Tài liệu Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET METFORMIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013 HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET METFORMIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008-2013 Ngƣời hƣớng dẫn: Th.S Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia 2. Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN HÀ NỘI – 2013 LỜI CÁM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy giáo, cô giáo: TS. Nguyễn Ngọc Chiến Th.S Nguyễn Hạnh Thủy Là người đã chỉ bảo tận tình và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian qua, giúp tôi từng bước nâng cao nhân thức và phương pháp luận để có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành tới các thầy cô giáo bộ môn Công nghiệp dược và các anh chị kỹ thuật viên đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm khoa học. Nhân dịp này tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội lời cám ơn chân thành vì sự dạy bảo, dìu dắt tôi trong những năm học tập tại trường. Và cuối cùng cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới cha mẹ, người thân, bạn bè – những người luôn dành cho tôi sự chia sẻ, quan tâm, giúp đỡ tận tình. Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Trịnh Phương Thảo MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ lược về pellet 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của pellet 2 1.1.3. Thành phần của pellet 3 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 4 1.2. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại 5 1.2.2. Ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao 6 1.2.3. Vài nét về Eudragit 8 1.3. Vài nét về metformin hydroclorid. 11 1.3.1. Công thức hóa học 11 1.3.2. Tính chất lý hóa 11 1.3.3. Dược động học 12 1.3.4. Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn 12 1.3.5. Chỉ định, chống chỉ định 12 1.3.6. Liều dùng 13 1.4. Một số công trình nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. 14 16 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng. 16 2.1.1. Nguyên vật liệu. 16 2.1.2. Thiết bị 16 2.2. Nội dung nghiên cứu. 17 2.3. Phương pháp thực nghiệm. 17 2.3.1. Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid. 17 2.3.2. 2.3.3. Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet. 17 18 So sánh sự giống nhau giữa 2 đồ thị biểu diễn giải phóng 2.3.4. dược chất theo thời gian của mẫu thử và viên đối chiếu 22 Glucophage XR 500mg CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. 23 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ 3.1. quang và nồng độ metformin hydroclorid trong dung dịch 23 đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm. 3.1.1. 3.1.2. 3.2. 3.2.1. 3.2.2. Phổ UV của dung dịch metformin hydroclorid trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Xây dựng đường chuẩn của metformin hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm. Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức của pellet. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật đến hiệu suất tạo pellet. 3.3. Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. 23 23 24 24 30 32 3.3.1. Khảo sát thông số quy trình kỹ thuật 32 3.3.2. Xây dựng công thức màng bao 35 3.3.3. 3.3.4. 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện sấy sau khi bao tới sự hoàn thiện màng bao So sánh 2 đồ thị giải phóng dược chất giữa CTB13 và viên đối chiếu Glucophage XR 500mg. Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 41 42 43 BẢNG CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (The Bristish Pharmacopoeia) DĐVN : Dược điển Việt Nam EC : Ethylcellulose GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng MCC : Cellulose vi tinh thể NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD : Tác dụng kéo dài TEC : Triethyl citrate Tg : Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass transition temperature) TKHH : Tinh khiết hóa học USP : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tiêu đề Trang 1 Một số tá dược dùng trong công thức bào chế pellet 3 2 Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu. 16 3 Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng 18 4 Mật độ quang của dung dịch metformin hydroclorid tại các nồng 23 độ khác nhau 5 Ảnh hưởng của tá dược dính khác nhau tới khả năng tạo cầu của 24 pellet 6 Thành phần các mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ 25 Avicel PH 101 khác nhau. 7 Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet. 25 8 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ 26 HPMC E6 khác nhau 9 Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid của các công 26 thức có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau 10 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối 27 hợp Avicel PH 101 và lactose khác nhau: 11 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp Avicel 27 PH 101: lactose khác nhau 12 Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 28 13 Hiệu suất tạo pellet các công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác 28 nhau 14 Công thức bào chế pellet với tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat 29 khác nhau 15 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp talc: 29 magnesi stearat khác nhau 16 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian ủ khác nhau 30 17 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian vo khác nhau 30 18 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tốc độ vo khác nhau 31 19 Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet metformin hydroclorid 32 nhân. 20 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thông số bao tới quá trình bao 32 21 Đánh giá độ ổn định và tính chất của màng bao GPKD trong 34 những điều kiện ủ khác nhau. 22 Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo 35 23 Các công thức khảo sát tỷ lệ talc trong dịch bao 36 24 Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 37 25 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thay đổi độ dày màng bao 39 26 So sánh % giải phóng dược chất giữa CTB 13 và viên đối chiếu 41 27 Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet 42 metformin hydroclorid giải phóng kéo dài DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1 Sơ đồ bào chế pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu 4 Hinh 2 Công thức cấu tạo monome của các Eudragit 8 Hình 3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung 23 dịch metformin hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Hình 4 Đồ thị giải phóng metformin hydroclorid từ pellet CT24 31 Hình 5 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa 35 dẻo Hình 6 % giải phóng dược chất các công thức thay đổi tỷ lệ talc 37 Hình 7 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát tỷ lệ phối hợp 2 38 polyme Hình 8 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát độ dày màng 39 bao Hình 9 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát ảnh hưởng của 40 thời gian sấy Hình 10 Đồ thị giải phóng của CTB13 và viên nén Glucophage XR 500mg 41 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc tác dụng kéo dài là dạng bào chế mới đang được các nhà sản xuất dược phẩm tại nhiều quốc gia trên thế giới đặc biệt quan tâm. Do thuốc tác dụng kéo dài có nhiều ưu điểm: duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, do đó nâng cao hiệu quả điều trị, mang lại nhiều lợi ích cho người bệnh về việc chăm sóc sức khỏe và khả năng kinh tế. Với sự phát triển của khoa học công nghệ, tính chất công việc cũng đem lại cho con người ngày càng nhiều áp lực. Đi kèm với nó, trên thế giới hiện nay xuất hiện nhiều bệnh là hậu quả của thời đại công nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh về thần kinh,…trong đó, số lượng bệnh nhân mắc tiểu đường đang gia tăng nhanh chóng trong thời gian gần đây, đặc biệt là bệnh tiểu đường typ 2. Hiện nay ở Việt Nam bệnh đái tháo đường là một căn bệnh phổ biến, thường gặp, chiếm từ 1-2,5% dân số và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết. Trên thị trường đã có nhiều dạng biệt dược với các dược chất và dạng bào chế đa dạng điều trị đái tháo đường typ 2, trong đó có metformin. Hiện nay, ngoài dạng bào chế giải phóng nhanh, metformin đang được nghiên cứu để phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. 2. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở cho pellet bào chế được. 2 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ lƣợc về pellet 1.1.1. Khái niệm Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. Pellet thường được bao màng bảo vệ, kháng dịch vị hay kiểm soát giải phóng [2], [5], [25]. 1.1.2. Ưu nhược điểm của pellet Ưu điểm: - Hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày do pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày. - Giúp quá trình hấp thu dược chất xảy ra nhanh hơn, triệt để hơn. - Khắc phục hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng viên không rã trong dịch ruột. - Kết hợp được các dược chất tương kị với nhau trong cùng một viên hay nang thuốc. - Thuận lợi cho việc bao màng. - Dễ dàng thu được các nang thuốc hoặc viên nén có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao hơn so với bột thuốc hoặc hạt thuốc. - Điều khiển được quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo ra các chế phẩm thuốc có tác dụng kéo dài [2], [5]. Nhược điểm: - Quy trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao. - Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian. Muốn trở thành chế phẩm thuốc phải đưa các pellet vào nang cứng hoặc dập viên. 3 - Khi xây dựng công thức bào chế pellet với dược chất có hoạt tính mạnh cần phải thêm một lượng tá dược trơ pha loãng thích hợp với kích thước vỏ nang dự định dùng để đóng pellet đó [5]. 1.1.3. Thành phần của pellet Tá dược đưa vào giúp cho pellet có độ bền cơ học thích hợp, không bị vụn bở trong quá trình sản xuất, đảm bảo độ đồng nhất về hình dạng, tính chất bề mặt, kích thước và tốc độ giải phóng dược chất. Các tá dược thường dùng trong pellet gồm: [2], [5]. Bảng 1: Một số tá dược dùng trong công thức bào chế pellet Loại tá dược Tá dược độn Tá dược dính Tá dược trơn, tá dược chống dính Vai trò Một số tá dược thường dùng Tá dược độn làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất quá nhỏ, đồng thời giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi. Tùy theo liều lượng mong muốn, tá dược độn có thể chiếm từ 1- 99% tổng khối lượng pellet. Tá dược dính giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau, tạo độ bền cơ học thích hợp. Tá dược dính thường được dung ở nồng độ 2 – 10 %. Phối hợp ở dạng lỏng cho khả năng liên kết tốt hơn khi dùng ở dạng bột. Lactose, manitol, … Tá dược trơn có tác dụng giảm ma sát giữa các tiểu phân với nhau và giữa các tiểu phân với bề mặt của thiết bị tạo pellet. Talc, magnesi stearat… Một số polyme như hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrolidon (PVP)… Tá dược rã giúp cho các dược chất trong Thường dùng natri starch pellet giải phóng tức thời. Cơ chế rã của glyconat, cros povidon, cros Tá dược rã pellet có thể theo cơ chế trương nở, dẫn carmellose… nước vào trong lòng pellet, hòa tan. Tá dược tạo cầu sử dụng Tá dược Giúp tạo hình các pellet thành dạng nhiều nhất là cellulose vi tinh tạo cầu hình cầu hoàn chỉnh. thể (tên thương mại là 4 Avicel). Avicel PH 101 là tá dược có khả năng chịu nén, trơn chảy tốt và rã tốt. Đóng vai trò quan trọng trong sự kết tụ, Thường dùng nước cất, cồn. Dung môi tạo khối ẩm, ép đùn và làm cầu hạt. 