Tài liệu Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN XUÂN TRÍ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 62 72 04 02 LUẬNÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS Bùi Tùng Hiệp 2. PGS.TS Nguyễn Minh Chính HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Bùi Tùng Hiệp PGS.TS. Nguyễn Minh Chính Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơnGS.TS. Đỗ Quyết (Giám đốc Học Viện Quân Y) đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Minh Chính,PGS.TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch cùng các đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên, các cán bộ giáo vụ Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS.Trần Hải Anh, TS. Nghiêm Danh Bảy, TS. Nguyễn Văn Tuấn cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn TGĐ Kim Jong Sungcùng toàn thể nhân viên Công ty TNHH dược phẩm SHINPOONG DAEWOO – TP.BIÊN HÒA – Đồng Nai đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn GĐ. BSCKII. Trần Văn Khanh cùng tập thể Bác sĩ, Y sĩ, CN… Bệnh viện quận 2 - TP.HCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Viện trưởng Nguyễn Ngọc Vinh cùng toàn thể nhân viên Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM – TP.HCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Hoàng Minh Châu và các cán bộ giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghệ Dược (Trường Đại học Y Dược TP. HCM) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Quảng ngãi, ngày 03 tháng 02 năm 2014 Nghiên cứu sinh Trần Xuân Trí LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào và không thuộc một đề tài nghiên cứu khoa học nào khác. Tác giả TRẦẦN XUẦN TRÍ MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3 1.1.1.Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài 3 1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải thích kéo dài 4 1.1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 5 1.1.4. Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 6 1.1.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất đối với hệ cốt thân nước 8 1.2. CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 11 1.2.1. Cefaclor 11 1.2.2. Các đặc tính kỹ thuật bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 21 1.2.3.Một số nghiên cứu về dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 1.3. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 23 27 1.3.1. Độ ổn định của thuốc 27 1.3.2. Điều kiện nghiên cứu độ ổn định của thuốc 29 1.3.3. Tuổi thọ của thuốc 31 1.4. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 1.4.1. Khái niệm về sinh khả dụng và tương đương sinh học 32 32 1.4.2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng 1.4.3. Đánh giá tương đương sinh học in vitro 33 34 1.4.4. Đánh giá tương đương sinh học in vivo 35 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 39 2.1.1. Nguyên liệu 39 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 40 2.1.3. Thuốc đối chiếu và thuốc thử 41 2.1.4. Người tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu 41 2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 41 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu bào chế 41 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định của viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3. Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học 51 CHƯƠNG3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 63 3.1.1. Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất trong thành phẩm 63 3.1.2. Khảo sát các chỉ tiêu của viên đối chiếu 67 3.1.3. Bào chế viên cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4. Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 86 3.2.1. Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở 86 3.2.2. Kết quả thẩm định 89 3.2.3. Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc 92 3.3. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HOC 94 3.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất trong huyết tương 94 3.3.2. Tương đương sinh học in vitro 107 3.3.3. Tương đương sinh học in vivo CHƯƠNG 4.BÀN LUẬN 107 116 4.1. KỸ THUẬT BÀO CHẾ 116 4.1.1. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong chế phẩm 116 4.1.2. Bào chế viên nén cefaclor 375mggiải phóng kéo dài 117 4.1.3. Kiểm nghiệm thành phẩm 123 4.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 124 4.2.1. Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 124 4.2.2. Độ ổn định của chế phẩm 124 4.3. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 126 4.3.1. Thẩm địnhphương pháp định lượng cefaclor trong huyết tương 126 4.3.2. Tương đương sinh học in vitro 128 4.3.3. Tương đương sinh học in vivo 129 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT 1 Phần viết tắt ACN Acetonitril Phần viết đầy đủ 2 AUC Area Under Curve ( diện tích dưới đường cong) 4 BE Biological Equivalence( tương đương sinh học ) 5 BP British Pharmacopoeia ( dược điển Anh ) 6 Cmax Maximum Plasma Concentration ( nồng độ cực đại trong máu ) 7 CEF Cefaclor 8 CV Coefficient of Variation ( hệ số phân tán ) 9 DC Dược chất 10 dd Dung dịch 11 DĐH Dược động học 12 DĐVN Dược điển Việt Nam 13 ĐT Đối tượng 14 FDA Food and Drug Administration ( cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm ) 15 GMP Good manufacturing practice (thực hành sản xuất tốt) 16 GPKD Giải phóng kéo dài 17 HPLC High Performance Liquid Chromatography ( sắc ký lỏng hiệu năng cao ) 18 HPMC Hydroxypropyl metylcellulose 19 HQC Hight Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn trên ) 20 IS Internal Standard ( chuẩn nội ) 21 KLTB Khối lượng trung bình TT 22 Phần viết tắt LLOQ Phần viết đầy đủ Lower Limit Of Quantfcaton ( giới hạn định lượng 23 LQC thấp nhất ) Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn dưới ) 24 MEC Minimum Effective Concentration (nồng độ tối thiểu có hiệu quả) 25 MTC Minimum Toxic Concentration (nồng độ tối thiểu có gây ngộ độc) 26 MQC Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dưới và trên ) 27 MRT Mean Retention Time ( thời gian lưu trung bình ) 28 NTN Người tình nguyện 29 PEG Polyethylenglycol 30 PPĐL Phương pháp định lượng 31 PTHC Phóng thích hoạt chất 32 GPKD Giải phóng kéo dài 33 QC Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) 34 RH Relative Humidity ( độ ẩm tương đối ) 35 RP Reverse Phase ( pha đảo ) 36 RSD Relative Standard Deviation ( độ lệch chuẩn tương đối ) 37 SD Standard Deviation ( độ lệch chuẩn ) 38 SDH Sinh dược học 39 SKD Sinh khả dụng ( Biological Availability ) 40 TB Trung bình 41 TBAH Tetrabutyl ammoniumhydroxide TT Phần viết tắt 42 TD Tá dược 43 TDKD Tác dụng kéo dài 44 TĐSH Tương đương sinh học Phần viết đầy đủ 45 46 Tlag Tmax Lag time (thời gian tiềm tàng) Time point of maximum plasma concentration (Thời điểm đạt được nồng độ cực đại) 47 TT Thứ tự 48 USP United States Pharmacopoeia (dược điển Mỹ) 49 UV Ultraviolet ( tử ngoại ) 50 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) 51 SW Standard Work (chuẩn làm việc ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Các tá dược được chọn thử nghiệm cho viên giải phóng kéo dài hoạt chất cefaclor 10 1.2 Một số công trình định lượng cefaclor bằngsắc ký lỏng hiệu 16 năng cao 1.3 Danh mục các chế phẩm chứa cefaclor trong nước 21 1.4 Điều kiện bảo quản chung cho vùng khí hậu I và II 31 1.5 Điều kiện bảo quản chung cho những vùng khí hậu III,IVa và 31 IVb 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 41 2.2 Thiết bị sử dụng 42 2.3 Tiêu chuẩn viên cefaclor 375mg giải phóng kéo dài 51 2.4 Mô hình chéo trong thử nghiệm tương đương sinh học 62 3.1 Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp định lượng 66 bằng quang phổ UV-Vis 3.2 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng bằng 67 quang phổ UV-Vis 3.3 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng bằng 68 quang phổ UV-Vis 3.4 Sự tương quan giữa nồng độ và diện tích peak 68 3.5 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng bằng 70 sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.6 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng bằng 70 sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.7 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng của viên đối chiếu Ceclor® SR 71 Bảng Tên bảng Trang 3.8 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng kéo dài viên đối chiếu 71 3.9 Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC, PVP và 73 Eudragit. 3.10 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu CT.1- 74 CT.5 3.11 Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC và PVP. 76 3.12 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu CT.6- 72 CT.10 3.13 Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược 78 mannitol 3.14 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên bào chế với mannitol 78 3.15 Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược lactose 79 3.16 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên được bào chế với 79 HPMC cùng tá dược lactose 3.17 Các biến độc lập và khoảng biến thiên 81 3.18 Các biến phụ thuộc 81 3.19 Các công thức thực nghiệm 82 3.20 Phần trăm dược chất giải phóng từ các viên thực nghiệm 83 3.21 Phần trăm dược chất giải phóng từ viên tối ưu, đối chiếu, dự 86 đoán 3.22 Công thức pha chế cho 2 kg dịch bao 87 3.23 Kết quả khả năng phóng thích hoạt chất mẫu công thức tối ưu 89 sau khi bao 3.24 Tiêu chuẩn thành phẩm 90 3.25 Độ ẩm của hạt 92 3.26 Xác định tỉ số nén- đo tỉ trọng 92 Bảng 3.27 3.28 Tên bảng Kết qủa độ chảy của hạt Kết quả thử nghiệm độgiải phóng hoạt chất viên đối chiếu Trang 93 94 (Ceclor) và thuốc nghiên cứu cefaclor. 