Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

ĐẶT VẤN ĐỀ Ngμy nay, sự phát triển của khoa học công nghệ đang giúp cho việc sử dụng thuốc ngμy cμng an toμn, hiệu quả vμ thuận tiện hơn. Nhiều dạng bμo chế hiện đại đã ra đời, trong đó, dạng thuốc giải phóng nhanh thu hót được sù quan tâm nghiên cứu những năm gần đây. Dạng thuốc nμy có nhiều ưu điểm nổi bật: tăng sinh khả dông, không cần dùng nước khi uống, không cần phải nuốt hoặc nhai viên, an toμn vμ hiệu quả, tiện lợi đặc biệt với người giμ, trẻ em vμ những người khó nuốt. Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm trên thị trường vμ mở rộng phạm vi sử dụng thuốc [36]. Trên thế giới đã có nhiều chế phẩm giải phóng nhanh được lưu hμnh. Trong khi đó, thị trường Việt Nam vẫn còn khá mới mẻ với dạng thuốc nμy. Cefadroxil lμ kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 có phổ rộng vμ tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gram (+), thường dùng để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, dưới dạng uống [5]. Trên thị trường thế giới vμ trong nước hiện nay mới chỉ lưu hμnh chủ yếu các dạng bμo chế cơ bản của cefadroxil nh viên nén, viên nang, bét pha hỗn dịch… Mặc dù trước đây đã có một nghiên cứu về bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập thẳng [8], nhưng do còn một số hạn chế về khả năng triển khai, nên chúng tôi tiến hμnh thực hiện đề tμi “Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt” với 2 mục tiêu chính: 1. Đánh giá ảnh hưởng của một số loại tá dược đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. 2. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. 1 PHẦN I - TỔNG QUAN 1.1. KHÁI NIỆM THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH Hệ cung cấp thuốc theo đường uống (oral DDS) được phân thμnh 3 loại: dạng giải phóng nhanh (immediate - release), dạng giải phóng có kiểm soát (controlled release) vμ dạng giải phóng tại đích (targeted - release). Trong đó dạng giải phóng nhanh gồm các dạng bμo chế rã / hòa tan nhanh hay phân tán nhanh [45]. Cùng với sự phát triển của bμo chế hiện đại, dạng thuốc giải phóng nhanh đã ra đời vμ nhanh chóng đạt được nhiều thμnh tựu. Có rất nhiều phương pháp để bμo chế thuốc giải phóng nhanh, cũng như nhiều dạng thuốc giải phóng nhanh đã được nghiên cứu vμ phát triển (viên nén, viên nang, miếng dán, bét thuốc) [19], [25], [27], với mục đích đưa đến một dạng thuốc hoμn hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt. Theo nhiều tμi liệu định nghĩa: Thuốc giải phóng nhanh lμ dạng thuốc hòa tan hoặc rã trong khoang miệng mμ không cần dùng nước hoặc nhai [15], [17], [19]. Cục quản lý thuốc vμ thực phẩm Mỹ (FDA) đưa ra khái niệm về viên rã trong miệng (ODT) - mét loại viên rã nhanh lμ: dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất mμ khi đặt trên lưỡi rã nhanh, thường trong vòng vμi giây [29]. Để bμo chế viên nén giải phóng nhanh, rất nhiều công trình nghiên cứu đã được thực hiện. Ba hướng nghiên cứu chủ yếu lμ tác động vào công thức, tác động vào dược chất và tác động vào phương pháp bào chế. 1.2. THAY ĐỔI THΜNH PHẦN CÔNG THỨC 1.2.1. Sử dụng tá dược đường Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân vμ polydextrose) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong nước, có vị ngọt đem lại cảm giác dễ chịu trong miệng vμ che giấu được mùi vị dược chất, saccharid thường được dùng trong công thức thuốc hòa tan nhanh. Tuy nhiên, không phải tất cả saccharid đều có tốc độ hòa tan nhanh vμ khả năng chịu nén tốt [36]. Mizumoto (2005) nghiên cứu việc sử dụng các loại saccharid lμm tá dược để bμo chế viên nén rã nhanh. Tác giả đã cải thiện khả năng chịu nén của saccharid có độ nén thấp trong khi vẫn duy trì 2 thời gian rã nhanh của nó bằng việc bao vμ tạo hạt một saccharid có độ nén thấp (manitol) với một saccharid có khả năng chịu nén cao (maltose). Manitol được tạo hạt với dung dịch maltose (tá dược dính) bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Sau khi dập, viên nén có độ cứng khoảng 5,9 kP, độ bở thấp 0,65% vμ thời gian rã khoảng 20 giây [40]. 1.2.2. Sử dụng chất tạo bọt Chất tạo bọt rắn Ýt được dùng làm tá dược cho hệ cung cấp thuốc qua đường miệng. Tuy nhiên, do có tỷ trọng rất thấp vμ tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bọt có thể lμm cải thiện độ rã vμ tốc độ hòa tan của viên nén giải phóng nhanh. Gowan, Jr. vμ cộng sự (2000) đã mô tả một thμnh phần tạo bọt khô dùng cho thuốc vμ thực phẩm, bao gồm một chất tạo bọt polyme (casein hoặc HPMC) vμ mét polysaccharid không cellulose. Dung dịch polyme được đảo trộn mạnh trong không khí hoặc chất khí khác, sau đó tạo khuôn vμ lμm khô để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp. Độ bền cơ học của bọt xốp khô có thể tăng thêm bằng cách phối hợp đường/ carbonhydrat khác (dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất giữ Èm (glycerin, propylen glycol) để giảm độ bở. Bọt xốp và dược chất đã bao được phối hợp để dập thành viên [36]. 