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet Có rất nhiều phương pháp bào chế pellet, bao gồm các phương pháp sau [5]: Phương pháp đùn-tạo cầu Phương pháp bồi dần Phương pháp phun sấy Phương pháp phun đông tụ Phương pháp đùn tạo cầu Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản suất thuốc đi từ sản phẩm trung gian là pellet. Các giai đoạn trong phương pháp đùn tạo cầu được tóm tắt theo sơ đồ sau: Dược chất, tá dược được nghiền, rây thành bột có kích thước thích hợp Trộn bột khô Tá dược dính lỏng Nhào trộn thành khối bột ẩm, đủ dẻo Đùn và cắt các đoạn sợi hình trụ Tạo cầu các đoạn sợi thành pellet Làm khô pellet Hình 1: Sơ đồ bào chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu Các giai đoạn chính ảnh hưởng đến chất lượng pellet [5]: 5 Tạo khối bột ẩm - Tá dược dính, dung môi: có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng hình thành liên kết giữa các tiểu phân dược chất và tá dược, nếu lượng tá dược dính quá ít, liên kết không hình thành sẽ không tạo được pellet, ngược lại, tá dược dính quá nhiều sẽ khiến pellet có hình dùi trống, không tạo được hình cầu hoàn chỉnh. - Thời gian ủ: Thời gian ủ đủ để pha lỏng phân bố cân bằng trong trong toàn bộ khối ẩm, tạo khối ẩm có đủ độ dẻo cần thiết trong quá trình tạo cầu sau khi đùn. - Hàm ẩm: Độ ẩm của khối bột là yếu tố quan trọng nhất trong quá trình tạo pellet. Quá trình đùn yêu cầu khối bột phải đủ dẻo để hình thành sợi đùn, nhưng nếu quá dẻo sẽ khiến khối bột bị dính lại với nhau trong quá trình đùn và vo [5]. Đùn - Tốc độ đùn: Tốc độ đùn quá cao cho sợi đùn có bề mặt thô ráp, sinh ra nhiều bột mịn và thu được pellet có kích thước khác nhau [5]. -Kích thước mắt sàng: sử dụng mắt sàng có kích thước khác nhau cho các pellet có đường kính khác nhau. Tùy theo mục đích sử dụng pellet để chọn mắt sàng có kích thước phù hợp. Tạo cầu - Tốc độ tạo cầu: Tốc độ tạo cầu lớn sẽ tạo nhiều bột mịn nếu sợi không đủ ẩm; ngược lại, nếu sợi đủ ẩm, số lượng các tiểu phân mịn giảm, đồng thời đường kính trung bình của pellet tăng. - Thời gian tạo cầu: Tăng thời gian tạo cầu sẽ thu được pellet có kích thước đồng nhất, chắc, tỷ trọng lớn hơn, pellet có dạng cầu hoàn chỉnh hơn. - Lượng đưa vào máy tạo cầu: Tăng khối lượng một mẻ tạo cầu làm tăng độ cứng và giảm độ cầu của sản phẩm [5]. 1.2. Thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại.  Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất 6 trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc 8 .  Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài *Ưu điểm: - Duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị, hạn chế sự dao động nồng độ thuốc trong máu, nên giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn của thầy thuốc; đồng thời là nâng cao sinh khả dụng của thuốc, giảm tổng liều cho cả đợt điều trị, giảm sự tích lũy thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao [8]. *Nhược điểm: thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao; thuốc không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể; ngoài ra, chỉ có một số dược chất bào chế được dưới dạng TDKD [8].  Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [8]  Khuếch tán: cốt trơ khuếch tán, màng bao khuếch tán.  Hòa tan: hệ cốt hòa tan, màng bao hòa tan.  Ăn mòn: hệ cốt ăn mòn.  Thẩm thấu: hệ thẩm thấu (bơm thẩm thấu). 1.2.2. Ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao. Các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao có 2 loại: - Màng bao hòa tan: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm (thường dùng các polyme thân nước như HPMC, Natri carboxylmethylcellulose (NaCMC), gôm, gelatin…) hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa (như Eudragit, sáp, dầu hydrogen hóa…), đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc [8 . 