Tài liệu Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM LƢƠNG THUẦN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013 HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM LƢƠNG THUẦN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008-2013 Ngƣời hƣớng dẫn: T.S Nguyễn Ngọc Chiến D.S Đỗ Thị Phƣơng Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia 2. Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy, cô giáo : TS. Nguyễn Ngọc Chiến Là ngƣời đã dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là ngƣời trực tiếp hƣớng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ths.Lƣơng Quang Anh, DS. Đỗ Thị Phƣơng đã nhiệt tình hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Viện công nghệ Dƣợc phẩm quốc gia - những ngƣời đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội - những ngƣời đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở bên động viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Phạm Lƣơng Thuần MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 2 1.1 SƠ LƢỢC VỀ PELLET 2 1.1.1 Khái niệm 2 1.1.2 Ƣu nhƣợc điểm của pellet 2 1.1.3 Thành phần của pellet 3 1.1.4 Các phƣơng pháp bào chế pellet 3 1.1.5 Đánh giá chất lƣợng pellet 4 1.2 SƠ LƢỢC VỀ MÀNG BAO 5 1.2.1 Bao tan ở ruột 5 1.2.2 Bao bảo vệ 6 1.2.3 Sơ lƣợc về Eudragit L100 và một số polyme sử dụng để bao 7 tan ở ruột khác 1.2.4 Phƣơng pháp bao 8 1.3 ĐẠI CƢƠNG VỀ LANSOPRAZOL 8 1.3.1 Cấu trúc hóa học 8 1.3.2 Tính chất lý hóa và độ ổn định 9 1.3.3 Đặc tính dƣợc lực học 10 1.3.4 Đặc tính dƣợc động học 10 1.3.5. Chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định 11 1.3.6. Chế phẩm và liều lƣợng 11 1.3.7. Các phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol 12 1.3.8. Một số nghiên cứu về bào chế pellet lansoprazol 13 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. 17 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Trang thiết bị 18 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 18 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế pellet nhân chứa lansoprazol 18 2.3.2 Phƣơng pháp bao pellet nhân chứa lansoprazol 19 2.3.3 Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng pellet 22 2.3.4 Phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol 23 2.3.5 Phƣơng pháp thử độ hòa tan 24 2.3.6 Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm 26 2.3.7 Lựa chọn công thức tối ƣu hóa màng bao tan ở ruột cho pellet 27 lansoprazol CHƢƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. 3.1 Kết quả khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng 28 28 độ lansoprazol trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 3.2 Kết quả khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng 29 độ lansoprazol trong dung dịch đệm pH 6,8 theo Dƣợc điển Mỹ 3.3 Đánh giá chỉ tiêu chất lƣợng pellet bồi dần mẻ 500g nhân trơ 30 Sugletss (710/850) 3.4 Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet lansoprazol bồi dần mẻ 30 500g nhân trơ Suglets (710/850) 3.5 Kết quả xây dựng công thức màng bao cách ly 31 3.5.1 Kết quả khảo sát tỷ lệ polyethylen glycol 6000 32 3.5.2 Kết quả khảo sát tỷ lệ chất ổn định : cetyl alcol 32 3.5.3 Kết quả khảo sát khối lƣợng chất ổn định và cetyl alcol so với 33 polyme 3.5.4 Kết quả khảo sát tỷ lệ talc 34 3.5.5 Kết quả khảo sát lƣợng chất rắn trong dịch bao 34 3.5.6 Kết quả khảo sát độ dày màng bao 35 3.5.7 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của độ dày màng bao cách ly đến 36 tính kháng acid của màng bao tan ở ruột 3.6 Kết