1.2.3. Sử dụng tá dược sủi bọt Tá dược sủi bọt đưa vμo viên gồm 2 loại tá dược: một acid hữu cơ (acid citric, acid tartaric…) vμ mét muối kiÒm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat…). Viên sủi bọt có khả năng rã nhanh chóng khi cho vμo trong nước do 2 thμnh phần acid vμ kiềm tác dụng với nhau tạo ra CO 2. Khi dập viên, người ta thường xát riêng hạt acid vμ hạt kiềm vμ dập viên trong điều kiện độ Èm không khí thấp. Viên được dùng để pha thμnh dung dịch hoặc hỗn dịch trước khi uống [1]. 1.2.4. Sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp Hydrogel siêu xốp lμ hydrogel khô có kích thước tiểu phân rất nhỏ, có khả năng trương nở rất nhanh trong nước do các kênh polyme sẵn có bên trong. Phương pháp dập thẳng tạo viên nén, sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp lμ kỹ thuật rẻ tiền vμ hiệu quả, tạo ra viên có thời gian rã dưới 10 giây. Vi tiểu phân hydrogel siêu xốp 3 khô ở trạng thái rắn được coi lμ mét loại tá dược siêu rã do cấu trúc gồm nhiều lỗ nhỏ, cho phép mao dẫn nước vμo đến lõi viên, do đó nhanh chóng lμm rã viên [41]. 1.2.5. Sử dụng tá dược siêu rã Tá dược rã có trong thμnh phần viên nén để lμm tăng khả năng thấm nước vμ phân tán của hệ cốt viên trong dung dịch hòa tan. Trước đây người ta thường sử dụng tinh bét lμm tá dược rã, nhưng tinh bột có nhược điểm lμ phải dùng với lượng lớn >5%, khả năng trơn chảy vμ chịu nén kém, dễ hót Èm [1]. TDSR ra đời đã khắc phục được hạn chế nμy của tinh bét do dùng được ở tỷ lệ thấp hơn vμ những ảnh hưởng bất lợi về độ trơn chảy vμ khả năng chịu nén cũng được giảm thiểu. a. Phân loại TDSR được phân loại thμnh 3 nhóm dùa vμo cấu trúc hóa học [10]. • Tinh bột biến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG) SSG lμ loại TDSR cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl. Các nhóm carboxymethyl lμm tăng tính thân nước vμ các liên kết chéo lμm giảm độ tan. Liên kết chéo bao gồm một phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid hoặc natri trimetaphosphat. Quá trình carboxymethyl hóa được thực hiện nhờ phản ứng giữa tinh bột với natri cloroacetat trong môi trường kiềm vμ trung hòa với acid citric hoặc acid acetic, được biết đến với tên lμ quy trình tổng hợp Williamson ether. Hiệu suất carboxymethyl hóa lμ khoảng 25% đơn vị glucose. SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh vμ mạnh. SSG dùng được trong cả kỹ thuật dập thẳng vμ xát hạt ướt. Khi tăng lực nén không ảnh hưởng thời gian rã nhưng khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hót nước vμ trương nở của SSG bị giảm đi [10], [30], [52]. Tên thương mại: Explotab, Primojel, Tablo. • Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS) CCS hình thμnh từ quá trình liên kết chéo bên trong giữa một cellulose ether vμ natri carboxymethyl cellulose (NaCMC). Liên kết chéo lμm giảm độ tan nên polyme tạo ra không tan trong nước mμ chỉ trương nở khi gặp nước. CCS được tạo 4 ra từ cellulose thô ngâm vμo trong dung dịch natri hydroxid. Cellulose phản ứng với natri monocloroacetat tạo ra NaCMC. Sau khi thế hoμn toàn, natri monocloroacetat thừa thủy phân chậm thμnh acid glycolic. Acid glycolic chuyển một vμi nhóm natri carboxy methyl thμnh acid tù do, lμm xúc tác cho quá trình liên kết chéo tạo ra CCS, vμ sinh ra sản phẩm phụ lμ natri clorid vμ natri glycolat. Hầu hết sản phẩm phụ có thể loại ra đến độ tinh khiết 99,5% bằng cách đem chiết với ethanol. Do hình thái sợi xoắn vμ độ dμi khác nhau, CCS được nghiền lạnh (cryogenically milled) để lμm tăng độ trơn chảy. Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy các tiểu phân CCS lμ các sợi với hình dạng thẳng, ngắn, lμ kết quả của quá trình nghiền [10]. CCS được ứng dụng trong cả kỹ thuật dập thẳng vμ dập viên qua tạo hạt ưít. Trong xát hạt ướt, CCS hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong vμ rã ngoμi do khả năng hót nước vμ trương nở được tận dụng tốt mμ không bị giảm đi nh SSG [30], [52]. Tên thương mại: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab. • Cross-linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone Crospovidone lμ mét polyme đồng nhất liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon. Acetylen vμ formaldehyd phản ứng tạo butynediol. Sù hydro hóa vòng của butynediol tạo thμnh butyrolacton. Phản ứng của butyrolacton với ammoniac sinh ra pyrolidon sau đó được vinyl hóa với acetylen dưới điều kiện áp suất. Sù polyme hóa vòng của vinyl pyrolidon (VP) tạo ra crospovidone - TDSR không tan. Sản phẩm phụ của quá trình polyme hóa vòng bao gồm VP vμ PVP (< 1,5%). Crospovidone có khối lượng phân tử lớn vμ các liên kết chéo lμm giảm độ tan. Các tiểu phân crospovidone có hình dạng rất khác so với 2 loại TDSR trên, lμ tập hợp của các phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạng lỗ có độ xốp vμ thấm nước cao. Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sù giảm kích thước tiểu phân của crospovidone lμm tăng diện tích bề mặt trên một đơn vị khối lượng, nhưng giảm độ xốp bên trong vμ bề mặt thấm nước [10]. Kỹ thuật xát hạt ướt lμm giảm khả năng hấp thu nước của crospovidone nên lμm tăng thời gian rã viên [52]. 5 Tên thương mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL.  So sánh ảnh hưởng của 3 loại TDSR đến sự rã vμ hòa tan của viên Aspirin, Zhao vμ Augsburger đã sử dụng máy quay video kỹ thuật số để theo dõi quá trình rã của các viên chứa cùng hμm lượng (w/w) tá dược rã. Kết quả là Ac-Di-Sol lμm viên rã nhanh thμnh các tiểu phân, Primojel còng lμm rã thμnh tiểu phân nhưng chậm hơn còn Polyplasdone XL10 lμm rã viên nhanh thμnh các khối lớn lμ tập hợp của các tiểu phân. Điều nμy dẫn đến tốc độ hòa tan khác nhau của thuốc tương ứng với tốc độ rã [50]. G.K. Bolhuis cho rằng sù hòa tan từ viên nén hoặc viên nang của dược chất sơ nước có thể tăng lên đáng kể dùa vμo các chất mang thấm nước, trương nở tốt nh TDSR. Trong 3 loại TDSR, crospovidone có hiệu quả kém hơn 2 loại kia. Phương pháp xát hạt ướt dược chất kém tan với lượng lớn SSG cho kết quả giải phóng thuốc vμ sinh khả dụng tăng mạnh. Tuy nhiên sử dụng một lượng quá nhiều TDSR sẽ lμm giảm khả năng giải phóng thuốc từ viên nén, do tạo thμnh hμng rμo nhít trong hạt, ngăn cản sự hòa tan [18]. Với cùng một tỷ lệ TDSR trong công thức viên nén, CCS lμm viên rã nhanh vμ đồng nhất hơn so với 2 loại tá dược còn lại [52]. b. Cơ chế gây rã của tá dược siêu rã Có rất nhiều cơ chế rã được đưa ra nhưng không một cơ chế đơn lẻ nμo giải thích được quá trình rã phức tạp của tá dược rã. • Sù mao dẫn nước (cơ chế vi mao quản): Tá dược rã có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xóc với dịch tiêu hóa, hệ vi mao quản kéo nước vμo lòng viên nhờ lực mao dẫn. Nước sẽ hòa tan, lμm trương nở các thμnh phần của viên vμ phá vỡ cấu trúc viên [1], [13]. Mao dẫn lμ cơ chế chính lý giải quá trình rã của crospovidone. Kornblum vμ Stoopak (1973) cho rằng crospovidone trương nở rất Ýt nhưng dẫn nước vμo rất nhanh. TDSR dẫn nước vμo hệ cốt với tốc độ vμ mức độ lớn hơn tinh bột truyền thống, do đó làm viên rã nhanh hơn. Khác với cơ chế trương nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, mao dẫn nước độc lập với thể tích dung dịch [10]. 6 • Trương nở: Hầu hết tá dược rã đều trương nở đến một giới hạn nμo đó. Sù trương nở của tá dược rã chống lại hệ cốt rắn dẫn đến hình thμnh lực trương nở. Các tá dược rã sinh ra lực trương nở mạnh nhìn chung đều có hiệu quả rã tốt hơn. Trong dạng thuốc rắn có cấu trúc xốp, trương nở nhiều có thể lμm giảm hiệu quả rã viên. Sự trương nở của một vμi tá dược rã phụ thuộc vμo pH của môi trường [10], [13]. Zhao vμ Augsburger đã nghiên cứu ảnh hưởng của TDSR đối với việc tăng độ rã vμ độ hòa tan của viên nén dập thẳng hydroclorothiazid duới pH thay đổi. Kết quả cho thấy sù giảm đáng kể về tốc độ, mức độ hấp thu nước vμ trương nở ở cả SSG (Primojel) lẫn CCS (Ac-Di-Sol) trong môi trường acid (HCl 0,1N) nhưng không đúng đối với crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - mét polyme không ion. Khi phối hợp Primojel vμ Ac-Di-Sol, thời gian rã viên tăng đáng kể đối với viên nén rã chậm (chứa lactose), không tăng với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat). Tốc độ hòa tan hydroclorothiazid phụ thuộc nhiều vμo cả hiệu quả rã viên vμ độ tan của các nguyên liệu trong môi trường. Phân tích kích thước tiểu phân bằng nhiễu xạ laser chỉ ra hÊp thu nước vμ trương nở lμ 2 cơ chế rã quan trọng của TDSR. Khả năng hót nước vμ trương nở giảm của tá dược rã chứa nhóm thế ion trong môi trường acid có thể tác động bất lợi đến tốc độ rã và hòa tan của viên [51]. • Phục hồi biến dạng: Hình dạng của các phân tử tá dược rã bị bóp méo trong quá trình nén, vμ những tiểu phân nμy quay trở lại hình dạng khi chưa nén của chúng trong điÒu kiện Èm, do đó lμm viên bị vỡ ra. Hess với sự trợ giúp của ảnh chụp hiển vi đã cho thấy những tiểu phân tinh bột biến dạng trở lại hình dạng ban đầu khi tiếp xúc với Èm [10], [13]. • Lực đẩy tiểu phân: Ringard vμ G. Hermann đưa ra thuyết lực đẩy tiểu phân – tiểu phân để giải thích cho việc những phân tử không trương nở mạnh như tinh bột vẫn có thể lμm rã viên. Trong đó, nước thấm vμo trong viên qua các lỗ hót nước, truyền qua các tiểu phân tiếp theo gây ra một áp lực thủy tĩnh vμ thấm vμo giữa các hạt tinh bét do có ái lực bề mặt, nhờ vậy cắt đứt liên kết hydrogen vμ các loại lực khác giữ cho viên hình thμnh. Hiện thuyết nμy chưa được công nhận [10], [13]. 7 • Nhiệt lμm ướt: Matsumara nhận thấy các hạt tinh bét giãn nở tỏa nhiệt nhẹ khi lμm Èm, có thể lμ kết quả của sự nở khí lưu giữ trong hệ cốt viên nén. Theo List vμ Muazzam, phản ứng nhiệt Èm không xảy ra với tất cả các loại tá dược rã. Ngay cả khi lượng nhiệt Èm đáng kể sinh ra, thời gian rã không phải lúc nμo cũng giảm. Sự tăng nhiệt độ có thể gây giãn nở khí nhưng không lμm tăng lực tối đa sinh ra ở nhiều viên nén. Do đó thuyết này chưa được lý giải đầy đủ [10], [13]. Một số cơ chế khác lμm rã viên: cơ chế sinh khí hoặc enzym [13]. Trong đó 3 cơ chế mao dẫn, trương nở vμ phục hồi biến dạng được chấp nhận nhiều nhất [53]. 