Tài liệu Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN QUỐC THỊNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN QUỐC THỊNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến Là ngƣời luôn quan tâm, giúp đỡ, hƣớng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban Giám hiệu nhà trƣờng, Phòng đào tạo Sau đại học và cán bộ nhân viên trong trƣờng đã dạy dỗ tôi trong thời gian học tập tại trƣờng. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của các anh chị trong Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, các thầy cô và anh chị trong bộ môn Công nghiệp Dƣợc, khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn. Cuối cùng, xin gửi tới gia đình và bạn bè - những ngƣời đã luôn động viên, quan tâm, giúp đỡ tôi lời cảm ơn chân thành. Hà Nội, tháng 4 năm 2017 Học viên Trần Quốc Thịnh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 2 TỔNG QU N 1.1. Tổng quan về fenofibrat ........................................................................................2 1.1.1. Công th c c u tạo ........................................................................................... 2 1.1.2. T nh ch t ......................................................................................................... 2 1.1.3. Độ ổn định ...................................................................................................... 2 1.1.4. Đ c t nh dƣợc động học .................................................................................. 2 1.1.5. T c dụng dƣợc l ............................................................................................ 3 1.1.6. Ch định, chống ch định và liều d ng ............................................................ 3 1.2. Hệ phân tán rắn .....................................................................................................3 1.2.1. Khái niệm........................................................................................................ 3 1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn ............................................................... 4 1.2.3. Ch t mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ...................................................... 4 1.2.4. C c phƣơng ph p chế tạo hệ phân tán rắn ...................................................... 6 1.2.5. Phƣơng ph p đ nh gi .................................................................................... 7 1.3. Tổng quan về pellet ............................................................................................... 8 1.3.1. Khái niệm pellet .............................................................................................. 8 1.3.2. Ƣu điểm và hạn chế ........................................................................................ 8 1.3.3. C c phƣơng ph p bào chế pellet ..................................................................... 9 1.3.4. C c phƣơng ph p đ nh gi pellet ................................................................. 10 1.4. Một số nghiên c u về fenofibrat ........................................................................11 1.4.1. Nghiên c u trong nƣớc ................................................................................. 11 1.4.2. Nghiên c u ngoài nƣớc ................................................................................. 11 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU 16 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên c u ..............................................16 2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên c u ....................................................... 16 2.1.2. Thiết bị nghiên c u ....................................................................................... 16 2.1.3. Đối tƣợng nghiên c u ................................................................................... 17 2.2. Nội dung nghiên c u ........................................................................................... 17 2.3. Phƣơng ph p nghiên c u.....................................................................................17 2.3.1. Phƣơng ph p bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat ......................................... 17 2.3.2. Phƣơng ph p bào chế pellet ch a hệ phân tán rắn fenofibrat ....................... 21 2.3.3. Phƣơng ph p đ nh gi pellet ........................................................................ 