Tài liệu Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid

  • Số trang: 81 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 383 |
  • Lượt tải: 0
hoanggiang80

Đã đăng 20010 tài liệu

Mô tả:

Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid
ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch được sử dụng phổ biến trong nước và trên thế giới. Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa các dược chất kháng viêm có hang trăm số đăng ký lưu hành còn hiệu lực tại Việt Nam, trong đó hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid có hơn 10 số đăng ký thuốc nước ngoài và 01 số đăng ký thuốc trong nước. Tuy nhiên, tiờu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêu vật lý và hóa lý của dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa được xây dựng đầy đủ và trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng còn lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát chặt chẽ chất lượng các thuốc lưu hành trên thị trường. Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid đã được cấp số đăng ký và được sản xuất tại một cơ sở dược phẩm trong nước nhưng chất lượng thuốc chưa ổn định về độ bền trạng thái tập hợp. Chế phẩm trong nước có hiện tượng các tiểu phân tập hợp kết tụ thành các tiểu phõn lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp và sa lắng nhanh, khả năng tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng về mặt vật lý, hoá lý khi tiêm. Hiện tại, tiờu chuẩn vật lý, hóa lý trong tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm quan, pH và thể tích mà chưa đưa ra chỉ tiêu như: phõn bố kích thước tiểu phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán… Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với các mục tiêu sau: 1. Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid. 1 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Triamcinolon acetonid. 1.1.1. Công thức hoá học. Triamcinolon Acetonid C24H31FO6, 434.51, 76-25-5 Pregna-1,4-dien-3,20-dion, 9-fluoro11,21-dihydroxy-16, 17[(1methylethyliden)bis(oxy)], (11b,16a)-.9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dion cyclic 16,17-acetal. Hoạt tính: dạng corticosteroid Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ và trong thuốc đánh răng. Xác định: Triamcinolon Acetonid chứa C24H31FO6 từ 97.0 % đến 102.0 % ở dạng khan. Đặc tính: bột tinh thể màu trắng ở dạng vô định hình hoặc nhiều dạng kết tinh khác nhau, không tan trong nước, rất ít tan trong alcohol, ether. Định tính: Theo các dược điển hiện hành. Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: 5 mg / mL, trong dimethylformamid). Định lượng: theo các dược điển hiện hành 2 Đóng gói và bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng. [35, 38, 39 40, 41, 42] 3 1.1.2. Các đặc tính lâm sàng. a. Chỉ định: Tiêm bắp: cho các chỉ định điều trị corticosteroid toàn thõn ngắn hoặc dài hạn trong khoa phổi, dị ứng và khớp. Dùng tại chỗ: Tiên trong khớp hoặc màng ngoài khớp trong khoa xương khớp hoặc tiêm trong sẹo để chữa sẹo lồi. [2, 17, 37] b. Liều lượng và cách dùng: Tiêm bắp: Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sõu vào cơ mông 40 mg/lần. Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách 1 ngày đến 7 ngày tiêm một lần. Tiêm trong khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều sẽ thay đổi Người lớn: 2,5- 40 mg/lần. Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần. Tiêm trong vùng tổn thương, trong da (sẹo lồi): Tiêm từ 1- 3 mg cho mỗi vị trí, không vượt quá 5 mg cho mỗi vị trí, mỗi vị trí cách nhau trên 1 cm và tổng liều không lớn hơn 30 mg. [2, 17, 37] c. Chống chỉ định: Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm toàn thõn, nhiễm khuẩn nặng cấp tớnh chưa điều trị bằng kháng sinh thích hợp. Khi dùng vắc xin sống hoặc vắc xin giảm độc lực ở bệnh nhõn dùng các liều corticoid gõy suy giảm miễn dịch. Không dùng cho phụ nữ có thai trừ khi thực sự cần thiết. Triamcinolon bài tiết qua sữa, không nuôi con bằng sữa khi dùng thuốc. [2, 17, 37] d. Thận trọng: Khi dùng corticoid, có thể giảm sức đề kháng và có thể che lấp một số 4 dấu hiệu nhiễm khuẩn. Khi tăng liều corticoid thì nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn có thể tăng lên. Thận trọng với các bệnh nhõn viêm loét đại tràng không đặc hiệu có thể gõy thủng hoặc áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; các bệnh nhõn mới nối ruột, viêm ruột thừa, hoặc tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loóng xương hoặc nhược cơ. [2, 