1.3. TÁC ĐỘNG VΜO BẢN THÂN DƯỢC CHẤT Dược chất được phân loại thμnh 4 nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS). Các dược chất thuộc nhóm 2 (độ tan thấp vμ tính thấm cao) có thể áp dụng các biện pháp để cải thiện độ tan. Đây cũng lμ mét cách hữu hiệu để chế tạo viên nén giải phóng nhanh. Nhiều tác động vật lý có thể sử dụng để lμm tăng độ tan dược chất: (1) tác động lên kích thước tiểu phân: tạo kích thước micro hoặc tạo hỗn dịch nano; (2) thay đổi dạng kết tinh; (3) chuyển dạng đa hình hoặc giả đa hình (solvat hóa); (4) sử dụng chất diện hoạt hoặc cyclodextrin; (5) phân tán thuốc trong chất mang: hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏng hoặc hỗn hợp eutectic [28]. Hệ phân tán rắn lμ sù phân tán của 1 hay mét vμi dược chất vμo trong chất mang trơ/ hệ cốt dạng rắn, để lμm tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc Ýt tan trong nước. Thuốc có thể tồn tại trong một hỗn hợp eutectic ở trạng thái vi tinh thể, hoặc phân tán phân tử vμo trong hệ cốt tạo dung dịch rắn. Khi hệ phân tán rắn được đưa vμo môi trường nước vμ chất mang hòa tan, thuốc sẽ được giải phóng thμnh các phân tử keo, mịn. Do sự tăng diện tích bề mặt, tốc độ hòa tan vμ sinh khả dụng của thuốc Ýt tan sẽ được cải thiện đáng kể. Có 2 phương pháp chủ yếu tạo hệ phân tán rắn. 1.3.1. Phương pháp đun chảy (melt method) Lμ phương pháp truyền thống, trong đó hệ phân tán được hình thμnh nhờ đun chảy hỗn hợp thuốc vμ chất mang thμnh một trạng thái đan xen, sau đó lμm mát để đông rắn trở lại. Quy trình gồm hòa tan dược chất vμo mét dung môi dễ bay hơi, sau 8 đó bay hơi dung môi; hoặc hòa tan thuốc vμo propylen glycol vμ thêm chất mang đã nấu chảy. Hạn chế của phương pháp lμ đòi hỏi nhiệt độ cao (>100 oC) nên dược chất dễ bị phân hủy bởi nhiệt. Mặt khác, dung môi hữu cơ độc hại đối với một trường vμ sức khỏe, quy trình kéo dμi vμ thời gian lμm khô lâu tốn kém thời gian, tiền bạc [28]. 1.3.2. Phương pháp đùn chảy (melt extrusion method) Nhiệt được dùng để lμm dẻo nóng các nguyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với các phân tử thuốc trong cốt polyme. Hỗn hợp nhμo trộn đều đem cắt bằng dao cắt (shear rate). Phương pháp nμy có ưu điểm không cần dùng đến dung môi hữu cơ; hệ phân tán rắn có thể chế tạo ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chảy của thuốc vμ polyme chỉ cần lμm mềm ở nhiệt độ thấp tránh bị phân hủy [28]. B. Perissutti sử dụng phương pháp nμy để thiết kế dạng thuốc giải phóng nhanh của carbamazepin, có sử dụng lactose lμ tá dược độn thân nước vμ PEG 4000 lμm tá dược dính ở nhiệt độ dưới điểm chảy. Hỗn hợp tá dược nhμo trộn đều được đùn qua thiết bị đùn ở nhiệt độ 50oC để cắt mỏng. Chất Ðp ra đồng nhất về hình dạng vμ kích thước vμ có bề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ dμng phân liều. Hỗn hợp Ðp ra có tốc độ giải phóng nhanh hơn hỗn hợp tương ứng chỉ nhμo trộn đơn thuần [43]. Các thuốc thuộc nhóm 2 trong phân loại BCS sẽ có lợi từ việc hòa tan nhanh từ công thức, do tính thấm cao qua mμng ruột. Ngược lại, hoạt chất ở nhóm 4 BCS có thểkhông có lợi Ých gì từ sự hòa tan nhanh, do tính thấm kém có thể lμm kết tinh lại các thuốc được hòa tan trong môi trường ruột [28]. 1.4. THAY ĐỔI PHƯƠNG PHÁP BΜO CHẾ Ngoài các phương pháp bào chế viên nén thông thường nh dập thẳng, dập viên qua tạo hạt ướt, tạo hạt khô, có thể áp dụng một số phương pháp hoặc kỹ thuật bào chế đặc biệt để chế tạo viên nén giải phóng nhanh. 1.4.1. Phương pháp đông khô Kỹ thuật đông khô được sử dụng để tạo ra một hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất lỏng thấm qua, nhờ đó bộc lé cả phần bên trong vμ bên ngoμi của hệ đối với chất lỏng, nên lμm tăng khả năng rã. Wyeth Laboratories (Anh) đã sử dụng 9 polypeptid, polyme vμ/ hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán trong nước cao để lμm nguyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherer’s Zydis cuối những năm 1980. Ưu điểm của phương pháp lμ tạo ra sản phẩm có thời gian rã rất nhanh (dưới 10 giây). Hạn chế của kỹ thuật này lμ: quy trình kéo dμi vμ tèn kém, sản phẩm mảnh mai vμ nhạy cảm với Èm nên đòi hỏi điều kiện bảo quản khắc nghiệt: chống Èm vμ đóng gói trong vỉ xé. Ngoμi ra phương pháp nμy chỉ nên dùng với hoạt chÊt khó tan trong nước, do đối với các thuốc tan tốt có nhiệt độ đông lạnh eutectic thấp dễ xảy ra hiện tượng đông không hoμn toμn hoặc gãy vỡ viên [36]. 