3.29 Hàm lượng hoạt chất (%) được bảo quản ở điều kiện cấp tốc 95 3.30 Hàm lượng hoạt chất (%) được bảo quản ở điều kiện thường 96 3.31 Kết quả xác định độ phù hợp của hệ thống sắc ký 98 3.32 Xác định diện tíchpic của mẫu trắng 101 3.33 Sự phụ thuộc giữa tỷ lệ diện tích pic chuẩn/nội chuẩn và nồng 101 độ cefaclor chuẩn pha trong huyết tương 3.34 Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới 102 3.35 Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày 103 3.36 Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày 104 3.37 Hiệu suất chiết nội chuẩn 105 3.38 Kết quả xác định hiệu suất chiết cefaclor 106 3.39 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mẫu sau 3 chu kỳ đông–rã 107 đông 3.40 Độ ổn định trong quá trình xử lý mẫu 108 3.41 Kết quả độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tương 109 3.42 Độ hòa tan của thuốc đối chiếu và thuốc nghiên cứu 110 3.43 Giá trị AUCo-t (m.AU.s) của cefaclor đo được từ 8 người tình 110 nguyện sau khi uống 1 viên đối chiếu (Ceclor®) 3.44 Giá trị AUCo-t (m.AU.s) của cefaclor đo được từ 8 người tình 111 nguyện sau khi uống 1 viên nghiên cứu cefaclor(CEF) 3.45 Nồng độ cefaclortrong huyết tương8 người tình nguyện sau 112 khi uống viên đối chiếu (Ceclor®) 3.46 Nồng độ cefaclor (µg/ml) trong huyết tương8người tình nguyện sau khi uống viên nghiên cứucefaclor (CEF) 113 Bảng Tên bảng Trang 3.47 Nồng độ trung bình cefaclor trong huyết tương từ 8 người tình nguyện 114 3.48 Số liệu các thông số dược động học sau khi uống thuốc 114 nghiên cứu cefaclor (CEF) và thuốc đối chiếu (Ceclor® ) 3.49 Giá trị thông số dược động học trung bình của thuốc nghiên 115 cứu cefaclor (CEF) và thuốc đối chiếu (Ceclor®) 3.50 Kết quả phân tích phương sai giá trị thông số dược động học 115 Cmax , AUC0-6 , AUC0-∞ 3.51 Kết quả phân tích phương sai giá trị thông số dược động học 117 Cmax , AUC0-6 , AUC0-∞ 3.52 So sánh giá trị Tmax của viên nghiên cứu cefaclor (CEF) và viên đối chiếu (Ceclor®) 18 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình 1.1 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước 1.2 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân 3.2 nước Đồ thị hồi qui tuyến tính trong kết quả định lượng bằng quang phổ UV-Vis Đồ thị hồi quy tuyến tính trong kết quả định lượng bằng sắc ký 3.3 lỏng hiệu năng cao (HPLC) Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng hoạt chất viên đối chiếu 3.1 3.4 3.7 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng hoạt chất của mẫu CT.1CT.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng hoạt chất của mẫu CT.6CT.10 Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng cefaclor từ các viên bào chế với lactose và mannitol Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên nén thí nghiệm 1 (TN1) 3.8 và thí nghiệm 3 (TN3) Đồ thị giải phóng của viên tối ưu, viên đối chiếu, viên dự 3.5 3.6 đoán 3.9 Đồ thị biểu diễn % cefaclor giải phóng hoạt chất của 3 lô sản xuất kiểm soát qui trình và viên chuẩn ceclor® SR 3.10 Sắc ký đồ dung dịch chuẩn cefaclor và nội chuẩn trong huyết tương 3.11 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 3.12 Sắc ký đồ mẫu huyết tương chứa cefaclor và cefadroxil 3.13 Sắc ký đồ của cefadroxil trong huyết tương tại TR=6,2 phút 3.14 Sắc ký đồ của cefaclor trong huyết tương tại TR=9,8 phút 3.15 Đồ thị nồng độ trung bình của thuốc đối chiếu Ceclor® và thuốc nghiên cứu cefaclor (CEF)trong huyết tương người Trang 3 9 66 69 71 74 77 80 84 86 94 98 99 99 100 100 115 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vấn đề về thực trạng sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu, đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền. Để góp phần ngăn chặn kháng kháng sinh, mang lại lợi ích kinh tế cũng như hiệu quả cao trong điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, giảm độc tính, giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ thuốc trong máu hằng định… thì việc ra đời của các thuốc có dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài [34] là hoàn toàn cần thiết và đáp ứng được những yêu cầu cấp thiết trong liệu trình điều trị nhiễm khuẩn hiện nay, nhất là với các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính như viêm xoang, viêm tai giữa… [2]. Viên nén giải phóng kéo dài là một trong những dạng thuốc tốt để điều trị cho bệnh nhân trong tương lai [4], [35]. Hầu như tất cả các loại thuốc mới được đưa ra thị trường đều ở dưới dạng viên nén [102]. Cefaclor là kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin [3] có tác dụng diệt khuẩn do quá trình ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Thời gian bán thải sinh học của các thuốc này ngắn đáng kể (0,6 – 0,9 giờ) [24]. Vì vậy, cefaclor rất cần bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài. Tại Việt Nam, đến thời điểm khảo sát, chưa có chế phẩm nào dưới dạng giải phóng kéo dài có chứa hoạt chất Cefaclor được sản xuất trong nước. Mặt khác, để so sánh 2 loại chế phẩm, việc xét về tương đương sinh học là một yếu tố quan trọng để cấu thành nên chất lượng thuốc, đảm bảo thuốc được an toàn và hiệu quả cho người bệnh sử dụng. Đánh giá tương đương sinh học in vivo là phương pháp đánh giá chất lượng thuốc đích thực và hiện là vấn đề nổi cộm của ngành Dược nhiều nước trên thế giới. 2 Vì vậy, nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị và kinh tế trong nước, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá độ ổn định của chế phẩm. 3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm. Để thực hiện 3 mục tiêu trên, luận án cần hoàn thành các nội dung sau: 1. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong dịch thử khả năng phóng thích hoạt chất bằng phương pháp quang phổ UVVis; 2. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong chế phẩm và trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). 3. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén cefaclor 375 mg, hoạt chất giải phóng kéo dài theo cơ chế hòa tan. 4. Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc. 5. Đánh giá tương đương sinh học viên nghiên cứu so với thuốc đối chiếu Ceclor® SR trên người tình nguyện. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2], [11]. (MTC: nồng độ tối thiểu gây độc, MEC: nồng độ tối thiểu có tác dụng) Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước 1. Dạng quy ước 3. Dạng giải phóng nhắc lại 2. Dạng giải phóng kéo dài 4. Dạng giải phóng có kiểm soát ( nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [2]) 1.1.1. Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2], [6], [11]. 4 Về hình thức, dạng thuốc tác dụng kéo dài có thể là viên nén, viên bao, viên nang, vi hạt, hỗn dịch, nhũ tương, thuốc mỡ… Đường sử dụng có thể là đường uống, tiêm, đặt dưới da. Theo các tài liệu chính thống thuốc TDKD có thể chia thành các loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release, extended - release, retard,...): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày. - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release): là thuốc giải phóng theo nhip, cũng là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, "kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu, trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên). - Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side - specific release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị. 1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.1.2.1. Ưu điểm - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị. 5 - Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc...Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường...). Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [2], [11]. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. 1.1.2.2. Nhược điểm - Đòi hỏi kỹ thuật cao. - Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không chịu thuốc. - Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [2], [11]. 1.1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thanh lơ p gel quyết định lượng thuốc giai phong. Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuêch tán thuốc cũng như k hoang cách giữa lớp khuêch tán và lớp ăn mòn . Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [2], [11], [44]: - Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt. - Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC. - Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan