Tài liệu Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ Mà SỐ: 62730105 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà PGS.TS. Nguyễn Văn Long HÀ NỘI – 2011 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nguyễn Thị Hồng Hà i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS. Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dược Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương đã tận tình hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài. Tôi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành cho tôi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội, ngày tháng năm 2010 Nguyễn Thị Hồng Hà ii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục các chữ cái viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Viên nén giải phóng nhanh 1.1.1. Khái niệm 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh 1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh 1.1.3.1 Một số kỹ thuật tác động vào dược chất 1.1.3.2. Sử dụng tá dược siêu rã 1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dược sủi bọt 1.1.3.4. Phương pháp đông khô 1.1.3.5. Phương pháp đổ khuôn 1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa 1.1.3.7. Kỹ thuật rắn lỏng 1.1.3.8. Kỹ thuật “kẹo bông” 1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều 1.1.3.10. Phương pháp xử lý sau khi dập viên 1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh 1.2. Tổng quan về paracetamol 1.2.1. Công thức, tính chất 1.2.2. Tác dụng dược lý 1.2.3. Dược động học 1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol 1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học 1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học iii i ii iii vii viii xii 1 3 3 3 4 5 6 8 10 10 11 12 13 14 14 15 16 18 18 19 20 20 21 23 23 27 31 1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 2.1.1 Nguyên vật liệu 2.1.2 Thiết bị, phương tiện 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa 2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng 2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội 2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định 2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê 2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong huyêt tương 2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học 2.2.7 Xử lý kết quả nghiên cứu Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 3.1.1 Sử dụng kỹ thuật thăng hoa 3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng 3.1.3 Bào chế viên sủi nội 3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng 3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 3.3. Nghiên cứu độ ổn định iv 31 32 37 37 38 39 39 40 40 40 41 42 46 46 46 47 49 51 51 51 52 54 55 55 55 59 62 62 71 77 77 81 83 3.3.1 Đánh giá độ ổn định 3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 3.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng nhanh 3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 3.4.1.2. Công thức viên 3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô 3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 3.4.2.6. Giai đoạn sấy 3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất 3.4.2.9. Giai đoạn dập viên 3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong huyết tương 3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng 3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích 3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng Chương 4: BÀN LUẬN 4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 4.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất 4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 4.2.3. Lựa chọn tá dược dính 4.2.4. Lựa chọn tá dược rã 4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn 4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm 4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên v 83 88 90 90 90 92 93 93 95 95 96 98 99 101 103 104 105 106 108 117 117 117 120 128 134 134 137 137 138 139 139 140 140 140 4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt 4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 4.4. Về độ ổn định của chế phẩm 4.4.1. Theo dõi độ ổn định 4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong huyết tương 4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi 141 141 142 142 143 144 146 146 148 150 152 153 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASEAN : Hiệp hội các nước Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations) AUC : Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) BCS : Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification System) BP : Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis) : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương Cmax CS : Cộng sự DĐVN : Dược điển Việt Nam FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration) FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization Immunoassay) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IVIVC : Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation) NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose NBC Natri bicarbonat PEG : Polyethylen glycol PG : Propylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon SKD : Sinh khả dụng : Thời gian bán thải (Time terminal half-life) t1/2 : Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương Tmax USP : Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia) UV : Tử ngoại (Ultra violet) Vis : Khả kiến (Visible) vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37 Bảng 2.2. Các thiết bị và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 38 Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật thăng hoa. 55 Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5) 56 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên thực nghiệm bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị trung bình ±SD, n=6) 57 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6) 58 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn lỏng 59 Bảng 3.8 Tỷ trọng biểu kiến của hạt rắn lỏng paracetamol-PG 59 Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn- lỏng trong môi trường nước và acid HCl 0,1N 60 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N (n=6) 61 Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63 Bảng 3.12 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau (n=6) 65 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược rã khác nhau 67 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác nhau (n=6) 68 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần tá dược trơn khác nhau(n=6) 70 Bảng 3.16 Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau 72 Bảng 3.17 Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác nhau 73 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.10 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.18 viii Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trình khác nhau 75 Bảng 3.20 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78 Bảng 3.21 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol 79 Bảng 3.22 Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo sát chỉ tiêu chất lượng 81 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95) 84 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95) 86 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi bảoquản ở điều kiện thường (n=3) 86 Bảng 3.23 Bảng 3.24 Bảng 3.25 Bảng 3.26 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3) 85 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện thực 87 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 88 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường 89 Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ thuốc. 89 Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi 91 Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92 Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản xuất 95 Bảng 3.34 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 97 Bảng 3.35 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98 Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột khô. 99 Bảng 3.27 Bảng 3.28 Bảng 3.29 Bảng 3.30 Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3, giai đoạn trộn bột khô. ix 100 Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn bột khô. 100 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai đoạn trộn bột khô. 101 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩm 102 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩm 103 Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104 Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104 Bảng 3.44 Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu của lô P1 105 Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 106 Bảng 3.46 Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu 107 Bảng 3.47 Khối lượng viên của lô P1 108 Bảng 3.48 Khối lượng viên của lô P2 109 Bảng 3.49 Khối lượng viên của lô P3 Bảng 3.39 Bảng 3.40 Bảng 3.41 110 X Bảng 3.50 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114 Bảng 3.51 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114 Bảng 3.52 Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116 Bảng 3.53 Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6) 120 Bảng 3.54 Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol trong huyết tương 122 Bảng 3.55 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích 123 Bảng 3.56 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5) 124 Bảng 3.57 Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng acetonitril (n = 5) 125 Bảng 3.58 Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5). 126 Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3) 126 Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127 Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129 x Bảng 3.62 Bảng 3.63 Bảng 3.64 Bảng 3.65 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình nguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P (n=18) 132 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132 xi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén Hình 2.2 Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa. 41 Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ rắn lỏng. 43 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat 44 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N 58 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ thuật rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N 61 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác nhau 64 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau 65 Đồ thị hoà tan dược chất từ viên sử dụng một số loại tá dược rã khác nhau 67 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác nhau 69 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược trơn khác nhau 71 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau 72 Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74 Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng công thức nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng 76 Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80 Hình 3.17 Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên 80 Hình 2.3 Hình 2.4 Hình 2.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Hình 3.11 Hình 3.12 Hình 3.13 xii 5 Hình 3.18 Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán hàm lượng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so với ban đầu trong điều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90 Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94 Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng 98 Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P1: (a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X 111 Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P2: (a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X 112 Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P3: (a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X 113 Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115 Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115 Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116 Hình 3.27 Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol 119 Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 121 Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol 121 Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống 500 mg paracetamol 122 Hình 3.31 Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương 123 Hình 3.32 Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng đô paracetamol trong huyết tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P 128 Hình 3.22 Hình 3.23 xiii ĐẶT VẤN ĐỀ Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là Nacetyl-p- aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. Kể từ lần đầu tiên được đưa ra thị trường cho tới nay đã hơn 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạp thuốc là yếu tố quan trọng. Tăng tốc độ hấp thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ sốt nhanh và hiệu quả hơn sau khi uống [79]. Tại nhiều nước trên thế giới, paracetamol được lưu hành mà không cần kê đơn với các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén. Tốc độ hấp thu của dạng thuốc thường được đánh giá qua các thông số dược động học như nồng độ đỉnh và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống thuốc (Cmax và Tmax). Mức độ hấp thu được đánh giá bằng giá trị diện tích dưới đường cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). Tmax ngắn đồng nghĩa với hấp thu nhanh. Đã có rất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mới có khả năng hấp thu nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế phẩm với biệt dược Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị trường. Các chế phẩm này có tốc độ hấp thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơn so với viên nén qui ước [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không được thuận tiện khi sử dụng vì phải hoà tan vào nước trước khi uống và dung dịch hoà tan có hương vị khó uống. Khắc phục nhược điểm trên là sự ra đời của chế phẩm viên nén paracetamol hấp thu nhanh dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nước phát triển. Để đáp ứng nhu cầu điều trị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nước, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh” được thực hiện nhằm mục tiêu sau: 1- Xây dựng được công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định. 2- So sánh được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu với sản phẩm nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứng dụng vào sản xuất trong nước. 1 Nhằm đạt được mục tiêu đặt ra, đề tài được thiết kế với mô hình nghiên cứu toàn diện, bao gồm các nội dung sau: - Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải phóng nhanh - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên - Nghiên cứu độ ổn định của viên - Nâng cấp qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên - Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh với thuốc đối chiếu là Panadol actifast và một chế phẩm viên nén qui ước Panadol 500 mg. 2 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Viên nén giải phóng nhanh 1.1.1. Khái niệm Viên nén giải phóng nhanh là d¹ng thuèc r¾n ph©n liÒu cã kh¶ n¨ng r· vμ hoμ tan d−îc chÊt trong mét thêi gian ng¾n. Viên giải phóng nhanh còn được biết đến với nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hòa tan nhanh, viên tan trong miệng, viên đông khô, viên hấp thu nhanh, viên phân tán nhanh, ... Năm 2008, FDA của Mỹ thông qua hướng dẫn về viên nén rã trong miệng (Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là dạng bào chế thuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30 giây khi thử độ rã theo hướng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [99]. Theo Allen LV., viªn nÐn hoμ tan nhanh (hoÆc r· nhanh) ®−îc b o chÕ víi môc tiªu khi ®−a vμo miÖng, viªn cã thÓ r· nhanh chãng trong kho¶ng 10 – 60 gi©y [14]. Tương tự như vậy, Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phân tán và rã nhanh chóng trước khi nuốt [34] Pfister WR. ®Þnh nghÜa: “Viªn nÐn r· trong miÖng lμ mét d¹ng thuèc r¾n r· vμ hoμ tan t¹i khoang miÖng trong vßng 60 gi©y mμ kh«ng cÇn nhai hoặc dïng thªm n−íc” [75]. Mặc dù được gọi bằng rất nhiều tên khác nhau, tuỳ theo vị trí rã và hoà tan, viên nén giải phóng nhanh có thể phân loại tương đối thành ba dạng chính: viên nén rã trong miệng, viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá và viên nén hoà tan. Viên nén rã trong miệng: là dạng viên nén phân liều chứa dược chất, rã nhanh trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡi mà không cần nước. Dược chất do đó sẽ được giải phóng, hoà tan hoặc phân tán trong nước bọt rồi được nuốt xuống và hấp thu theo đường tiêu hoá. Viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dược chất ngay sau khi nuốt vào đường tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chế phẩm thuốc rắn dùng đường uống được coi là hoà tan nhanh khi không dưới 85% lượng dược chất 3 được hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi trường (acid hydrocloric 0,1N , dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) với thiết bị cánh khuấy 50 vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96]. Viên nén hoà tan: Viên được hoà tan nhanh thành dạng dung dịch trước khi uống. Phần lớn các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc được hấp thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấp thu được cải thiện. 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh  Ưu điểm: Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]: - Không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống. - Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén. - Thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh - Một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.  Hạn chế: Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế sau đây: - Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi. Do đó, che dấu mùi vị là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77]. - Độ cứng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt. Viên có cấu trúc xốp thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có rất ít kỹ thuật bào chế đáp ứng được yêu cầu này, viên 4 đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44]. - Tính hút ẩm: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường. Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43]. - Hàm lượng dược chất: Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên. Ví dụ đối với phương pháp đông khô, hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60 mg đối với dược chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô [23],[39]. - Kích thước viên: Nhiều kết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thước 7 – 8 mm trở xuống đựơc coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thước càng nhỏ trong khi viên nén giải phóng nhanh thường xốp nên có kích thước lớn hơn so với viên nén qui ước có cùng khối lượng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm lượng dược chất cao cũng là một thách thức với các nhà bào chế [88]. 1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như sau: Rã lần 1 Rã lần 2 Viên nén Hạt Tiểu phân Hoà tan rất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu Dược chất hoà tan Hấp thu Dược chất trong máu Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén 5