1.4.2. Phương pháp đổ khuôn Viên nén quy ước bμo chế bằng phương pháp dập viên khó có khả năng rã hoặc hòa tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén giải phóng nhanh. Viên bμo chế bằng phương pháp đổ khuôn được nén dưới áp lực thấp, sau khi loại dung môi để lại cấu trúc lỗ xốp có khả năng rã vμ hòa tan nhanh hơn. Thiết bị tạo viên theo phương pháp đổ khuôn có thể tạo ra viên 2 líp: nhân vμ vá có thμnh phần, mùi vị khác nhau để tăng hiệu quả điều trị vμ hấp dẫn người dùng, đặc biệt lμ trẻ em. Mặc dù không mảnh mai nh thuốc đông khô, viên đổ khuôn có độ cứng thấp vμ khó chống chọi lại với va đập trong suốt quá trình đóng gói vμ vận chuyển [1], [12], [36]. 1.4.3. Phương pháp thăng hoa Lμ kỹ thuật tạo viên nén trong đó các muối bay hơi được nhμo trộn với các tá dược viên nén khác vμ loại đi bằng chân không hoặc nhiệt. Các tá dược thăng hoa (muối amoni, camphor, urethan, ure, menthol…) được sử dụng để lμm tăng độ xốp của viên nén quy ước. Ưu điểm của phương pháp lμ tá dược bay hơi đơn giản, khắc phục được nhược điÓm của đông khô lμ nước đá thăng hoa phức tạp vμ kéo dμi. Sau khi dập viên, nguyên liệu bay hơi được thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ. Chính những lỗ xốp nμy lμm tăng khả năng rã vμ hòa tan của viên [12], [36]. S. Sarasija vμ cộng sự (2007) đã sử dụng tá dược thăng hoa lμ amoni carbonat vμ camphor, cùng tá dược độn cellulose biến tính, nhờ phương pháp xát hạt ướt để chế tạo viên hòa tan nhanh trong miệng salbutamol sulphat. Sau khi dập, 10 viên được sấy ở 50oC để loại tá dược thăng hoa. Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [44]. 1.4.4. Phương pháp phun sấy Lμ phương pháp loại bỏ dung môi để thu được hạt nhỏ, thường sử dụng nhờ ưu điểm nhanh vμ kinh tế. Do dung môi bay hơi nhanh, tạo ra được những cấu trúc xốp vμ bét mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt lμ dung dịch nước chứa tá dược bay hơi vμ các tá dược khác được phun sấy thμnh những hạt nhỏ có cấu trúc xốp. Hạt nμy đem nhμo trộn với hoạt chất vμ dập thμnh viên có khả năng rã nhanh trong vòng 20 giây. Allen vμ cộng sự (2001) đã sử dụng kỹ thuật nμy để bμo chế viên nén hòa tan nhanh. 2 thμnh phần polyme với cùng kết cấu (gelatin nguyên dạng vμ gelatin thủy phân), 1 tá dược độn vμ 1 tá dược bay hơi (ethanol) được phun sấy thμnh các hạt nhỏ tạo cốt [12], [36]. Phương pháp nμy còn được ứng dụng tạo vi tiểu phân hòa tan nhanh. Cilurzo. F. dùng muối natri của Eudragit L100 (EuLNa) lμm polyme phối hợp với dược chất piroxicam ở tỷ lệ 30:70 (w/w) tạo hệ vi tiểu phân bám dính niêm mạc dưới lưỡi [23], còn muối natri của Eudragit S100 (EuSNa) tạo vi tiểu phân nifedipin bám dính niêm mạc miệng [24]. 1.4.5. Phương pháp nhiệt tức thời (Flash – heat process) Lμ phương pháp tác động nhiệt nhanh, được Fuisz Technologies (2000) nghiên cứu, tạo ra vảy đường hay hệ cốt Shearform, lμ nền tảng cơ bản của viên giải phóng nhanh: Flash Dose, EZ Chew, Soft Chew. Hệ cốt Shearform sử dụng một hỗn hợp đường khử vμ saccharid (sucrose, sorbitol vμ xylitol), xử lý bằng ly tâm vμ chênh lệch nhiệt độ (nhiệt tức thời), sau đó để kết tinh cục bộ nhờ chất hoạt hóa / biến đổi kết tinh (chất diện hoạt) để tạo thμnh những vảy có khả năng trơn chảy vμ chịu nén. Các vảy tạo thμnh được trộn với tá dược viên nén khác vμ dập viên bằng máy dập viên quy ước. Viên nén hòa tan nhanh tạo thμnh rã được trong vòng 30 giây [36]. 1.4.6. Phương pháp loại bỏ dung môi (Solvent removal process) Gole vμ cộng sự (1997) đã mô tả phương pháp loại bá dung môi có sử dụng hệ hòa tan rắn. Dung dịch tạo cốt có đặc thù lμ nước, chứa gelatin, pectin, protein đậu 11 tương dạng sợi vμ chất lμm ngọt, được lμm đóng băng. Cho hệ cốt đông lạnh vμo dung môi ethanol hoặc aceton chứa dược chất, nước rắn đóng băng sẽ hòa tan vμ được loại bỏ. Bốc hơi bằng sấy chân không lμm tách ra hệ cốt rắn có hoạt chất, sau đó đem dập viên. Kết quả thời gian rã invitro của viên dưới 10 giây. So với đông khô, kỹ thuật loại bỏ dung môi tạo ra sản phẩm có độ bền cơ học cao hơn vμ Ýt nhạy cảm với điều kiện Èm hơn, ngoμi ra còn tránh được gãy vỡ hay tan chảy trở lại [36]. 1.5. ĐẠI CƯƠNG VỀ CEFADROXIL 1.5.1. Công thức hóa học HO O H H N H S • NH 2 N H2 O CH 3 O COOH - Công thức phân tử: C16H17N3O5S . H2O - Trọng lượng phân tử: 381,41 -Tên khoa học: (6R,7R)-7-[[(2R)-Amino-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3- methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxylic acid monohydrat. 1.5.2. Tính chất a. Tính chất vật lý - Cefadroxil monohydrat có dạng bột mμu trắng hoặc gần nh trắng [39], [46]. - Độ tan: Tan nhẹ trong nước, rất Ýt tan trong alcol [39], [46], thực tế không tan trong ethanol 96%, ether [3]. Hỗn dịch 5% trong nước có pH khoảng 4,0-6,0 [39]. - Nhiệt độ nóng chảy: 197oC [47]. - Hấp thụ UV: điện tử π ở ∆3 cùng với các cromophor (nhân thơm) lμm cho phổ hấp thụ UV có cực đại xác định. - Cefadroxil không phát quang khi hòa tan trong dung dịch, nhưng dạng tinh thể rắn monohydrat của nó phát huỳnh quang, ngay cả khi đã mất nước một nửa [20]. b. Tính chất hóa học 12 - Cefadroxil có tính acid. Các pKa biểu kiến ở 35 oC, μ = 0,5 lμ: pKa 1 (do nhóm -COOH) = 2,64; pKa2 (do nhóm α-NH2) = 7,3; pKa3 (do nhóm phenolic) = 9,69 [26]. - Cefadroxil có vòng β-lactam dễ bị phân hủy mở vòng do enzyme β-lactamase hoặc thủy phân bởi kiềm (OH-), acid (H+). - Có nhóm OH-phenol nên có những tính chất hóa học đặc trưng của nhóm nμy (phản ứng tạo phức mμu tím với ion Fe3+, hấp thụ tử ngoại…) [3]. 