22 2.3.4. Phƣơng ph p nghiên c u độ ổn định pellet fenofibrat ................................. 24 2.3.5. Phƣơng ph p xử lý số liệu ............................................................................ 24 CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1. Kết quả xây dựng phƣơng ph p định lƣợng dƣợc ch t .......................................25 3.1.1. Kết quả phƣơng ph p đo quang phổ h p thụ tử ngoại .................................. 25 3.1.2. Kết quả thẩm định một số các ch tiêu phƣơng ph p sắc kí lỏng hiệu năng cao…………. .......................................................................................................... 26 3.2. Khả năng hòa tan của nguyên liệu ......................................................................29 3.3. Kết quả nghiên c u bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat......................................31 3.3.1. Kết quả khảo sát thông số kĩ thuật thiết bị phun s y .................................... 31 3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của t dƣợc tới hệ phân tán rắn ....................... 31 3.3.3. Kết quả đ c điểm vật lý của hệ phân tán rắn ................................................ 38 3.4. Kết quả nghiên c u bào chế pellet fenofibrat .....................................................43 3.4.1. Lựa chọn các thông số kỹ thuật thiết bị bồi .................................................. 43 3.4.2. Kết quả lựa chọn ch t mang và t dƣợc cho quá trình bào chế pellet .......... 46 3.4.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng t lệ ch t mang tới sự giải phóng fenofibrat từ pellet........................................................................................................................ 48 3.4.4. Kết quả đ nh gi độ ổn định của pellet. ....................................................... 50 3.4.5. Kết quả đ c điểm vật lý pellet fenofibrat ..................................................... 52 3.5. Đề xu t một số ch tiêu ch t lƣợng cho pellet bào chế đƣợc .............................. 55 CHƢƠNG 4 B N LUẬN 56 4.1. Về bào chế hệ phân tán rắn .................................................................................56 4.1.1. Về ảnh hƣởng của thông số kĩ thuật ............................................................. 56 4.1.2. Về ảnh hƣởng của t dƣợc trong bào chế hệ phân tán rắn ............................ 56 4.2. Về bào chế pellet từ hệ phân tán rắn ...................................................................58 4.2.1. Về ảnh hƣởng của thông số kĩ thuật ............................................................. 58 4.2.2. Về ảnh hƣởng của t dƣợc trong bào chế pellet từ hệ phân tán rắn ............. 59 4.2.3. Về theo dõi độ ổn định của pellet fenofibrat ................................................ 60 4.3. Về đ nh gi c u trúc của hệ phân tán rắn và pellet .............................................60 4.3.1. Đ nh gi tƣơng t c dƣợc ch t và t dƣợc ..................................................... 60 4.3.2. Đ nh gi m c độ kết tinh của dƣợc ch t trong chế phẩm. ........................... 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 PHỤ LỤC 68 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT SKD: Sinh khả dụng HPTR: Hệ phân tán rắn NaLS: Natri lauryl sulfat FB: Fenofibrat TG: Triglycerid DC: Dƣợc ch t β-CD: Beta cyclodextrin GPDC: Giải phóng dƣợc ch t GPKD: Giải phóng kéo dài dd: Dung dịch PTN: Phòng thí nghiệm TN: Thí nghiệm NL: Nguyên liệu DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 2.1: Nguyên liệu, hóa ch t sử dụng. .....................................................................16 Bảng 3.1: Độ h p thụ quang của dãy dung dịch chuẩn fenofibrat ở bƣớc sóng 291nm .......................................................................................................................................25 Bảng 3.2: Kết quả khảo s t t nh tƣơng th ch của hệ thống sắc ký (n=6) ......................27 Bảng 3.3: Mối tƣơng giữa diện tích pic và nồng độ fenofibrat .....................................27 Bảng 3.4: Kết quả khảo s t độ đúng của hệ thống HPLC .............................................29 Bảng 3.5: Kết quả độ hòa tan của bột fenofibrat nguyên liệu (n=3). ............................ 