quả thiết kế nghiên cứu và tối ƣu hóa màng bao tan ở ruột 37 cho pellet lansoprazol 3.6.1 Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm 37 3.6.2 Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm 39 3.6.3 Lựa chọn công thức tối ƣu 42 3.6.4 Đánh giá công thức tối ƣu 43 3.6.5 Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 DANH MỤC VIẾT TẮT % GP : Phần trăm giải phóng AUC : Area under curve (Diện tích dƣới đƣờng cong) BP : The Bristish Pharmacopoeia (Dƣợc điển Anh) CAP : Cellulose acetatphtalat COĐ : Chất ổn định CT : Công thức CTTƢ : Công thức tối ƣu DĐVN : Dƣợc điển Việt Nam EtOH : Ethanol GP : Giải phóng HPLC : High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao ) HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTLC : High performance thin layer chromatography (Sắc kí lớp mỏng hiệu năng cao) MeOH : Methanol PEG : Polyethylen glycol PVA : Polyvinyl alcol PVAP : Polyvinyl acetatphtalat PVP : Polyvinyl pyrolidon TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC : Triethyl citrat TKHH : Tinh khiết hóa học USP : United States Pharmacopoeia (Dƣợc điển Mỹ) UV-VIS : Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 1.1 Trang Độ tan của lansoprazol trong nước ở 25°C và trong đệm 9 phosphat pH 6,8 ở 37°C Bảng 1.2 Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Thành phần hỗn dịch bồi 19 Bảng 2.3 Thông số kĩ thuật quá trình bồi 19 Bảng 2.4 Thành phần màng bao cách ly 20 Bảng 2.5 Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly 20 Bảng 2.6 Thành phần màng bao tan trong ruột 21 Bảng 2.7 Thông số kĩ thuật quá trình bao tan trong ruột 21 Bảng 3.1 Mật độ quang của dung dịch lansoprazol ở các nồng độ khác 28 nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.2 Mật độ quang của dung dịch lansoprazol ở các nồng độ khác 29 nhau trong môi trường đệm pH 6,8 Bảng 3.3 Một số chỉ tiêu chất lượng pellet nhân chứa lansoprazol 30 Bảng 3.4 Độ ổn định của pellet bồi dần ở điều kiện thực 31 Bảng 3.5 Độ ổn định của pellet bồi dần ở điều kiện lão hóa cấp tốc 31 Bảng 3.6 Thành phần màng bao cách ly 32 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của PEG 6000 đến hiệu suất và khả năng giải phóng 32 dược chất Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất ổn định (COĐ):cetylalcol đến hiệu suất 33 và khả năng giải phóng dược chất Bảng 3.9 Ảnh hưởng của khối lượng của chất ổn định và cetyl alcol đến 33 hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất Bảng 3.10 Ảnh hưởng của khối tỷ lệ talcl đến hiệu suất và khả năng giải 24 phóng dược chất Bảng 3.11 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn trong dịch bao đến hiệu suất và khả 35 năng giải phóng dược chất Bảng 3.12 Ảnh hưởng của độ dày màng bao đến hiệu suất và khả năng giải 35 phóng dược chất Bảng 3.14 Công thức màng bao tan trong ruột 36 Bảng 3.15 Ảnh hưởng của độ dày màng bao cách ly và dung môi đến tính 37 kháng acid của màng bao tan trong ruột Bảng 3.16 Biến độc lập và khoảng biến thiên 37 Bảng 3.17 Thiết kế thí nghiệm 38 Bảng 3.18 Phần trăm dược chất giải phóng trong 2 môi trường của pellet 39 bao tan ở ruột với các công thức thực nghiệm Bảng 3.19 Giá trị R2 39 Bảng 3.20 Công thức tối ưu 42 Bảng 3.21 Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet lansoprazol bao tan trong 43 ruột (CTTƯ) Bảng 3.22 Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet lansoprazol bao tan trong ruột 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ lansoprazol và 28 mật độ quang trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ lansoprazol và 29 mật độ quang trong môi trường đệm pH 6,8 Hình 3.3 Ảnh hưởng của độ dầy màng bao và tỷ lệ TEC đến khả năng 39 kháng acid của pellet trong môi trường pH 1,2 Hình 3.