1.5.3. Độ ổn định a. Trong dung dịch - Trong dung dịch nước, cefadroxil phân hủy dẫn đến việc cắt đứt nửa vòng βlactam. Sự phân hủy nμy xảy ra đồng thời theo 3 cơ chế: (1) amin phân nội phân tử, (2) thủy phân xúc tác bởi nước, (3) sự tấn công ái nhân của ion hydroxid. - Ở điều kiện nhiệt độ vμ pH hằng định, sự phân hủy trên tuân theo động học bậc 1. Môi trường đệm citrat vμ phosphat có sự xúc tác của acid vμ base lμm tăng sự phân hủy. Trong khoảng pH thay đổi từ 2-10, cefadroxil tồn tại ở 4 dạng ionic lμ: cation (IH2+), azwitterion (IH±), anion (I-) vμ dianion (I2-). Ở môi trường trung tính vμ kiềm, các sản phẩm phân hủy chính của cefadroxil lμ piperazin-2,5-dion vμ 3hydroxy-4-methyl-2(5H)-thiophenon [26], [49]. b. Trạng thái rắn  Độ ổn định hóa học Sự thủy phân cefadroxil ở trạng thái rắn có thể xảy ra do sự hấp thụ hơi Èm ở môi trường xung quanh. Do đó, cefadroxil rắn cần được bảo quản trong lọ kín [26].  Độ ổn định vật lý Bình thường, cefadroxil rắn tồn tại ở 4 trạng thái vật lý: dạng khan vô định hình, dạng khan kết tinh vμ dạng kết tinh ngậm 1 hoặc 3 phân tử nước (monohydrat vμ trihydrat). V.P.Lehto vμ E.Laine đã nghiên cứu độ ổn định của cefadroxil ở độ Èm cao. Khi độ Èm môi trường đạt đến >90%, nhiệt độ 25 oC, nó sẽ hót nước cho đến khi hòa tan, sau đó dạng monohydrat được kết tinh lại từ chất láng. Ở độ Èm tương đối 93%, cả sự hòa tan vμ kết tinh lại đều chậm hơn so với trong điều kiện độ Èm 13 97% vμ 100%. Nh vậy dưới độ Èm tương đối nhỏ hơn 90%, tất cả các dạng cefadroxil đều có thể coi lμ ổn định về mặt vật lý. Trên 90%, độ Èm cao hơn sẽ lμm tốc độ kết tinh lại xảy ra nhanh hơn [34], [35], [42]. Mét nghiên cứu khác cho thấy, mặc dù khoảng cách giữa nguyên tử oxy của nước vμ nhóm carbonyl của vòng β-lactam của cefadroxil monohydrat lμ 3.2 Å, theo lý thuyết lμ có khả năng phản ứng, tuy nhiên thực tế nguyên liệu ổn định ở trạng thái rắn. Dạng trihydrat của cefadroxil kém ổn định hơn dạng monohydrat nhưng vẫn được xếp vμo lμ mét hoạt chất bền vững [32]. 1.5.4. Phương pháp định lượng - Định lượng vi sinh: Lμ phương pháp cổ điển, nhược điểm lμ không đặc hiệu [33]. - Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): Lμ phương pháp nhanh, đơn giản vμ có tính đặc hiệu cao [33]. - Phân tích tiêm tuần tự với detector đo ảnh phổ (SIA): Đo ảnh phổ của sản phầm mμu đỏ, tan trong nước, tạo thμnh do phản ứng giữa cefadroxil vμ 4aminoantipyrin khi có kiềm kali hexacyanoferat III ở bước sóng 510 nm [37]. - Đo phổ huỳnh quang của cefadroxil trong dịch sinh học vμ chế phẩm bμo chế: Sản phẩm tạo thμnh sau phản ứng giữa cefadroxil vμ fluorescamin ở pH 7,8 đến 8,4 sinh ra cường độ huỳnh quang cực đại ở 472 - 478 nm sau bước sóng kích thích 370 - 372 nm [31]. - Đo hiệu điện thế nhịp đạo hàm (DPV): Cefadroxil từ viên nang/ bét pha hỗn dịch được hòa tan, pha loãng với đệm phosphat pH 7 để thu được dung dịch gốc nồng độ 10-3 M. Dung dịch nμy được pha loãng trong các dung dịch có pH khác nhau đến nồng độ xác định 2 10-4 M vμ đem đo điện lượng kế với tốc độ quét 20 mV s-1. Phương pháp thích hợp cho kiểm tra chất lượng thuốc thường xuyên [16]. 1.5.5. Dược lý, dược động học, chỉ định a. Tác dụng dược lý Cefadroxil lμ kháng sinh cephalosporin thế hệ I, có tác dụng diệt khuẩn, ngăn cản sự phát triển vμ phân chia của vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế bμo 14 vi khuẩn. Cefadroxil có phổ kháng khuẩn tương tự cephalexin: tác dụng diệt khuẩn trên nhiều loại vi khuẩn Gram (+) vμ Gram (-), mạnh hơn trên Gram (+) [5]. b. Dược động học Cefadroxil bền vững trong acid vμ được hấp thu gần nh hoμn toμn ở đường tiêu hóa. Thức ăn không lμm thay đổi sự hấp thu thuốc. Thời gian bán thải trung bình, khoảng 1 - 1,5 giê vμ kéo dμi ở bệnh nhân suy thận. Thuốc không bị chuyÓn hóa, hơn 90% liều sử dụng thải trừ trong nước tiểu ở dạng không đổi trong vòng 24 h lọc qua cầu thận vμ bμi tiết ở ống thận [2], [5], [54]. c. Chỉ định Cefadroxil được dùng để điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp, tiết niệu, nhiễm khuẩn da vμ mô mềm do các vi khuẩn nhạy cảm. Liều dùng (tính theo dạng khan): [2], [5], [54]. • Người lớn vμ trẻ em (>40 kg): 500 mg – 1 g/lần 2 lần/ ngμy. • Trẻ em (<40 kg): Dưới 1 tuổi: 25 – 50 mg/kg thể trọng/ngμy chia 2 - 3 lần. Từ 1 - 6 tuổi: 250 mg/lần Trên 6 tuổi: 500 mg/lần 2 lần/ ngμy. 2 lần/ ngμy. 1.5.6. Các dạng bμo chế của cefadroxil Nhiều dạng bμo chế theo đường uống, mét số biệt dược được liệt kê ở bảng 1 [9] Bảng 1: Mét số dạng bμo chế vμ biệt dược của cefadroxil Dạng bμo chế Bét pha siro Siro