30 Bảng 3.6: Kết quả thông số kĩ thuật thiết bị phun s y Buchi B191 ho c Delta. ...........31 Bảng 3.7: Công th c HPTR sử dụng các ch t mang khác nhau....................................32 Bảng 3.8: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR sử dụng các ch t mang khác nhau (n=3) .......................................................................................................................................33 Bảng 3.9: Công th c HPTR có sử dụng thêm t dƣợc tạo khung .................................35 Bảng 3.10: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR. ............................................................. 35 Bảng 3.11: Công th c HPTR sử dụng tỷ lệ t dƣợc tạo khung khác nhau. ..................37 Bảng 3.12: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR .............................................................. 37 Bảng 3.13: Số sóng một số liên kết đ c trƣng của fenofibrat trong mẫu nguyên liệu và mẫu HPTR .....................................................................................................................40 Bảng 3.14: Công th c dịch bồi pellet ............................................................................43 Bảng 3.15: Hiệu su t và tính ch t các mẫu pellet bào chế với các thông số khác nhau44 Bảng 3.16: Thông số kĩ thuật bào chế pellet fenofibrat bằng thiết bị tầng sôi mini Glatt .......................................................................................................................................46 Bảng 3.17: Công th c pellet sử dụng các ch t mang khác nhau. ..................................46 Bảng 3.18: Kết quả quá trình bồi dần pellet. .................................................................46 Bảng 3.19: Kết quả thử hòa tan pellet sử dụng polyme HPMC E6 và PVP K30 .........47 Bảng 3.20: Công th c bào chế pellet sử dụng tỷ lệ ch t mang khác nhau. ...................48 Bảng 3.21: Kết quả thử hòa tan của FB từ pellet bào chế với tỷ lệ ch t mang khác nhau .......................................................................................................................................49 Bảng 3.22: Kết quả thử độ ổn định của pellet fenofibrat sau 1 tháng bảo quản ...........51 Bảng 3.23: Số sóng một số liên kết đ c trƣng của fenofibrat trong mẫu nguyên liệu và mẫu pellet. .....................................................................................................................53 Bảng 3.24: Ch tiêu ch t lƣợng pellet fenofibrat ........................................................... 55 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: C u trúc hóa học của fenofibrat .................................................................... 2 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa độ h p thụ quang và nồng độ fenofibrat tại bƣớc sóng 291 nm ................................................................. 26 Hình 3.2: Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan giữa diện tích pic và nồng độ fenofibrat. ..................................................................................................... 28 Hình 3.3: Đồ thị hòa tan của nguyên liệu fenofibrat. .................................................. 30 Hình 3.4: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ HPTR sử dụng c c đơn ch t mang và t lệ khác nhau (n=3) ........................................................................................... 34 Hình 3.5: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ nguyên liệu và HPTR có thêm t dƣợc tạo khung. ........................................................................................................... 36 Hình 3.6: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ nguyên liệu và HPTR sử dụng tỷ lệ t dƣợc tạo khung khác nhau .................................................................................... 38 Hình 3.7: Phổ hồng ngoại của HPTR và một số t dƣợc sử dụng............................... 39 Hình 3.8: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR fenofibrat ........................................................... 41 Hình 3.9: Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC). ......................................................... 42 Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của pellet sử dụng polyme HPMC và PVP K30 và t dƣợc tạo khung manitol ......................................................................................... 47 Hình 3.11: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ pellet sử dụng polyme HPMC E6 và PVP K30 với các tỷ lệ polyme khác nhau. ........................................................... 