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ talc đến khả năng kháng acid của pellet 40 trong môi trường pH 1,2 Hình 3.5 Ảnh hưởng của độ dầy màng bao và tỷ lệ TEC đến khả năng 41 giải phóng dược chất trong đệm pH 6,8 Hình 3.6 Ảnh hưởng của tỷ lệ talc đến khả giải phóng dược chất của 42 pellet trong đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.7 Đồ thị biểu diên khả năng giải phóng dược chất của pellet lansoprazol bao tan trong ruột (CTTƯ) trong môi trường pH 6,8 44 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý khá phổ biến và đang không ngừng gia tăng ở nƣớc ta. Có nhiều nhóm thuốc dùng để điều trị loét dạ dày tá tràng với những cơ chế khác nhau, trong đó, lansoprazol là một thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton, có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid hydroclorid đem lại hiệu quả cao không chỉ trong điều trị loét dạ dày tá tràng mà trong cả các chứng viêm loét thực quản, trào ngƣợc dạ dày - thực quản… Các chế phẩm chứa lansoprazol đang lƣu hành trên thị trƣờng Việt Nam khá phong phú với nhiều dạng bào chế nhƣ viên nén, viên nang nhƣng phần lớn trong số đó là thuốc nhập ngoại. Do đặc tính kém ổn định và ít tan trong nƣớc nên để bào chế đƣợc các dạng thuốc chứa lansoprazol có độ ổn định cao và giải phóng dƣợc chất tốt là rất khó khăn. Hiện nay, các xí nghiệp dƣợc phẩm trong nƣớc chủ yếu nhập pellet lansoprazol về để đóng nang cứng và chƣa có đơn vị nào tự sản xuất đƣợc nên giá thành của những chế phẩm này còn khá cao. Việc bào chế lansoprazol ở dạng pellet có nhiều ƣu điểm so với các dạng bào chế khác. Đây là dạng thuốc dễ sử dụng, độ ổn định cao và sinh khả dụng ổn định hơn viên nén. Bào chế pellet lansoprazol bằng phƣơng pháp bồi dần đã bƣớc đầu đƣợc nghiên cứu trong những năm gần đây, song hiện tại mới chỉ dừng lại ở giai đoạn bồi dần pellet nhân chứa lansoprazol. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột” với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế màng bao cách ly cho pellet lansoprazol 2. Xây dựng công thức bào chế màng bao tan ở ruột cho pellet lansoprazol 3. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. SƠ LƢỢC VỀ PELLET 1.1.1. Khái niệm Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần nhƣ hình cầu, thƣờng có đƣờng kính từ 0,25 đến 1,5mm; đƣợc hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dƣợc chất với các tá dƣợc khác nhau. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung gian” đƣợc đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên mới tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [1], [4]. 1.1.2 .Ƣu - nhƣợc điểm của pellet * Ưu điểm: - Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế đƣợc tác dụng kích ứng tại chỗ của dƣợc chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thƣơng niêm mạc dạ dày. Do có kích thƣớc nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm thời gian lƣu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dƣợc chất xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc. - Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều hoặc viên không rã nhƣ đã từng gặp ở viên nén bao tan ở ruột. - Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao màng viên nén hay bao hạt (do pellet có hình cầu). Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên dễ dàng thu đƣợc viên nén hay nang thuốc có khối lƣợng hoặc hàm lƣợng dƣợc chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao. - Nhờ công nghệ pellet mà các dƣợc chất tƣơng kị nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hoặc nang thuốc. Ngoài ra còn có thể bào chế các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài từ pellet [1]. * Nhược điểm: - Quy trình bào chế thƣờng kéo dài và chi phí khá cao. Thời gian để hoàn thành một mẻ pellet có thể kéo dài nhiều giờ hay nhiều ngày phụ thuộc vào loại 3 thiết bị và phƣơng pháp bào chế đƣợc áp dụng. Để bào chế pellet cần phải đầu tƣ những thiết bị chuyên dụng phù hợp [1]. Trong quá trình bào chế có rất nhiều yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng - của pellet thu đƣợc, do vậy đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu đầy đủ mới có thể bào chế đƣợc pellet có chất lƣợng nhƣ mong muốn [15]. Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian nên bắt buộc phải đƣa vào dạng - nang cứng hoặc dập thành viên. Do đó độ đồng đều về khối lƣợng và hàm lƣợng dƣợc chất trong từng viên chịu ảnh hƣởng trực tiếp của mức độ đồng đều về kích thƣớc, khối lƣợng riêng biểu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lƣợng dƣợc chất trong pellet [1]. 1.1.3 .Thành phần của pellet Pellet có thành phần cơ bản tƣơng tự nhƣ viên nén về dƣợc chất và các loại tá dƣợc. Các loại tá dƣợc thƣờng đƣợc dùng trong bào chế pellet bao gồm [1]: - Tá dƣợc độn - Tá dƣợc tạo cầu - Tá dƣợc trơn - Tá dƣợc chống dính - Tá dƣợc trợ tan 1.1.4. Các phƣơng pháp bào chế pellet Để bào chế pellet có nhiều phƣơng pháp khác nhau, mỗi phƣơng pháp đều có thiết bị chuyên dụng riêng và cho pellet có đặc tính khác nhau nhƣ: độ đồng đều về kích thƣớc, tính chất bề mặt, độ xốp, tỷ trọng, độ cứng [1]. * Phương pháp đùn - tạo cầu: Đùn tạo cầu là phƣơng pháp sử dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản xuất thuốc. Quá trình tạo pellet gồm các bƣớc kế tiếp nhau : Tạo khối bột kép đồng nhất giữa dƣợc chất và tá dƣợc, tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dƣợc lỏng, đùn tạo sợi và cắt đoạn ngắn, làm gãy sợi ngắn và vo tạo cầu, làm khô sản phẩm. * Phương pháp bồi dần: 4 Là phƣơng pháp đƣợc thực hiện bằng sự bồi, bám dần của nhiều lớp dƣợc chất và tá dƣợc liên tiếp lên bề mặt của các nhân có sẵn cho tới khi thu đƣợc pellet có kích thƣớc mong muốn. Nhân có sẵn là tinh thể thô của dƣợc chất hay tá dƣợc hoặc có thể là pellet trơ. Có thể tiến hành bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch và bồi dần từ bột mịn [1]. Ngoài 2 phƣơng pháp trên còn có một số phƣơng pháp bào chế pellet khác nhƣ phƣơng pháp phun sấy, phƣơng pháp phun đông tụ… 1.1.5. Đánh giá chất lƣợng pellet Để đảm bảo thu đƣợc pellet có chất lƣợng đồng nhất qua các lô, mẻ sản xuất khác nhau cần phải đánh giá chất lƣợng pellet trƣớc khi đƣa vào các dạng thuốc. Một số chỉ tiêu chất lƣợng cần đánh giá bao gồm [1]: Phân bố kích thước pellet: pellet có kích thƣớc càng đồng nhất càng tốt. Để xác định sự phân bố kích thƣớc pellet đơn giản nhất là dùng bộ rây phân tích kích thƣớc hạt; cũng có thể dùng kính hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét; cũng có thể dùng thiết bị phân tích hình ảnh. Khối lượng riêng biểu kiến: đây là thông số cần thiết để tính toán khi đóng nang pellet, xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt. Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn, đây là thông số cần thiết để đảm bảo pellet không bị bở vụn trong quá trình bao màng hay đóng nang. Độ ẩm: có thể dùng cân xác định độ ẩm nhanh hoặc sấy đến khối lƣợng không đổi và cân. Pellet phải đạt độ ẩm qui định đối với từng sản phẩm cụ thể, để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm, đặc biệt với những dƣợc chất nhạy cảm với ẩm nhƣ lansoprazol. Hàm lượng dược chất: xác định bằng phƣơng pháp thích hợp, pellet phải đạt hàm lƣợng dƣợc chất qui định. Thử nghiệm hòa tan: sử dụng thiết bị thử độ hòa tan ghi trong các Dƣợc điển hoặc các thiết bị đã đƣợc thay đổi ít nhiều cho phù hợp với dạng pellet. 5 Các thử nghiệm khác: xác định độ trơn chảy, mức độ đồng đều về hàm lƣợng dƣợc chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén), giới hạn tạp chất… tùy từng chuyên luận cụ thể. 1.2. SƠ LƢỢC VỀ MÀNG BAO Tùy theo tính chất của dƣợc chất cũng nhƣ yêu cầu về bào chế, pellet đƣợc bao nhằm mục đích che giấu mùi vị, bảo vệ dƣợc chất , tránh ảnh hƣởng của các yếu tố ngoại môi nhƣ nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng đến độ ổn định của dƣợc chất hoặc nhằm cải thiện sinh khả dụng của dƣợc chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dƣợc kéo dài, bao viên thẩm thấu [4]. Các phƣơng pháp bao viên có thể phân loại nhƣ sau [1]: - Bao đƣờng. - Bao màng mỏng, bao film. - Vi nang. - Bao bằng phƣơng pháp dập viên. 1.2.1. Bao tan ở ruột 1.2.1.1. Mục đích - Bảo vệ dƣợc chất, tránh phân hủy dƣợc chất trong môi trƣờng dịch vị dạ dày nhƣ enzym, nhóm ức chế bơm H+/K+ ATPase (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol...). - Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng cho dƣợc chất gây kích ứng với niêm mạc dạ dày nhƣ aspirin, các thuốc chống viêm phi steroid diclofenac, ketoprofen… - Các thuốc hấp thụ tại chỗ nhƣ các thuốc kháng khuẩn đƣờng ruột. - Các thuốc hấp thu tại ruột cần nồng độ dƣợc chất cao tại vùng hấp thu nhƣ riboflavin. Vì vậy viên, pellet, hạt, tiểu phân bao tan ở ruột cần kháng lại đƣợc đƣợc acid dịch vị và giải phóng dƣợc chất trong môi trƣờng dịch tá tràng và ruột non. Màng bao tan ở ruột là màng bao giữ đƣợc bền vững trong dịch dạ dày nhƣng dễ dàng thấm dịch và hòa tan để giải phóng dƣợc chất khi đi tới tá tràng. 1.2.1.2. Thành phần màng bao tan ở ruột 6 Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hƣởng quyết định đến tính chất màng bao. Trong màng bao tan ở ruột thƣờng sử dụng các polyme có độ tan phụ thuộc vào pH nhƣ: shellac, polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), các polyme acid acrylic với tên thƣơng mại nhƣ Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L30D…[1]. Trên thực tế, trong cấu trúc của các polyme bao tan ở ruột có những monomeric thân nƣớc, chẳng hạn nhƣ các acid methacrylic và một sô khác kỵ nƣớc nhƣ methyl methacrylat. Hoạt động của các chất này phụ thuộc vào tình trạng proton trong môi trƣờng, Ở pH cao, các nhóm cacboxylic đƣợc oxy hóa làm thay đổi hình dạng và khoảng cách của chúng do lực đẩy của các điện tích âm của nhóm cacboxylat nên polyme tan đƣợc ở các pH cao. Ở pH thấp, các nhóm cacboxylic không bị ion hóa, hình dạng và khoảng cách của chúng làm cho khoảng cách gần nhau đủ để các polyme kết lắng lại trong môi trƣờng này [1]. Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân bao. Ngƣời ta phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tƣơng đối giống nhau về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo thƣờng đƣợc hay sử dụng nhƣ: glycerin, polyethylen glycol (PEG) 200-6000, dibutyl phtalat, triethyl acetat… Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao và tăng độ dày màng bao, giảm lƣợng polyme cần sử dụng. Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng để làm tăng độ ổn định của thuốc. Dung môi: Có vai trò quan trọng trong quá trình bao, vì chúng là phƣơng tiện để hình thành lớp màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các chất khác để thu đƣợc màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Có thể dùng nƣớc hay dung môi hữu cơ nhƣ methanol, ethanol, isopropanol.. 1.2.2. Bao bảo vệ Mục đích: do các polyme sử dụng để bao tan ở ruột thƣờng có tính acid do chứa các nhóm cacboxyl tự do nên có thể gây ảnh hƣởng đến độ ổn định của dƣợc 7 chất, đặc biệt là các dƣợc chất kém bền trong môi trƣờng acid nhƣ omeprazol, lansoprazol, pantoprazol…Vì thế phải thêm một lớp màng bao bảo vệ nhằm mục đích ngăn dƣợc chất thấm ra ngoài và bảo vệ dƣợc chất tránh tiếp xúc với lớp bao ngoài và với môi trƣờng [32]. Polyme thƣờng sử dụng nhƣ HPMC E6, E15; PVA, Eudragit E… 1.2.3. Sơ lƣợc về Eudragit L100 và một số polyme sử dụng để bao tan ở ruột khác 1.2.3.1. Eudragit L100 Công thức cấu tạo [35] (R=CH3, C2H5) Đây là tên thƣơng mại của sản phẩm đồng trùng hợp acid methacrylic và ethyl acrylat (tỷ lệ 1:1), có trọng lƣợng phân tử khoảng 135000 - 250000 [30]. Tính chất vật lý + Polyme tồn tại dƣới dạng bột mịn, màu trắng. Bột ổn định ở nhiệt độ dƣới 30°C, khi ở trên nhiệt độ này polyme bị vón cục lại nhƣng không ảnh hƣởng tới chất lƣợng sử dụng [35]. +Độ tan: tan tốt trong môi trƣờng hữu cơ nhƣ ethanol, propanol, aceton… và các dung dịch kiềm, dịch ruột có pH từ 6,0 trở lên. + Eudragit L100 có tính acid do sự có mặt của acid methacrylic với các nhóm cacboxyl tự do với tỷ lệ 46-50%. + Độ nhớt: 50-200 mPa, tỷ trọng: 0,424g/cm3 [35]. Sử dụng: Eudragit L100 đƣợc sử dụng trong màng bao tan ở ruột cho viên nén, hạt, pellet. Ngoài ra, Eudragit L100 còn đƣợc sử dụng làm tá dƣợc độn, tá dƣợc dính trong viên [35]. 1.2.3.2. Một số loại polyme bao tan ở ruột khác 8 Shellac là một polyeste có nguồn gốc tự nhiên, không tan trong nƣớc, không tan trong môi trƣờng acid nhƣng tan đƣợc trong môi trƣờng kiềm nên có thể sử dụng làm polyme bao tan ở ruột. Tuy nhiên trong quá trình bảo quản, màng bao shellac có xu hƣớng làm tăng thời gian rã, thay đổi tốc độ giải phóng dƣợc chất từ viên [1]. Cellulose acetatphtalat (CAP) đƣợc tổng hợp bằng phản ứng một phần este acetat của cellulose với anhydridphtalic. Polyme thu đƣợc là một cellulose trong đó có khoảng một nửa các nhóm hydroxyl đƣợc acetyl hóa, và khoảng một phần tƣ đƣợc este hóa với một trong hai nhóm acid của acid phtalic [15]. CAP đƣợc dùng cho các dạng thuốc rắn bẳng phân tán và dung môi nƣớc hay dung môi hữu cơ để bao tan ở ruột hoặc nén trực tiếp với các tá dƣợc khác [35]. Polyvinyl acetatphtalat (PVAP) đƣợc tổng hợp bởi phản ứng của alcol polyvinyl với acid acetic và anhydridphtalic. Khi dùng cho công thức bao tan ở ruột, PVAP thƣờng đƣợc phân tán trong dung môi cùng với các chất nhƣ diethylphtalat và acid stearic. 1.2.4. Phƣơng pháp bao. - Phân loại theo thiết bị: bao bằng nồi bao truyền thống hay thiết bị bao tầng sôi. Thông dụng nhất là nồi bao có kèm theo thiết bị phun dịch bao và thổi gió nóng. Bao pellet tốt nhất là bao bằng thiết bị bao tầng sôi. - Phân loại theo trạng thái polyme: bao hỗn dịch hay bao dung dịch [1]. 1.3. ĐẠI CƢƠNG VỀ LANSOPRAZOL 1.3.1. Cấu trúc hóa học - Lansoprazol là một thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có công thức phân tử C16H14F3N3O2S, khối lƣợng 369,36 [2],[21], [31], [37]. Công th ức cấu tạo: 9 Tên khoa học: 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1Hbenzimidazol. 