỉ trọng của bột (hạt) của các mẫu trong CT4; CT8; CT9 M of ho ol Sc Bảng 3.9 ed ic Bảng 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược 28 30 31 @ độn khác nhau Phương trình khớp mô hình CT4 bằng phần mềm Splus 32 Bảng 3.11 Giá trị AIC của mô hình CT4 32 Bảng 3.12 Phương trình khớp mô hình CT8 bằng phần mềm Splus 33 Bảng 3.13 Giá trị AIC của mô hình CT8 33 Co py rig ht Bảng 3.10 Phương trình khớp mô hình CT9 bằng phần mềm Splus Bảng 3.15 Giá trị AIC của mô hình CT9 Bảng 3.16 Kí hiệu và các mức của biến độc lập Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng 34 ac y, 35 dP ha rm kéo dài 35 36 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 37 Bảng 3.20 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc 38 Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu rig ht @ Sc ho ol of M ed ic ine an Bảng 3.19 py Co 34 VN U Bảng 3.14 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang Công thức cấu tạo phân tử rotundin 2 Hình 1.2 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc 4 Hình 1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt 11 ac y, Hình 1.1 dP ha rm thân nước Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu 17 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol 25 Hình 3.2 Đường chuẩn của dung dịch RS trong môi trường đệm phosphat 7,2 26 Hình 3.3 Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau 28 Hình 3.4 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS 29 Hình 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau 31 Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng 38 ho ol of M ed ic ine an Hình 2.1 @ Hình 3.7 Sc Hình 3.6 py rig ht Hình 3.8 Co VN U Tên hình vẽ và đồ thị STT Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101 38 Mặt đáp Y8 theo độ cứng và lactose 39 MỤC LỤC VN U LỜI CẢM ƠN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ac y, DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ dP ha rm ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 1.1. Tổng quan về Rotundin ..................................................................................2 1.1.1. Công thức cấu tạo ....................................................................................... 2 1.1.2.Tính chất lý hoá ........................................................................................... 2 1.1.3. Tác dụng dược lý ........................................................................................ 2 an 1.1.4. Chỉ định ...................................................................................................... 3 ine 1.1.5. Dược động học ........................................................................................... 3 1.1.6. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường ........................................... 4 ed ic 1.2. Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài ........................................................4 1.2.1. Khái niệm ................................................................................................... 4 M 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài............................................................. 5 1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ........................................... 5 of 1.2.4. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ....................................... 6 ho ol 1.3. Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước ..9 1.3.1. Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước........................................... 9 1.3.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước .................................... 11 Sc 1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất .......................... 12 @ 1.4. Một số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat ...............................................................................................................................14 ht CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................16 rig 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị............................................................................16 py 2.1.1. Nguyên vật liệu ......................................................................................... 16 Co 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ ................................................................................... 16 2.2. Nội dung nghiên cứu .....................................................................................17 2.3. Phương pháp thực nghiệm ...........................................................................18 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài.......... 18 VN U 2.3.3. Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén .......................... 19 2.3.4. Phương pháp đánh giá viên ...................................................................... 20 2.3.5. Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài ............................ 21 ac y, 2.3.6. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ....................... 23 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................25 dP ha rm 3.1. Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong môi trường methanol ................................................................25 3.2. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên .........................................................................................27 3.3. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin an sulfat từ viên .........................................................................................................30 ine 3.4. Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài ...............................................................................................................................32 ed ic 3.4.1. Công thức 4 .............................................................................................. 32 3.4.2. Công thức 8 .............................................................................................. 33 M 3.4.3. Công thức 9 .............................................................................................. 34 3.5. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng of kéo dài ...................................................................................................................35 ho ol 3.5.1. Thiết kế thí nghiệm ................................................................................... 35 3.5.2. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài................................................................................................................. 36 Sc 3.5.3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất............................................................................................................. 37 ht @ 3.5.4. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài ....................................................................................................................... 39 rig CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................44 Co py TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ VN U Rotundin là chất được chiết xuất từ củ bình vôi có tên khoa học là Stephania rotunda [9]. Rotundin được sử dụng từ lâu để làm thuốc an thần và giảm đau dưới dạng thuốc bột, thuốc viên, thuốc tiêm và được ghi trong dược điển một số nước. ac y, Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy, rotundin có tác dụng an thần gây ngủ với liều thấp nhưng độ dung nạp thuốc lại rất cao, trong quá trình sử dụng không có dP ha rm trường hợp nào bị tai biến và quen thuốc. Đánh giá về tác dụng giảm đau của rotundin yếu hơn pethidin nhưng mạnh hơn các thuốc chống viêm và hạ sốt (NSAIDs). Rotundin gây tác dụng giảm đau sau 10 phút dùng thuốc và duy trì tác dụng trong từ 2 đến 5 giờ. Thuốc phù hợp với các trường hợp đau dai dẳng và đau nội tạng, ít hiệu quả trên người bệnh đau cấp tính ine an (như đau sau mổ, đau chấn thương), đau ung thư tiến triển. Các trường hợp đau dạ dày ruột và chủ yếu được sử dụng cho bệnh gan, mật. Cũng có hiệu quả cho đau bụng kinh, mất ngủ, đặc biệt mất ngủ do đau, thuốc cho hiệu quả cao hơn. ed ic Cơ chế tác dụng của rotundin hiện nay chưa rõ ràng, tuy nhiên một số nghiên cứu cho rằng tác dụng an thần của rotundin thông qua ức chế receptor dopamin. Ở liều điều trị thuốc không gây ức chế hô hấp, cũng không gây co thắt cơ trơn dạ dày - M ruột. Tác dụng giảm đau đi kèm với an thần và gây ngủ. Rotundin dạng uống thường được sử dụng 3 - 4 lần/ngày. Sc ho ol of Các sản phẩm có chứa rotundin trên thị trường nước ta hiện nay như dạng thuốc tiêm, thuốc viên thông thường, truyền tĩnh mạch, bột đông khô. Tuy nhiên, tác dụng gây buồn ngủ hoặc giảm đau của các chế phẩm này chỉ duy trì một thời gian ngắn (vài giờ), do đó cần dùng nhiều lần trong ngày và hiệu quả không cao dẫn tới hạn chế ứng dụng trong lâm sàng. Chính vì vậy, việc bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa rotundin sẽ làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quả điều trị, giúp duy trì rig ht @ nồng độ thuốc trong máu, kéo dài thời gian tác dụng. Viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài chắc chắn sẽ mang lại nhiều lợi ích xã hội và kinh tế. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài” được thực hiện với mục tiêu sau: Co py 1. Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên. 2. Bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VN U 1.1. Tổng quan về Rotundin dP ha rm ac y, 1.1.1. Công thức cấu tạo Hình 1.1. Công thức cấu tạo phân tử rotundin an Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – ine dibenzo[a,g]quinolizin. Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin. ed ic Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol 1.1.2.1. Tính chất lý học M 1.1.2. Tính chất lý hoá of - Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị. ho ol - Tính tan: Rotundin không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng. Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin dễ tan trong nước. Sc - Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]. @ 1.1.2.2. Tính chất hoá học ht - Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ. py rig - Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8]. Co 1.1.3. Tác dụng dược lý Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghiệm. Với liều cao có tác dụng chống 2 co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên. Rotundin có tác dụng giảm các cống. Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [7,28,29]. VN U triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ở chuột Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao dP ha rm ac y, với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27]. Tác dụng an thần của rotundin được cho rằng có thể do hoạt động đối kháng của nó trên receptor D1, D2 và D3. Tác dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2. Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]. Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu ine an rõ rệt. Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27]. ed ic 1.1.4. Chỉ định - Điều trị chứng lo âu, mất ngủ. M - Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng. of - Hỗ trợ điều trị cai nghiện. ho ol 1.1.5. Dược động học Sc Hiện nay trên thế giới, các tài liệu nghiên cứu về rotundin còn ít. Do đó, những hiểu biết về đặc tính dược động học của dược chất này còn nhiều hạn chế. Hong Z.H. và cộng sự (2005) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin Co py rig ht @ trên chó. Hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chó bằng ống luồn cùng với 5ml nước. Lấy mẫu máu sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5; 15; 30 phút; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 và 24 giờ. Định lượng nồng độ thuốc trong máu thu được kết quả Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) của đồng phân đối quang rotundin là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13]. Ở trên người, nhóm nghiên cứu của Chao-Wu L. và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán (60mg rotundin). Kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng với 3 Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm VN U sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11]. 1.1.6. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường - Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải ac y, phóng kéo dài. dP ha rm - Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma). - Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco). - Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá). an 1.2. Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1. Khái niệm ed ic ine Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian M điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]. ht @ Sc ho ol of Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước. rig (MTC: nồng độ tối thiểu gây độc, MEC: nồng độ tối thiểu có tác dụng) Co py Hình 1.2. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài 4 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài VN U Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended dP ha rm ac y, release, retard, delay release,…): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm). - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. an - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. ine - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, ed ic nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên). M - Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ of được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1]. ho ol 1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.1. Ưu điểm Sc - Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng không mong @ muốn của thuốc. py rig ht - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,…. Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường,…). Co - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. 5 - Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một VN U liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1]. 1.3.2.2. Nhược điểm ac y, - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. dP ha rm - Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thật bào chế cao. Khi uống, quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cả yếu tố bào chế và yếu tố sinh học của người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể. - Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]. an - Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18]. ine 1.2.4. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ed ic Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc. of M Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán ho ol - Cơ chế hoà tan - Cơ chế áp suất thẩm thấu Sc - Cơ chế trao đổi ion [1,2] @ 1.2.4.1. Cơ chế khuếch tán - Hệ màng bao khuếch tán py rig ht Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,... Co Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,... 6 - Hệ cốt trơ khuếch tán VN U Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt ac y, được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. dP ha rm Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid,... Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,... Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,... [1,2] 1.2.4.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu an Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó ed ic ine bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như 1.2.4.3. Cơ chế trao đổi ion M acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,...[1,2]. ho ol of Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa. @ Sc Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,...[1,2]. 1.2.3.4. Cơ chế hòa tan ht a) Màng bao hòa tan Co py rig Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. b) Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn 7 Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với VN U sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn ac y, trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC,… 𝑑𝐶 𝑑𝑡 Trong đó: 𝐷 = A(Cs –C) ℎ dP ha rm Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney: D: hệ số khuếch tán của dược chất an H: bề dày khuếch tán ine A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan Cs: nồng độ bão hòa dược chất ed ic C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]. * Ưu điểm: of M - Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy, lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước. ho ol - Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên. Sc - Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]. * Nhược điểm: ht @ - Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hóa. rig - Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [1,2,18]. Co py -Với cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, trong đó chủ yếu là các sáp và các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hóa,...). Các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit). Sau khi uống, cốt bị hệ 8 enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột. Do vậy, sự VN U giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ enzym) [1,2]. 