49 Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của fenofibrat từ 3 mẻ HPTR bào chế theo công th c cuối cùng sau 1 tháng bảo quản. ................................................. 51 Hình 3.13: Phổ hồng ngoại của fenofibrat nguyên liệu, HPTR fenofibrat và t dƣợc.52 Hình 3.14: Kết quả phổ nhiễu xạ tia X pellet và một số t dƣợc tƣơng ng............... 53 Hình 3.15: Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC). ............................................................. 54 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat là hoạt ch t mới thuộc nhóm acid fibric, đƣợc đƣa vào sử dụng năm 1990 và đƣợc FDA ch p nhận d ng cho điều trị ch ng tăng lipid m u vào năm 1998. Fenofibrat có nhiều ƣu điểm vƣợt trội so với các dẫn ch t cùng nhóm, tần su t và cƣờng độ tác dụng phụ th p, có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm statin trong điều trị ch ng tăng lipid [29]. Tuy nhiên, do đ c tính khó tan dẫn đến các chế phẩm đƣờng uống thông thƣờng của fenofibrat SKD thƣờng không cao. Trong khi đó, công nghệ bào chế hiện đại luôn tìm kiếm các giải ph p để nâng cao sinh khả dụng của thuốc một cách tối đa bằng cách sử dụng các hệ ch t mang, hệ trị liệu nhƣ: Tạo ph c với cyclodextrin, liposome, hệ phân tán rắn (HPTR), hệ tiểu phân nano [2]... Trong những năm gần đây, các dạng bào chế hiện đại đƣợc quan tâm nghiên c u phát triển và thu đƣợc nhiều kết quả đ ng kể trong lĩnh vực sản xu t dƣợc phẩm. Trong đó, hệ phân tán rắn đƣợc coi là hệ đƣa thuốc vào cơ thể với nhiều ƣu điểm nổi trội nhƣ phƣơng pháp bào chế đơn giản không phải sử dụng đến công nghệ cao mà cải thiện đƣợc độ tan, tốc độ hòa tan, tăng t nh th m qua màng sinh học của dƣợc ch t t tan do đó tăng sinh khả dụng [6]… M c dù vậy HPTR cũng có những hạn chế nh t định, đ c biệt kém ổn định về thể ch t dẫn tới việc ng dụng vào các dạng bào chế g p nhiều khó khăn. Pellet là dạng bào chế với nhiều ƣu điểm nổi bật nhƣ độ ổn định cao, tăng độ an toàn khi sử dụng thuốc, độ trơn chảy tốt... Để khắc phục nhƣợc điểm của HPTR, kết hợp đƣợc c c ƣu điểm của HPTR và pellet, hƣớng tới ng dụng sản xu t thuốc trong nƣớc theo công nghệ mới, chúng tôi tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat‖, với các mục tiêu chính sau: 1. Bào chế đƣợc pellet fenofibrat có độ hòa tan trên 80% sau 30 phút theo chuyên luận viên nang fenofibrat của Dƣợc điển Mỹ USP 36. 2. Đề xu t đƣợc một số ch tiêu ch t lƣợng của pellet bào chế đƣợc. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về fenofibrat 1.1.1. C t ức cấu t Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của fenofibrat Công th c phân tử: C20H21ClO4 Khối lƣợng phân tử: 360,8 Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoate [1, 3]. 1.1.2. T c ất ột kết tinh trắng, thực tế không tan trong nƣớc 0,5mg l , tan tốt trong methylen clorid, tan t trong cồn. Fenofibrat thân dầu, trung t nh, hệ số phân bố D N log P = 5,24 [1, 3, 11]. 1.1.3. Đ ổ ền vững ở nhiệt độ thƣờng, nhiệt độ nóng chảy 79-82oC [1, 3]. 1.1.4. Đ c t dƣ c ọc Fenofibrat đƣợc h p thu ở đƣờng tiêu hóa c ng th c ăn. Sau khi uống fenofibrat dạng tiêu chuẩn, khoảng 60 thuốc đƣợc h p thu vào đƣờng tuần hoàn [1, 3]. Khoảng 99 thuốc trong huyết tƣơng liên kết protein ở ngƣời bình thƣờng và ngƣời có lipid m u cao. Thời gian b n thải của thuốc khoảng 20h, fenofibrat đào thải chủ yếu theo nƣớc tiểu 70 24h, 88 6 ngày và chủ yếu là dạng liên hợp với gluconic [1, 3]. 2 1.1.5. T c d dƣ c Fenofibrat là một dẫn ch t của acid fibric, có t c dụng hạ lipid m u. Sau khi uống fenofibrat nhanh chóng bị thủy phân bởi c c enzym esterase thành một ch t chuyển hóa có hoạt t nh là acid fenofibric. Thông qua việc hoạt hóa PP RII Peroxisome Proliferator Activated Receptor type II), fenofibrat làm tăng phân hủy lipid và loại trừ c c tiểu phân giàu triglycerid (TG) khỏi huyết tƣơng nhờ hoạt hóa lipoprotein lipase và giảm sản xu t apoprotein CIII, tăng tổng hợp apoprotein I và II. Từ đó làm giảm đƣợc c c thành phần gây xơ vữa động mạch dẫn nhƣ: Làm giảm LDL chủ yếu LDL nhỏ), giảm VLDL và tăng HDL [1, 3, 4, 22]. 1.1.6. C 1.1.6.1. ,c ố c v ều d n - Tăng cholesterol m u và tăng TG m u đơn thuần hay phối hợp rối loạn lipid m u type IIa, IIb, III, IV và V [1, 4]. - Điều trị rối loạn lipid m u trong đ i th o đƣờng [1, 4]. 1.1.6.2. n c n - Suy gan, thận n ng [1, 4]. - Trẻ em dƣới 10 tuổi [1, 4]. - Phụ nữ có thai và cho con bú [1, 4]. 