7 - Màng bao khuếch tán: Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa nhưng có khả năng thấm nước (như ethylcellulose (EC), polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit…), đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất [8 . Cơ chế giải phóng dược chất: nước từ ngoài môi trường thấm vào màng, làm màng hút nước, trương nở (giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng tùy theo khả năng thấm môi trường của màng phụ thuộc các tá dược tan trong nước có trong thành phần màng) tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hòa tan dược chất bên trong và khuếch tán ra môi trường bên ngoài, trước đó dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng. Với hệ đã bảo quản lâu, dược chất đã được khuếch tán vào màng trong thời gian bảo quản [8], [12]. Ưu điểm: có thể đạt được sự giải phóng dược chất theo động học bậc 0 tại những thời điểm ban đầu; có thể điều chỉnh tốc độ gải phóng dược chất bằng cách thay đổi thành phần (polyme) và độ dày màng bao [8]. Nhược điểm: Khó áp dụng với các dược chất có phân tử lượng lớn, kích thước phân tử cồng kềnh, dược chất là polyme hay dược chất ít tan vì khả năng khuếch tán kém, giảm hiệu quả điều trị. Với các dược chất tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp nếu có khiếm khuyết về mặt bào chế (màng bao thủng, rách,…) sẽ gây giải phóng nhanh, nguy hiểm cho người sử dụng [8]. Thành phần màng bao gồm có:  Polyme kiểm soát giải phóng dược chất là các polyme không tan trong nước như EC, Eudragit RL, Eudragit RS… Nhiều polyme thích hợp cho dạng bao màng giải phóng kéo dài đã được chuyển thành dạng hỗn dịch cùng với các thành phần khác của màng bao và bán trên thị trường với các tên thương mại như Aquacoat (chứa EC), Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC)... [16]  Chất hóa dẻo: như dibutylphtalat, triethylcitrat (TEC), polyethylglycol (PEG)… ở điều kiện nhiệt độ thường, các polyme có tính giòn, màng bao dễ nứt vỡ vì nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các polyme cao hơn so với nhiệt độ thường, do vậy trong công thức màng bao phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ 8 chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo của màng, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải thiện khả năng bám dính của màng vào nhân bao. Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ thuộc loại polyme sử dụng, chất hóa dẻo phải được trộn lẫn vào polyme [16], [21]. Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng, ảnh hưởng đến tính thấm màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của màng bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo trong công thức có thể thay đổi từ 1 – 50% so với khối lượng polyme [6]. TEC là chất lỏng không màu, không mùi, thường được sử dụng làm chất hóa dẻo trong một số màng bao dùng EC làm polyme kéo dài giải phóng dược chất. Kết quả thử in vitro cho thấy màng bao dùng chất hóa dẻo là TEC có khả năng kiểm soát giải phóng tốt do TEC tan trong nước tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất khuếch tan nhanh hơn [24].  Chất chống dính: làm pellet chuyển động tự do, dễ dàng, giảm hiện tượng dính giữa pellet và thiết bị hay giữa các pellet trong quá trình bao. Thường sử dụng chất chống dính là talc, magnesi stearat…  Dung môi: là phương tiện hình thành màng bao trên nhân. Dung môi phải hòa tan hoặc phân tán polyme hoặc các hợp chất khác để đảm bảo thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Nước là dung môi ưu tiên lựa chọn hàng đầu vì rẻ, không độc, không gây ô nhiễm môi trường. Tuy nhiên quá trình làm khô với dung môi nước thường lâu, đòi hỏi thiết bị phải có khả năng sấy khô tốt, nên thường dùng các dung môi có khả năng bay hơi mạnh như ethanol tuyệt đối…[6] 1.2.3. Vài nét về Eudragit. Eudragit là các sản phẩm đồng trùng hợp từ các este của acid acrylic và acid methacrylic. [15] Hình 2: Công thức cấu tạo monome của các Eudragit. 