1.3. Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt dP ha rm ac y, giải phóng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốc giải phóng kéo dài, trong đó hệ cốt thân nước đang được sử dụng khá phổ biến. Các nghiên cứu của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt 2 thập kỉ, các polyme trương nở trong nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm soát giải phóng dược chất từ viên nén. Rất nhiều loại polyme khác nhau đã được phát triển để sử dụng làm vai trò kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên [27]. 1.3.1. Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước an Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các TD có phân tử lượng lớn, trương nở và hoà tan trong nước [23] bao gồm: ed ic ine - Các dẫn chất cellulose như: Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, NaCMC. - Các loại gôm hoặc polysaccharid như: Natri alginat, gôm xanthan, chitosan, 1.3.1.1. Các ether cellulose M gôm guar, pectin, polyethylen oxyd. Sc ho ol of Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm TD kiểm soát GPDC từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng phổ biến nhất do sẵn có, an toàn và trương nở trong nước. Các ether cellulose có tính chịu nén tốt nên được dùng trong phương pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với dược chất theo tỷ lệ lớn và không độc. Trong đó, HPMC là một TD thân nước điển hình tạo cốt kiểm soát GPDC. Các loại HPMC được sử Co py rig ht @ dụng để bào chế dạng thuốc GPKD là HPMC E50LV, K100LV, K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR và E10MCR. HPMC được dùng rộng rãi trong ngành dược vì nó không độc, tương đối rẻ, có các độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều mục đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung dịch, độ nhớt cao dùng làm TD dính của viên và làm TD kiểm soát giải phóng. Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel. 9 Các loại ether cellulose không ion hóa được nghiên cứu trong việc tạo cốt kiểm VN U soát giải phóng do có độ nhớt cao như hydroxy propylcellulose và hydroxy ethylcellulose [23]. Các ether cellulose ion hóa như NaCMC với độ nhớt thấp và trung bình cũng được phối hợp với các polyme không ion hóa khác. Tuy nhiên, nếu chỉ sử ac y, dụng đơn thuần NaCMC, cốt không đủ khả năng hydrat hóa để tạo nên cấu trúc gel khi tiếp xúc với môi trường hòa tan ở pH thấp như pH 1,2. 1.3.1.2. Các polyethylen oxyd (PEO) dP ha rm PEO là một loại polyme tan trong nước không ion hóa có khối lượng phân tử vào khoảng 100.000 đến 7.000.000 Dalton. Các PEO có khối lượng phân tử cao như WSR-250NF, WSR-1105NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF và WSR Coagulant NF. Đó là các polyme cho tốc độ hydrat hóa nhanh nhất trong các polyme thân nước và phù hợp để làm chậm quá trình GPDC [23]. Tốc an độ GPDC từ hệ cốt PEO cho thấy có phụ thuộc vào pH môi trường hoà tan. ine 1.3.1.3. Chitosan Chitosan là polyme không độc, bị phân huỷ sinh học và được dùng rộng rãi ed ic trong ngành Dược. Mặc dù, chitosan được sử dụng nhiều để kiểm soát GPDC nhưng 1.3.1.4. Gôm xanthan of M khi dùng đơn độc có thể bị rã ở pH trung tính [21]. Vì vậy, chitosan thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH môi trường [25]. rig ht @ Sc ho ol Tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi trường acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá. Gôm xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0. Trong hệ cốt, gôm xanthan được sử dụng làm TD dính và TD kiểm soát giải phóng. Trong một nghiên cứu, Jackson C. và cộng sự (2011) sử dụng gôm xanthan và ethylcellulose tạo hệ cốt giải phóng tại tá tràng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tốc độ GPDC giảm khi tăng nồng độ gôm xanthan trong viên và khi sử dụng với lượng lớn gôm xanthan cho khả năng duy trì GPDC tốt hơn khi phối hợp với ethylcellulose. Co py Để bào chế thành công một hệ cốt thân nước, cần lựa chọn polyme trương nở tạo thành lớp màng gel nhanh chóng đủ để ngăn sự tan rã của viên và bảo vệ phần bên trong viên khỏi sự hòa tan trong giai đoạn đầu thấm nước và pha hydrat hóa. Để 10 đạt được điều này, có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp các loại polyme khác VN U nhau để thu được thời gian GPDC như mong muốn. * Trong đề tài, chúng tôi sử dụng tá dược HPMC (Metholose 100.000 RS) làm tá dược tạo cốt kiểm soát giải phóng dược chất. dP ha rm 1.3.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước ac y, - Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan nhiều trong ethanol, glycol,... Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thành an lớp gel quyết định lượng thuốc giải phóng. Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuếch tán thuốc cũng như khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [1]: ine - Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt. ed ic - Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC. - Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt. M - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. ho ol of Ăn mòn bề mặt Lớp ăn mòn Lớp gel Lớp khuếch tán @ Sc Dược chất phân tán trong cốt polyme Dược chất giải phóng Dược chất giải phóng rig ht Dược chất phân tán trong cốt polyme a. Cốt ăn mòn b. Cốt thân nước Co py Hình 1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước 11