1.1.6.3. ud n - Ngƣời lớn: Uống 1 viên lipanthyl 200M ngày ho c 1 viên lipanthyl supra 160mg ngày ho c 3 viên 100mg ngày [1, 4]. - Trẻ em 10 tuổi: Liều tối đa khuyên d ng là 5mg kg ngày [1, 4]. 1.2. Hệ phân tán rắn 1.2.1. Khái niệm HPTR là hệ trong đó dƣợc ch t đƣợc phân tán ho c hòa tan trong một ho c nhiều ch t mang trơ ho c khung (matrix) ở trạng thái rắn đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp thích hợp. Dƣợc ch t trong cốt thân nƣớc có thể ở dạng kết tinh hay vô định hình. Dựa vào cách sắp xếp của các thành phần và dựa trên c u trúc lý hóa, HPTR có thể là [5, 15]: 3 - Một hỗn hợp eutecti đơn giản. - Một dung dịch rắn có dƣợc ch t đƣợc phân tán ở m c độ phân tử trong ch t mang. - Dƣợc ch t tồn tại kết tủa vô định hình trong ch t mang kết tinh. - C u trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn. - Ph c hợp giữa dƣợc ch t và ch t mang. - Sự kết hợp của các loại trên. 1.2.2 Ƣu 1.2.2.1. Ưu ƣ c ểm của hệ phân tán rắn ểm. - Giảm k ch thƣớc tiểu phân dƣợc ch t rắn ít tan. - Cải thiện tính th m môi trƣờng của dƣợc ch t rắn ít tan. - Tăng độ xốp của khối tiểu phân dƣợc ch t rắn. - Dƣợc ch t chuyển sang dạng vô định hình. Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dƣợc ch t t tan, làm tăng độ tan (giải phóng dƣợc ch t, tăng t nh th m qua màng sinh học qua đó tăng sinh khả dụng [6, 15]. 1.2.2.2. N ược ểm HPTR có bề m t xốp, không ổn định vật lý sau khi chế tạo, dƣợc ch t dễ chuyển từ trạng th i vô định hình về kết tinh làm giảm độ hòa tan. 1.2.3. Chất mang sử d ng trong hệ phân tán rắn 1.2.3.1. Yêu cầu i với chất mang Các ch t mang trong HPTR có đ c điểm chung là dễ tan trong nƣớc, có nhiệt độ nóng chảy tƣơng đối th p, không bị phân hủy bởi nhiệt độ cao, bền vững về m t nhiệt động học, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao. Đồng thời, hoạt ch t trong HPTR chậm bị tái kết tinh/kết tụ nhờ tƣơng t c phân tử và cản trở không gian trong hệ ch t mang. Dƣợc ch t trong HPTR có thể đƣợc phân tán ở dạng phân tử riêng biệt, tiểu phân vô định hình ho c tiểu phân kết tinh, trong khi ch t mang có thể ở trạng thái kết tinh ho c vô định hình. 1.2.3.2. Một s chất mang - Polyethylen glycol (PEG) 4 Các PEG với khối lƣợng phân tử kh c nhau nhƣ PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 dùng r t phổ biến làm ch t mang trong HPTR với dƣợc ch t t tan nhƣ indomethacin [32], ibuprofen [20], piroxicam [34]... PEG có nhiệt độ nóng chảy th p, lại dễ tan trong nhiều dung môi hữu cơ, thích hợp để điều chế HPTR bằng phƣơng ph p đun chảy. Ngoài ra, các PEG còn có khả năng hòa tan đƣợc nhiều dƣợc ch t tạo ra dung dịch rắn. - Polyvinyl pyrolidon (PVP) Có nhiều loại PVP kh c nhau đƣợc dùng thông dụng trong sản xu t dƣợc phẩm nhƣ PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với ch số K biểu thị khối lƣợng phân tử trung bình của PVP. C c PVP có độ nóng chảy cao (2750C) và bị phân hủy ở nhiệt độ này, nhƣng PVP lại dễ tan trong nƣớc và nhiều dung môi hữu cơ kh c nên thƣờng hay đƣợc dùng làm ch t mang trong HPTR bào chế bằng phƣơng ph p dung môi, PVP có khả năng hòa tan đƣợc nhiều dƣợc ch t tạo thành dung dịch rắn. Nhƣợc điểm của PVP r t háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. Một số dƣợc ch t sử dụng PVP làm ch t mang trong HPTR nhƣ: rtemisinin [6], ketoprofen [38], andrographolid [10]… - Beta cyclodextrin Beta cyclodextrin là các phân tử vòng có nguồn gốc tinh bột đƣợc mô tả đầu tiên năm 1891 bởi Villiers [23] với một số tên thƣơng mại nhƣ cyclomylose, cyclomaltose… Phân tử beta cyclodextrin là oligosaccarid gồm 7 đơn vị αDglucopyranose đƣợc liên kết bởi liên kết α-1,4-glycosid. Tùy vào số lƣợng c c đơn vị đƣờng mà có các loại cyclodextrin kh c nhau α-CD có 6 đơn vị đƣờng, β-CD có 7 đơn vị đƣờng và γ-CD có 8 đơn vị đƣờng [14]). Ngày nay đã tổng hợp đƣợc nhiều dẫn ch t khác nhau từ cyclodextrin có những thuộc tính lý hóa và sinh học tốt hơn nhƣ c c dẫn ch t ethyl, methyl, hydroxypropyl [16]… C u trúc của phân tử β-CD: Do sự hình thành c u tạo ghế của c c đơn vị glucopyranose nên phân tử β-CD có hình dạng giống nhƣ một khối rỗng chóp cụt và khoảng không gian ở giữa hình chóp đó là trung tâm thân dầu với mật độ điện tử cao, phần bên ngoài là các nhóm hydroxyl của c c đơn vị đƣờng trong c u trúc bậc 1 và 2. Phân tử cyclodextrin có phần bên ngoài thân nƣớc, phần lõi thân dầu nên có thể liên kết hợp ch t t tan trong nƣớc theo kiểu liên kết cộng hợp không đồng hóa trị để tạo dạng ph c dƣợc ch t – cyclodextrin bền vững. Ph c