9 Phân loại: Eudragit được phân thành 2 loại: - Eudragit phụ thuộc pH: Eudragit L, S, E - Eudragit không phụ thuộc pH: Eudragit RL, RS, NE Eudragit được sử dụng để pha chế các màng bao cho nhiều mục đích kiểm soát giải phóng dược chất khác nhau: bao tan ở ruột, bao bảo vệ, bao giải phóng kéo dài… [15] * Eudragit sử dụng cho màng bao giải phóng kéo dài: - Eudragit RL, RS là các polyme của các este của nhóm amoni bậc 4 với acid acrylic và acid methacrylic. Các sản phẩm này đều là este được este hóa hoàn toàn, không còn acid carboxylic. - Tính chất: Trung tính, không tan trong các điều kiện pH sinh lý. * Một số tính chất của Eudragit RL, RS. - Eudragit RL, RS không tan trong nước, tan trong một số dung môi hữu cơ: không tan trong tetraclorocarbon, percloroethylen, benzen từ 100- 1400C, có thể sử dụng ethanol, isopropanol đơn độc hoặc phối hợp với aceton làm dung môi. Trong công nghiệp người ta thường sử dụng aceton và alcol để hòa tan các Eudragit [15]. - Nhiệt độ tạo màng film tối thiểu (MFT/MFFT): đối với Eudragit RL, RS, nhiệt độ tạo màng film tối thiểu trong khoảng từ 40 – 450C. Trong bào chế, nhiệt độ sử dụng khi bao film nên lớn hơn MFT của Eudragit ít nhất 100C, tốt nhất là 200C. Vì vậy người ta thường phải phối hợp chất hóa dẻo vào dịch bao sử dụng Eudragit để làm giảm MFT, như TEC, Tween 80, PEG 80, acetyl triethylcitrat. Sau nhiều nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của các chất hóa dẻo lên MFT của Eudragit, cho thấy TEC có ảnh hưởng rõ rệt và tốt nhất [15], [17]. - Nhiệt hóa kính hay nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg): là một yếu tố quan trọng trong việc đánh giá và sử dụng Eudragit. Nhiệt hóa kính là nhiệt độ mà khi ở dưới nhiệt độ này, các chất rắn vô định hình như Eudragit sẽ giòn, cứng và dễ gãy; còn khi ở trên nhiệt độ đó, Eudragit mềm dẻo và linh hoạt, tạo màng bao bền vững [20]. Do dưới nhiệt độ hóa kính, phần lớn các trạng thái liên kết của chất rắn vô định hình không bị thay đổi. Khi tăng nhiệt độ lên trên Tg, các liên kết không đồng 10 hóa trị giữa các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo, vì vậy polyme trở nên mềm dẻo, linh hoạt, có thể biến dạng mà không làm đứt gãy các liên kết [18], [23]. Cơ chế hóa dẻo là các chất hóa dẻo có thể khuếch tán vào giữa các tiểu phân polyme và làm tăng sự kết dính giữa các tiểu phân, làm polyme mềm dẻo hơn [17]. Do đó, việc khảo sát nhiệt hóa kính ảnh hưởng đến quyết định nhiệt độ khi bao và nhiệt độ ủ, sấy sau khi bao. Ở điều kiện thường, nhiệt hóa kính của Eudragit RL và RS lần lượt là 700C, 650C. Nhiệt độ sấy trong quá trình bao màng phải cao hơn Tg của polyme; vì vậy để thuận lợi cho quá trình sản xuất cần thiết phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ hóa kính của polyme. * Một số nghiên cứu về màng bao tác dụng kéo dài sử dụng Eudragit: Trong nhiều nghiên cứu, Eudrafit RL và RS được sử dụng trong các hệ màng bao kéo dài giải phóng, một số nghiên cứu đã được công bố như: R. Chang và công sự 11 đã tiến hành nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài (GPKD) có chứa dược chất là theophilin, sử dụng hệ màng bao Eudragit RL, RS dạng giả mủ cao su (pseudolatex) và bao bằng hệ thống máy bao tầng sôi. Dung dịch bao pseudolatex được chuẩn bị bằng cách hòa tan Eudragit RL, RS trong dung môi hữu cơ thích hợp, phân tán vào một lượng nước nhỏ bằng cách khuấy nhẹ, sau đó loại phần dung môi hữu cơ để thu được một dạng hỗn dịch như mủ cao su. Tiếp theo hòa tan dibutyl sebacat vào hỗn dịch trên, và kéo vào đó một lượng khoảng 50ml nước đã phân tán talc và silica bằng chày cối. Cuối cùng thêm một nửa thể tích methanol hoặc aceton vào hỗn dịch thu được, khuấy đều trong khoảng 30 phút trước khi bao. Tiến hành bao trên pellet chứa theophilin đã được chuẩn bị và đánh giá tốc độ giải phóng thu được kết quả: sự giải phóng của theophillin phụ thuộc độ dày màng bao, tỷ lệ Eudragit RL trong dịch bao, và tỷ lệ talc, silica tham gia vào dịch bao. Lian- Dong Hu và cộng sự [14] đã sử dụng phương pháp bao dược chất bên ngoài pellet nhân rồi bao lớp kiểm soát giải phóng. Đầu tiên pellet nhân từ cellulose vi tinh thể (MCC) được bào chế bằng cách sử dụng máy ly tâm tạo hạt. Sau đó một hỗn hợp bột gồm MCC và metformin hydroclorid cùng với tá dược dính thích hợp được bồi lên pellet nhân. Bột talc được bồi tiếp lên bề mặt pellet. Sau đó pellet được