1.3.2. Tính chất lý hóa và độ ổn định - Lansoprazol là bột kết tinh trắng đến hơi nâu, không mùi. Thực tế không tan trong nƣớc, khó tan trong n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril, dicloromethan. Dễ tan trong dimethylformamid, tan trong methanol. Hơi tan trong ethanol [2], [21]. Nhiệt độ nóng chảy: 166oC [2], [21], [37] Lansoprazol là một chất lƣỡng tính với pKa 3,82 (do nguyên tử N của nhân pyridin) và 8,78 (do nhóm N-H của nhân benzimidazol) [32]. Bảng 1.1: Độ tan của lansoprazol trong nước ở 25°C và trong đệm phosphat pH 6,8 ở 37°C [28] Môi trƣờng Độ tan (µg/ml) ± RSD (%) Nƣớc (n = 3) 34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ) pH 6,8 (n = 3) 44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ) - Lansoprazol rất không bền dƣới tác động của hơi ẩm, nhiệt độ và ánh sáng [18], [28]. Chính vì thế, Dƣợc điển Mỹ quy định bảo quản lansoprazol trong bao bì kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời giới hạn hàm ẩm đối với nguyên liệu rất thấp, dƣới 0,1% [37]. - Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm, đây lại là hai yếu tố thƣờng xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn, nên việc bào chế pellet lansoprazol sẽ rất khó đảm bảo độ ổn định của dƣợc chất ngay trong quá trình bào chế [32]. - Lansoprazol bị phân hủy rất nhanh trong môi trƣờng acid. Trong dung dịch methanol - đệm phosphat (5:95) ở pH 3,0 thì thời gian bán hủy của lansoprazol là 4 phút. Ở nhiệt độ 250C thì thời gian bán hủy của lansoprazol ở pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ ở pH 7,0 và 37 giờ ở pH 8,0 [32]. Lansoprazol ổn định ở pH 7,0 và 9,0 trong 72 giờ nếu để trong bóng tối. Trong môi trƣờng nƣớc thì trên 80% lansoprazol bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhƣng nếu để trong bóng tối ở 10 pH 4,0 thì lƣợng lansoprazol bị phân hủy giảm xuống còn 40% [16]. Độ ổn định của lansoprazol trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 theo thứ tự: đệm phosphat < trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat < natri bicarbonat < natri clorid < nƣớc [19]. Để bảo vệ dƣợc chất tránh bị phân hủy bởi các tác nhân (nhiệt, ẩm, acid dịch vị), và đảm bảo hiệu quả điều trị, các chế phẩm của lansoprazol thƣờng đƣợc bào chế dƣới dạng hạt, pellet đƣợc bao lớp bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang cứng hoặc dập thành viên nén [1]. 1.3.3. Đặc tính dƣợc lực học * Tác dụng: Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nên thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác, tỷ lệ liền sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị. Rất ít ảnh hƣởng đến khối lƣợng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội dạ dày và sự co bóp dạ dày [3], [4]. * Cơ chế tác dụng: Lansoprazol liên kết không thuận nghịch với H+/K+ ATPase trên bề mặt tế bào thành dạ dày do đó ức chế sự vận chuyển cuối cùng các ion H + vào trong dạ dày. Lansoprazol ức chế bài tiết acid dạ dày do bất kì nguyên nhân nào. Thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác [3], [4]. 1.3.4. Đặc tính dƣợc động học - Lansoprazol đƣợc hấp thu nhanh qua đƣờng tiêu hóa, nồng độ tối đa trung bình đạt đƣợc trong khoảng 1,7 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80%. Cả nồng độ thuốc tối đa và diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) đều giảm khoảng 50% nếu dùng thuốc khoảng 30 phút sau khi ăn [4].