mới hình thành có đ c tính thân nƣớc vì vậy cải thiện đƣợc độ tan và tốc độ hòa tan của nhiều dƣợc ch t t tan. Độ tan của β-CD trong nƣớc th p hơn c c cyclodextrin kh c do sự liên kết mạnh mẽ của các phân tử β-CD ở trạng thái tinh thể và trong phân tử β-CD hình thành liên kết hydro nội 5 phân tử giữa các nhóm hydroxyl bậc 2, ch nh điều này làm giảm số lƣợng các nhóm hydroxyl có khả năng hình thành c c liên kết hydro với các phân tử nƣớc xung quanh. Do đó, ph c ch t của β-CD có độ tan giới hạn dẫn đến sự kết tủa của ph c β-CD rắn từ nƣớc và các hệ thống có nƣớc khác [12]. Cơ chế tạo ph c: Đ c trƣng quan trọng nh t của β-CD là có khả năng tạo thành ph c ch t lồng vào nhau ở trạng thái dung dịch và rắn (loại chủ thể - khách thể) với một phạm vi r t rộng của các ch t thân dầu dạng rắn, lỏng, khí bằng hiện tƣợng tạo ph c phân tử, ph c đƣợc hình thành do có sự phù hợp giữa k ch thƣớc phân tử khách và lỗ hổng của vòng β-CD. Không có liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới nào đƣợc hình thành trong quá trình tạo ph c. Cho tới nay, có nhiều nghiên c u sử dụng β-CD là ch t mang để bào chế HPTR cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của một số dƣợc ch t ít tan nhƣ: Sylimarin [17], domperidon [30], celecoxib [27]… 1.2.4 C c p ƣơ p p c ế t o hệ phân tán rắn Dựa vào các tính ch t vật lý, hóa học của dƣợc ch t và ch t mang, các HPTR đƣợc điều chế theo một trong c c phƣơng ph p sau [6].  Phƣơng ph p đun chảy - Phạm vi áp dụng: Dƣợc ch t không phân hủy bởi nhiệt và sử dụng ch t mang trơ thân nƣớc có nhiệt độ nóng chảy th p. - Tiến hành: + Phối hợp dƣợc ch t vào các ch t mang thân nƣớc theo các tỷ lệ thích hợp bằng cách đun chảy. + Sau đó làm lạnh đột ngột để tạo hệ ch t rắn. + Phân chia tới k ch thƣớc x c định.  Phƣơng ph p dung môi - Phạm vi áp dụng: + Khi dƣợc ch t kém bền với nhiệt, đồng tan ho c không đồng tan với ch t mang. + Ch t mang có điểm nóng chảy cao, ví dụ: PVP, polysaccarid. + Dung môi: Có khả năng hòa tan cao, t độc, không dễ chảy. - Tiến hành: Dƣợc ch t và ch t mang đƣợc hòa tan trong một lƣợng dung môi trơ ho c hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu sau đó bốc hơi dung môi để thu đƣợc đồng kết tủa của dƣợc ch t 6 và ch t mang. Sau đó làm khô (bằng tủ s y chân không, đông khô, phun s y, phun đông khô và phân chia tới k ch thƣớc x c định.  Phƣơng ph p đ n nóng chảy Về nguyên tắc phƣơng ph p này giống phƣơng ph p đun chảy. Tuy nhiên, dƣợc ch t đƣợc phân tán vào ch t mang nhờ thiết bị đ n ở nhiệt độ cao. So với phƣơng ph p đun chảy thì phƣơng ph p này làm cho dƣợc ch t dễ dàng phân tán vào ch t mang hơn.  Phƣơng pháp nghiền - Phạm vi áp dụng: Dƣợc ch t không tan trong dung môi và ch t mang, không bền ở nhiệt độ cao, ch t mang có thể tan trong dung môi. - Nguyên tắc: Trộn dƣợc ch t và ch t mang với một lƣợng tối thiểu ch t lỏng thích hợp, nghiền trộn trong một thời gian dài bằng cối chày ho c máy nghiền để thu đƣợc khối bột nhão. Làm khô bột nhão, nghiền và rây l y hạt có k ch thƣớc x c định [7]. 1.2 5 P ƣơ p p C c phƣơng ph p thông dụng để x c định tính ch t của HPTR bao gồm: Phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X, quang phổ hồng ngoại và thử nghiệm độ hòa tan. 1.2.5.1. Nhiễu xạ tia X Mạng tinh thể của một ch t đƣợc c u tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều đ n trong không gian theo một quy luật x c định. Khi chiếu một chùm tia X vào m t tinh thể và đi vào trong thì mạng tinh thể đóng vai trò nhƣ một cách tử nhiễu xạ. Các dải nhiễu xạ đƣợc ghi nhờ một m y đếm, trên nhiễu xạ đồ, c c đ nh nhiễu xạ đƣợc thể hiện bằng một pic có cƣờng độ x c định tƣơng ng với góc giữa tia X chiếu vào và m t phẳng tinh thể. M c độ kết tinh của mẫu đƣợc thể hiện qua các pic trên phổ nhiễu xạ. Do t nh đ c hiệu của các pic, có thể phân biệt đƣợc tinh thể trong mẫu là của hoạt ch t hay ch t mang. Nhƣ vậy, cho dù ch t mang ở dạng vô định hình hay kết tinh, vẫn có thể x c định đƣợc trạng thái kết tinh của hoạt ch t. Tuy nhiên t lệ kết tinh dƣới 5 10 thƣờng không phát hiện đƣợc bằng phổ nhiễu xạ tia X [31]. 