Bét pha hỗn dịch Hỗn dịch uống Viên nang Viên nén Tên thương mại Androxyl syrup (Duo pharma) Androxyl syrup (Duo pharma) Opedroxil (O.P.V) Cefadur(Osaka pharma) Opedroxil (O.P.V) Torodroxyl (Torrent pharma – Ên Độ) Nồng độ, hμm lượng 250 mg / 5 ml 125 mg / 5 ml 250 mg 125, 250 mg / 5 ml 500 mg 250 mg 1.5.7. Ưu nhược điểm của dạng viên nén cefadroxil giải phóng nhanh 15 Do tồn tại ở nhiều dạng thù hình khác nhau, mỗi dạng thù hình có tốc độ hòa tan vμ độ ổn định khác nhau, nên các chế phẩm cefadroxil dùng theo đường uống đặc biệt lμ viên nén có rất nhiều vấn đề về sinh khả dụng. Muốn viên nén phát huy tác dụng nhanh vμ đạt sinh khả dụng cao, điều thiết yếu lμ phải đảm bảo cho dược chất hòa tan vμ giải phóng nhanh từ dạng bμo chế. Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh với mục đích đưa ra một dạng bμo chế có hiệu quả vμ sinh khả dông cao của cefadroxil - lμ mét mảng còn trống của lĩnh vực dược trong nước. Việc sử dông tá dược siêu rã với phương pháp dập viên thông thường lμ đơn giản, phù hợp với điều kiện thì nghiệm hiện có, vμ dễ dμng đưa vμo sản xuất công nghiệp do tiết kiệm thời gian vμ chi phí quy trình. Nhược điểm của dạng thuốc lμ dễ hót Èm nên phải đóng gói trong vỉ xé. Ngoμi ra trong quá trình dập viên phải duy trì độ Èm không khí phù hợp để không lμm ảnh hưởng đến chất lượng viên nén. 1.5.8. So sánh hai phương pháp bμo chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil Cefadroxil là một dược chất dễ bị thủy phân trong điều kiện Èm. Việc bào chế viên nén cefadroxil có thể tiến hành bằng các phương pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ướt sử dụng tá dược dính khan nước. Kỹ thuật dập viên qua tạo hạt khô đòi hỏi máy móc thiết bị phức tạp nên khó được ứng dụng. Trong khi đó với điều kiện phòng thí nghiệm, có thể dễ dàng ứng dụng phương pháp dập thẳng và dập viên qua tạo hạt ướt để bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. Mỗi phương pháp đều có những ưu nhược điểm riêng [1], [11], [38]. Phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm: - Tạo hạt lμm tăng khả năng kết dính vμ chịu nén của bột, tăng trơn chảy, tăng tỷ trọng, tạo sự đồng đều với thuốc liều thấp hoặc lô mẻ lớn, giảm bôi -> đảm bảo đồng đều khối lượng, hμm lượng, độ bền cơ học của viên. - Lùa chọn được dung môi vμ tá dược dính nên tăng tỷ lệ hòa tan thuốc kém tan, chế tạo được thuốc kiểm soát giải phóng. - Dễ bảo quản vμ vận chuyển bán thμnh phẩm, giảm vón dính với dược chất hót Èm nhẹ và giảm nhiễm nguyên liệu độc. 16 Nhược điểm của phương pháp là cã thể giảm ổn định dược chất do tác động Èm vμ nhiệt khi tạo hạt; quy trình phức tạp, tốn kém; hao phí nguyên liệu trong các bước chuyển và có thể chậm hòa tan thuốc từ hạt. Ngựợc lại, phương pháp dập thẳng tiết kiệm mặt bằng sản xuất, thời gian nên kinh tế hơn; tránh được Èm vμ nhiệt tác động nên giữ ổn định dược chất; viên tạo ra dễ rã và Ýt bị thay đổi tính hòa tan. Nhược điểm của dập thẳng là độ bền cơ học của viên không cao và chênh lệch hμm lượng dược chất lớn giữa các viên trong một lô mẻ sản xuất. 1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY VỀ BΜO CHẾ VΜ ẢNH HƯỞNG CHẤT DIỆN HOẠT ĐẾN HẤP THU CEFADROXIL  Sử dông bột cùi dừa lμm tá dược rã trong viên nén phân tán cefadroxil Bột cùi dừa (Papaya pulp powder) lμ mét sản phẩm tự nhiên. Chako. S. đã nghiên cứu sử dụng nó lμm tá dược rã trong công thức viên nén phân tán cefadroxil, so sánh với 2 tá dược rã khác lμ tinh bột biến tính vμ tinh bột hồ hóa. 9 công thức bμo chế được thiết lập, trong đó sử dụng 3 loại tá dược rã trên với hμm lượng lần lượt lμ 8%, 10% vμ 12%. Các thμnh phần khác trong công thức bao gồm: hồ tinh bột (tá dược dính), cellulose vi tinh thể (tá dược độn), magnesi carbonat vμ talc (tá dược trơn). Tạo hạt bằng phương pháp xát hạt ướt, sau đó dập viên có độ cứng 3 - 5 kP. Viên nén của tất cả các mẫu được đánh giá in vitro gồm: độ cứng, độ bở, độ hòa tan, độ rã, chênh lệch khối lượng, độ phân tán đồng đều vμ so sánh kết quả. Viên bào chế theo công thức chứa 12% bột cùi dừa có kết quả hòa tan vμ rã tốt nằm trong giới hạn dược điển cho viên phân tán. Nghiên cứu về độ ổn định cũng được tiến hμnh trên tất cả các mẫu ở điều kiện bảo quản 40 oC trong 6 tháng, sau đó so sánh với các mẫu tương ứng ở nhiệt độ phòng. Kết quả tất cả các mẫu ổn định ở nhiệt độ phòng nhưng bị phân hủy nhẹ ở 40 oC. Điều nμy là chấp nhận được. Nh vậy bột cùi dừa lμ nguyên liệu thiên nhiên có khả năng ứng dụng lμm tá dược rã trong dược phẩm [22].  