1.2.5.2. Phân tích nhiệt vi sai Phƣơng ph p phân tích nhiệt vi sai đ nh gi những thay đổi lý hóa của một hệ nhƣ một hàm số của nhiệt độ, thƣờng đƣợc d ng để x c định các tính ch t của vật liệu hữu cơ khi mẫu thử đƣợc nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn ho c đƣợc giữ đẳng nhiệt trong một thời gian x c định. Các hiệu ng thu nhiệt ho c tỏa nhiệt đƣợc đ c trƣng cho c c qu trình biến đổi hóa lý của mẫu nghiên c u. Giản đồ phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu nghiên c u (ch t có hoạt 7 tính nhiệt) với mẫu chuẩn (ch t trơ nhiệt). Khi nhiệt độ mẫu nghiên c u lớn hơn nhiệt độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đ nh hƣớng lên trên gọi là hiệu ng tỏa nhiệt (ví dụ quá trình một ch t chuyển từ trạng thái thù hình này sang trạng thái thù hình khác ổn định hơn . Khi nhiệt độ mẫu nghiên c u nhỏ hơn nhiệt độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đ nh hƣớng xuống dƣới tƣơng ng với hiệu ng thu nhiệt (ví dụ quá trình nóng chảy). Sự biến m t đ nh nóng chảy trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai của HPTR ch ra rằng hoạt ch t tồn tại ở dạng vô định hình. Dựa vào diện t ch đ nh nóng chảy có thể x c định đƣợc m c độ kết tinh. Tuy nhiên nếu t lệ kết tinh dƣới 2% thì thông thƣờng không phát hiện đƣợc trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai [31]. 1.2.5.3. Quang phổ hồng ngoại Quang phổ hồng ngoại cung c p thông tin về c u trúc và c u tạo nguyên tử ở trạng thái rắn bằng cách nghiên c u sự chuyển động của các phân tử. Bằng cách so sánh phổ hồng ngoại của dƣợc ch t tinh khiết và dƣợc ch t trong HPTR có thể xác định đƣợc có sự tƣơng t c giữa dƣợc ch t và t dƣợc trong HPTR [31]. 1.2.5.4. Thử nghiệm hòa tan Các dữ liệu về tốc độ hòa tan dƣợc ch t không ch ng minh đƣợc sự hình thành nên HPTR. Tuy nhiên, khi kết hợp với c c phƣơng ph p phân tích lý hóa khác, thử nghiệm hòa tan sẽ cung c p những bằng ch ng thuyết phục cho sự hình thành một hệ phân tán phân tử. Khi mục đ ch của việc chế tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan của dƣợc ch t, kết quả về độ tan và độ hòa tan hiển nhiên là tiêu chí quan trọng hàng đầu khi đ nh gi sự thành công của phƣơng ph p p dụng. So sánh khả năng hòa tan của dƣợc ch t từ HPTR và nguyên liệu tinh khiết ch ng minh HPTR có làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc ch t hay không [8]. 1.3. Tổng quan về pellet 1.3.1. Khái niệm pellet Pellet đƣợc xem là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu ho c gần hình cầu, thƣờng có đƣờng kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, đƣợc hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dƣợc ch t với c c t dƣợc khác nhau [2]. 3 Ƣu ểm và h n chế Ƣu điểm [2]: - Pellet là chế phẩm có độ ổn định cao. 8 - - - Sử dụng viên nén ho c nang thuốc đƣợc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều ho c hiện tƣợng viên không rã trong dịch ruột do có sai sót về kỹ thuật bào chế nhƣ đã g p với viên nén bao tan ở ruột. Thuốc TDKD ở dạng pellet, dƣợc ch t đƣợc giải phóng từ từ trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí h p thu tối ƣu, hạn chế hiện tƣợng bùng liều do sai sót về m t kĩ thuật. Pellet có độ trơn chảy tốt do đó dễ dàng đạt đƣợc độ đồng đều về khối lƣợng, hàm lƣợng dƣợc ch t ở các dạng bào chế cuối cùng. Pellet dễ dàng bao màng để kiểm soát giải phóng, bào chế đƣợc c c dƣợc ch t có tƣơng kỵ hóa học với nhau trên cùng một nang, một viên nén, tiết kiệm đƣợc nguyên liệu. Hạn chế [2]: - Quá trình sản xu t pellet đòi hỏi thiết bị chuyên dụng. Độ đồng đều của sản phẩm phụ thuộc vào độ đồng đều của pellet. Pellet bào chế đƣợc mới ch là sản phẩm trung gian. Muốn có một chế phẩm thuốc phải đƣa c c pellet đó vào nang c ng ho c đem dập viên. Vì thế, m c độ đồng nh t về k ch thƣớc, tỷ trọng của c c pellet đem đóng nang hay dập viên có ảnh hƣởng trực tiếp đến m c độ đồng nh t về khối lƣợng và hàm lƣợng dƣợc ch t trong từng viên thuốc. 3 3 C c p ƣơ p pb c ế pellet Phƣơng ph p bào chế pellet có một số phƣơng ph p nhƣ: Phƣơng ph p đ n tạo cầu, phƣơng ph p bồi dần trong nồi bao ho c sử dụng thiết bị tầng sôi, phƣơng ph p phun s y, phƣơng ph p phun đông tụ. Trong phạm vi khuôn khổ của luận văn ch trình bày một số phƣơng ph p bào chế pellet ch a hệ phân phối thuốc. 1.3.3.1. P ươn p áp sử dụng thiết b tầng sôi Nguyên tắc: Không kh nóng điều ch nh đƣợc nhiệt độ đƣợc nén dƣới một áp lực nào đó đi qua một t m có các lỗ phân phối khí ở phần đ y của thiết bị. Các nhân sau khi đƣợc đƣa vào thiết bị tầng sôi, chúng đƣợc không kh đẩy chuyển động từ dƣới lên và đi vào v ng phun dịch, tại đây c c nhân sẽ nhận đƣợc các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên sau đó c c nhân lại tiếp tục đƣợc đƣa lên khoang trên của thiết bị, ở đây do thể tích của buồng bao tăng lên làm p lực khí nén giảm một c ch đột ngột cộng thêm với lực trọng trƣờng các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống. Nhƣ vậy với hai lực ngƣợc chiều nhau sẽ làm cho các nhân đƣợc chuyển động xáo trộn liên tục, do đó 9 diện tích m t thoáng r t lớn, phần dung môi của các giọt lỏng đã b m d nh trên bề m t của các nhân sẽ bay hơi r t nhanh và thoát ra ngoài [2]. 1.3.3.2. P ươn p áp p un sấy và p un ôn tụ Nguyên tắc: Pellet đƣợc hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển động ho c do sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào luồng không khí lạnh chuyển động [2]. 1.3.4. C c p ƣơ p p pe et 1.3.4.1. Sự phân b kíc t ước pellet K ch thƣớc pellet liên quan đến độ trơn chảy, độ nén ch t và tỷ trọng của pellet. Đồng thời, k ch thƣớc của pellet còn liên quan đến diện tích bề m t tiếp xúc của pellet, do đó liên quan tới lƣợng ch t bao cần d ng và đến tốc độ giải phóng dƣợc ch t từ pellet. Phƣơng ph p x c định phân bố k ch thƣớc thƣờng dùng nh t là dùng rây (rây thủ công ho c thiết bị phân t ch k ch thƣớc hạt . Phƣơng ph p này đơn giản dễ thực hiện nhƣng không phân biệt đƣợc hình dạng pellet. Với pellet k ch thƣớc nhỏ có thể đo và chụp ảnh qua kính hiển vi [8]. 1.3.4.2. Diện tích b mặt pellet Để tính toán tổng diện tích bề m t của một lƣợng pellet nào đó ngƣời ta dựa vào diện tích bề m t riêng. Diện tích bề m t riêng là diện tích bề m t tính cho một đơn vị thể tích ho c một đơn vị khối lƣợng pellet [8]. 1.3.4.3. Độ x p Độ xốp có thể đƣợc x c định bằng xốp kế thủy ngân ho c quan sát qua m t cắt bằng kính hiển vi điện tử quét [8]. 1.3.4.4. Tỷ trọng Đƣợc x c định bằng picnomet ho c bằng phƣơng ph p thay thế dung môi [8]. 1.3.4.5. Độ cứng Sử dụng máy thử độ c ng pellet ho c m y x c định độ mài mòn. Cũng có thể sử dụng ngay các thiết bị bao nhƣ nồi bao hay máy bao tầng sôi để x c định độ c ng của pellet bằng cách cho pellet chịu t c động của thiết bị bao trong một khoảng thời gian nào đó và x c định khối lƣợng pellet giảm đi so với khối lƣợng ban đầu [8]. 10 1.3.4.6. Độ hòa tan của hoạt chất từ pellet Khả năng hòa tan hoạt ch t từ pellet có thể đƣợc đ nh gi bằng thiết bị hòa tan ghi trong c c dƣợc điển ho c các thiết bị đƣợc cải tiến cho phù hợp với dạng pellet. Khi tiến hành thử độ hòa tan của pellet cần lƣu ảnh hƣởng của lƣợng mẫu thử, tốc độ quay của thiết bị thử, môi trƣờng thử hòa tan, nhiệt độ môi trƣờng và loại thiết bị thử đến kết quả thí nghiệm [8]. Ngoài ra, các thử nghiệm kh c nhƣ quang phổ hồng ngoại, nhiễu xạ tia X, phân tích nhiệt vi sai đƣợc sử dụng với mục đ ch tƣơng tự nhƣ với HPTR. 1.4. M t số cứu về fenofibrat 1.4.1. Nghiên cứu tr ƣớc Tại Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, tác giả Võ Quốc Ánh bào chế thành công hệ phân tán rắn bằng phƣơng ph p đun chảy với t dƣợc PEG 6000. Trong nghiên c u này, với kĩ thuật phun đông tụ hệ phân tán rắn trên tạo đƣợc vi cầu làm tăng độ hòa tan của fenofibrat và đảm bảo sản phẩm tƣơng đƣơng hòa tan với viên lipanthyl 200M. Bào chế thành công vi hạt bằng phƣơng ph p đông tụ từ nhũ tƣơng fenofibrat sử dụng t dƣợc PEG 6000 và natri lauryl sulfat, vi hạt tạo thành có độ hòa tan cao hơn r t nhiều so với nguyên liệu fenofibrat. Ngoài ra, tác giả cũng bào chế thành công siêu vi hạt bằng phƣơng ph p bốc hơi dung môi sử dụng t dƣợc PVA và Tween 80, siêu vi hạt có k ch thƣớc < 850 nm, siêu vi hạt tạo thành cho th y đƣợc khả năng hòa tan của fenofibrat r t tốt, sau 5 phút độ hòa tan của dƣợc ch t từ chế phẩm đã đạt trên 95%. Khi sử dụng vi hạt bằng đông tụ từ nhũ tƣơng ở trên bào chế viên nén fenofibrat 200 mg, chế phẩm tạo thành đƣợc tiến hành đ nh gi sinh khả dụng trên động vật thí nghiệm và đ nh gi tƣơng đƣơng sinh học trên ngƣời tình nguyện, kết quả cho th y có sự tƣơng đƣơng sinh học giữa viên nén fenofibrat 200 mg với viên lipanthyl 200M [9]. 1.4.2. Nghiên cứu ƣớc Hiện nay, fenofibrat đƣợc d ng rộng rãi và phổ biến để điều trị ch ng tăng lipid. Tuy nhiên, fenofibrat có độ tan th p, tốc độ hòa tan chậm, sự h p thu phụ thuộc vào c c thể, chế độ ăn và tình trạng th o rỗng dạ dày. Nồng độ tối đa của fenofibrat trong m u có thể dao động từ 0,5 đến 10 g ml. Sự dao động lớn của nồng độ thuốc trong m u không những làm hiệu quả điều trị không ổn định mà còn gây tăng tần su t xu t hiện và cƣờng độ c c t c dụng phụ của thuốc [22]. T c giả Vogt M., Kunath., Dressman J . thực hiện nghiên c u biện ph p làm tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng phƣơng ph p tạo vi hạt qua nghiền dƣợc ch t với 11