Thiết kế công thức vμ đánh giá viên nén phân tán cefadroxil 17 S. T. Bhagawati vμ cộng sự đã nghiên cứu công thức bμo chế viên nén cefadroxil với các tá dược rã khác nhau nh: cellulose biến tính, crospovidone vμ tinh bét biÕn tính, nhằm mục đích tăng hòa tan vμ sinh khả dụng của chế phẩm. Kết quả nghiên cứu cho thấy, trong sè 3 loại tá dược rã, viên chứa CCS có đặc tính rã vμ hòa tan tốt nhất. Các mẫu viên được phân tích động học, kết quả chỉ ra tất cả những mẫu nμy tuân theo mô hình động học giải phóng bậc 1 với mẫu CF1 có hệ số tương quan lμ 0,9981. So sánh thử nghiệm hòa tan với chế phẩm trên thị trường cho kết quả: chế phẩm đang lưu hμnh cã phần trăm giải phóng thuốc 93,72% (R 2 = 0,9941) sau 15 phót trong khi CF1 có tỷ lệ giải phóng 100,08%. CF1 cũng được đưa vμo nghiên cứu độ ổn định vμ được chứng tỏ ổn định trong 4 tuần ở nhiệt độ 45 oC do không có dự thay đổi đáng kể nμo trong thời gian rã vμ mô hình giải phóng thuốc in vitro[14].  Ảnh hưởng của chất diện hoạt lên sự hấp thu ở ruột của cefadroxil Carmona-Ibanez G vμ cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt natri taurocholat có trong acid mật tự nhiên lên sự hấp thu ở ruột kết vμ tá trμng của cefadroxil. Thử nghiệm được tiến hμnh trên ruột chuột, vμ so sánh với ảnh hưởng của natri lauryl sulfat-chất diện hoạt anion tổng hợp được sử dụng rộng rãi nhất. Trước đây, độ ổn định, tương thích vμ đặc tính hòa tan micel của taurocholat được đánh giá để tính đúng khi cần kết quả hòa tan. Hằng số tỷ lệ hấp thu thụ động (kf, h-1) được xác định trên ruột kết khi có mặt natri lauryl sulfat cao hơn khoảng 7 lần so với khi chỉ có một mình cefadroxil, nhưng chỉ gấp khoảng 2 lần khi có mặt taurocholat ở nồng độ tương tự. Do vậy, chất diện hoạt tự nhiên có thể lμm tăng tính phân cực của mμng hấp thu tại ruột kết Ýt hơn natri lauryl sulfat khoảng 3,5 lần. Ảnh hưởng của taurocholat lên sự hấp thu tại tá trμng của cefadroxil lμ tổng hợp của qua trình hấp thu thụ động đơn lẻ vμ đồng vận chuyển nhờ chất mang, có thể được tóm lược như sau: (1) Khi nồng độ cefadroxil cánh xa so với nồng độ bão hòa chất mang (0.1 mg/ml), kf giảm nhẹ khi tăng nồng độ chất diện hoạt tự nhiên (từ 3 đến 2,3 lần h-1). (2) Khi nồng độ kháng sinh cao hơn nồng độ bão hòa chất mang (10 mg/ml), kf tăng nhẹ khi tăng nồng độ taurocholat (từ 0,8 đến 1,2 lần h-1). 18 Nh vậy ảnh hưởng của taurocholat nh mét chất ức chế không cạnh tranh lên hoạt động vận chuyển cefadroxil lμ nhá hơn rất nhiều so với natri lauryl sulfat. Việc tăng hấp thu thụ động có liên quan đến chất diện hoạt tự nhiên cũng nhỏ hơn rất nhiều. Thực tế taurocholat không đóng vai trò một chất lμm thay đổi đáng kể hấp thu cefadroxil, Ýt nhất lμ ở tá trμng - vị trí hấp thu chÝnh của kháng sinh [21] PHẦN 2- THỰC NGHIỆM VΜ KẾT QUẢ 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VΜ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 2.1.1. Nguyên liệu, tá dược Bảng 2: Các loại nguyên liệu, tá dược dùng khảo sát Nguyên liệu, tá dược, dung môi Cefadroxil Erapac Comprecel M 101D+ Lactose DST Disolcel Talc Magnesi stearat Aerosil 200 Natri lauryl sulfat PVP K30 L – HPC 21 Ethanol tuyệt đối Nguồn gốc Italia Thái Lan Đài Loan Anh Thái Lan Đài Loan Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Nhật Bản Trung Quốc Tiêu chuẩn TCCS TCCS NF, USP, EP, JP TCCS TCCS NF, USP, EP, JP TCCS TCCS TCCS TCCS TCCS TCCS TCCS 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu • Hệ thống thử độ hòa tan tự động VANKEL VARIAN VK7010 • Máy thử độ rã ERWEKA ZT • Máy thử độ mμi mòn - độ bở PTF E 20 Pharmatest • Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF • Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 • Máy dập viên tâm sai KORSCH 19 • Máy dập viên quay tròn MINI PRESS • Máy xay búa IKA LABORTECHNIK. • Máy nhμo trộn hμnh tinh SAVARIA • Cân phân tích BP – 121S SARTORIUS • Cân xác định độ Èm nhanh SARTORIUS MA 30 2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 2.2.1. Phương pháp bμo chế viên nén Bμo chế viên bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt, mỗi mẫu 100 viên, các bước tiến hμnh nh sau - Xử lý nguyên liệu: Nghiền cefadroxil trong máy xay búa, qua lưới rây 0,5 mm thu được nguyên liệu cefadroxil dạng bột mịn. - Pha tá dược dính: Cân một lượng PVP xác định hòa tan vμo một thể tích ethanol tuyệt đối, thu được dung dịch tá dược dính có nồng độ xác định. - Trộn đều nguyên liệu cefadroxil đã nghiền với tá dược rã trong, tá dược độn theo nguyên tắc trộn bột kép. Nhμo Èm với lượng tá dược dính vừa đủ rồi xát hạt qua rây 1mm, sấy se 15 phót ở 50oC. Sau khi sửa hạt qua rây 0,8 mm, tiếp tục sấy ở 50 oC trong 3 tiếng đến khi đạt độ Èm 2% - 3%, sau đó trộn đều với tá dược rã ngoμi vμ tá dược trơn rồi dập viên. Thay loại tá dược vμ tỷ lệ dùng trong thμnh phần viên nén. Bμo chế các mẫu viên theo các bước nh trên rồi đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên. 2.2.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén • Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên được đánh giá theo 3 mức sau:  Không: Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng)  Kém: Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập).  Tốt: Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng). Viên đạt độ cứng lμ viên khi đo trên máy đo độ cứng có lực gây vỡ viên 7 – 9 kP. 20