17, 37] e. Tương tác thuốc: Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển hoá, thanh thải corticoid, gõy giảm tác dụng điều trị. C Corticoid đối kháng tác dụng của các thuốc hạ đường huyết (cả insulin), thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu. Tác dụng giảm kali mỏu của các thuốc sau đõy tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon. Làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông mỏu cumarin, và làm tăng sự thanh thải của các thuốc salicylat. [2, 17, 37] 1.1.3. Tác dụng ngoại ý (ADR): Hầu hết ADR là do tác dụng ức chế trục dưới đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu hụt K+, nhiễm kiềm, giảm kali mỏu. Thường gặp, ADR > 1/100: Chuyển hoá: giảm K+ mỏu, giữ Na+, phù, tăng huyết áp. Cơ xương: Yếu cơ, teo cơ. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Mỏu: huyết khối. Thần kinh: rối loạn tõm thần kốm theo các triệu chứng cảm xúc. Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cõn bằng protein giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các 5 bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường. Cơ xương: loóng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương. Mắt: glôcôm, đục nhõn mắt dưới bao phớa sau (nếu dùng kéo dài). Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Thần kinh: tăng áp lực nội sọ. C Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng nhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ. Dùng thuốc ở liều điều trị gõy ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận. Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid do stress, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp. Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát. Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tớnh kốm theo nôn, đau đầu, phù gai thị do phù nóo. Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộc phát. [2, 17, 37] 1.1.4. Các đặc tính dược lý. a. Đặc tính dược lực học: Triamcinolon là glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, được dùng dưới dạng alcol hoặc ester dạng uống, tiêm bắp hoặc tiêm tại chỗ, hít và bôi ngoài da để điều trị các rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch, chống dị ứng. Triamcinolon không có tác dụng của các corticoid điều hoà chất khoáng nên thuốc không dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận. Tác dụng giữ nước và muối yếu nhưng tác dụng khác của glucocorticoid lại mạnh và kéo dỡa hơn prednisolon. Tác dụng của triamcinolon và các hoạt chất khác được thống kê tại bảng 1.1.4. Về tác dụng chống viêm và tác dụng giữ Na+: Cortisol : 1 và 1; Prednisolon : 4 và 0,8 và Triamcinolon là 5 và 0. Về thời gian tác dụng và liều tương ứng: 6 Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg. 7 Bảng 1.1.4. So sánh các thuốc corticosteroid. [17] Hoạt chất Hydrocortisone Cortisone Prednisone Prednisolone Methylprednisolone Meprednisone Triamcinolone Paramethasone Fluprednisolone Betamethasone Dexamethasone Fludrocortisone Deoxycorticosterone Hoạt tính Kháng TD tại Giữ viêm 1 0.8 4 5 5 5 5 10 15 25-40 30 10 0 chỗ 1 0 0 4 5 5 7 10 10 10 0 muối 1 0.8 0.3 0.3 0 0 0 0 0 0 0 250 20 Liều lượng 20 25 5 5 4 4 4 2 1.5 0.6 0.75 2 Dạng dùng Uống, tiêm, tại chỗ Uống, tiêm, tại chỗ Uống Uống, tiêm, tại chỗ Uống, tiêm, tại chỗ Uống, tiêm Uống, tiêm, tại chỗ Uống, tiêm Uống Uống, tiêm, tại chỗ Uống, tiêm, tại chỗ Uống, tiêm, tại chỗ Tiêm Với liều cao, dùng toàn thõn, triamcinolon có tác dụng ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gõy suy vỏ thượng thận thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid. Thời gian tác dụng chống viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm và thời gian ức chế trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận). Sau một liều uống 40 mg, thời gian tác dụng là 54 giờ và sau khi tiờm bắp liều 40 mg thời gian đó là 2- 4 tuần. [4, 10, 17, 37] b. Đặc tính dược động học: Triamcinolon được phân bố vào tất cả cỏc mụ trong cơ thể (cơ, gan, da, ruột, thận...). Thuốc qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa một lượng nhỏ. Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu ở gan, một phần ở thận và bài xuất qua nước tiểu. Nửa đời sinh học của triamcinolon khoảng 2 tới 5 giờ, liên kết được với albumin huyết tương. Dạng acetonid, diacetat, và hexaacetonid của triamcinolon hấp thu rất chậm tại vị trớ tiêm. [37] 8 1.1.5. Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon cú trờn thị trường. Hiện nay, tại Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất triamcinolone acetonid cú cỏc số đăng ký lưu hành được thống kê ở bảng 1.1.5 sau: Bảng 1.1.5. Một số chế phẩm chứa Triamcinolon. Tên Thuốc Hàm lượng Công ty SX Nước Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL Italy Ogecort 40 mg/ml Pharmacort 40 mg/1ml Pharmatex Italia s.r.l. Italy Pharmacort 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l. Italy Triamcinolone Acetonide USP- 80mg/2ml Radium farma K-Cort 80mg/2ml Lisanolona 80mg Sivkort Retard 80mg/2ml Triamcinolone Acetonide injection Triamcinolone retard 80mg Ciamlone Injection 80mg/2ml 80mg/2ml 80mg Suspension Fortancefe 40mg/ml Ogecort 40mg/ml Suspended Ying Yuan Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Fisiopharma S.r.l Nucleo Industriale Medisca Farmaceutical SRL Lisapharma S.p.A. Siu Guan Chem Ind Co., Ltd. Tianjin Jinyao Amino Acid Co., Ltd. Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co., Ltd. Star Drugs & Research Labs Ltd. Ying Yuan Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Taiwan Italy Italy Italy Taiwan China Germany China India Taiwan Bào Chế Hỗn dịch tiêm MR Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Dung dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm hỗn dịch tiêm Dịch treo tiêm 9 Injection YY Rabeolone 40mg/ml Brawn Laboratories Ltd India Hỗn dịch tiêm (Nguồn Cục Quản lý dược- Bộ Y tế) 10 1.2. Độ ổn định vật lý, hóa lý của hỗn dịch thuốc. Hỗn dịch thuốc được đánh giá có độ ổn định vật lý khi các chỉ tiêu chất lượng của thuốc như độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân, khả năng tái phân tán tiểu phân trong hỗn dịch, thể tích sa lắng, pH… giữ được trong giới hạn tiêu chuẩn đề ra trong thời gian bảo quản. Các chỉ tiêu trên ảnh hưởng đến độ hoà tan, độ hấp thu thuốc, độ đồng đều hàm lượng của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc. Đặc biệt với hỗn dịch tiờm cũn ảnh hưởng đến khả năng tiêm và tính tương thích của thuốc tại vị trớ tiờm. [3, 13, 18, 19, 24, 25, 26, 28] 1.2.1. Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch. Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trong môi trường lỏng, thường là môi trường nước và các tiểu phõn cú kích thước lớn hơn tiểu phân keo. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các hình dạng khác nhau như mô tả trong hình 1.1.2.1. Các dược chất rắn không tan thân nước có thể phân tán vào môi trường nước không cần sự trợ giúp của các chất hoạt động bề mặt. Sphere: hình cầu Rod: hình que Fiber: hình sợi Granular: hình hột Cubical: lập phương Condensation floc : hình chuỗi Aggregate: khối tập hợp Aggregate: khối tập hợp 11 Hình 1.2.1.1. Các kiểu hình dạng của tiểu phân. Phân bố kích thước tiểu phân dược chất trong hỗn dịch là một yếu tố quan trọng quyết định hình thức cảm quan, tốc độ sa lắng, độ hoà tan, độ hấp thu in vivo của hỗn dịch thuốc, khả năng tái phân tán hỗn dịch ban đầu sau bảo quản. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các kiểu phõn bú khác nhau như hình 1.1.2.2. Hình a. phân bố GauseHỡnh Hình b. Phân bố khác Hình 1.2.1.2. Các kiểu phân bố kích thước tiểu phân Hỗn dịch thuốc chứa các dược chất rắn ít tan có thể có sự tăng kích thước tiểu phân kết tinh trong thời gian bảo quản theo một số cơ chế sau: - Kết tinh lên bề mặt tiểu phân do hạ thấp nhiệt độ. - Dạng vô định hình chuyển dần sang dạng kết tinh bền hơn. - Tăng kích thước tiểu phân theo chiều hướng tự diễn biến làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc trong hệ làm giảm năng lượng tự do của hệ. Để hạn chế sự tăng kích thước tiêu phân trung bình và sự thay đổi phân bố kích thước tiểu phõn cỏc biện pháp kỹ thuật có thể được áp dụng như sau: - Tạo ra hỗn dịch với sự lựa chọn phân bố kích thước tiểu phân trong vùng hẹp, các vi tinh thể trong khoảng 1 mcm đến 10 mcm. - Chọn dạng kết tinh bền, thường dạng này có độ tan trong nước thấp, nhiệt độ nóng chảy cao. 12 - Chọn biện pháp kết tinh tạo vi tinh thể thay biện pháp xay nghiền với năng lượng cao. - Sử dụng chất gây thấm làm giảm sức căng bề mặt giữa các tiểu phân dược chất rắn và môi trường phân tán. - Sử dụng chất bảo vệ keo (như gelatin, gôm, dẫn chất cellulose) tạo hàng rào bảo vệ xung quanh tiểu phân, hạn chế sự hoà tan và kết tinh. - Bảo quản hỗn dịch ở điều kiện nhiệt độ ổn định (trong phũng cú mỏy điều hoà nhiệt độ). [13, 15, 18, 23, 27, 37] 1.2.2. Trạng thái tập hợp của các tiểu phân trong hỗn dịch. Tỷ lệ thể tích lớp tiểu phân sa lắng (V S) so với tổng thể tích của hỗn dịch (VT) là R được dùng làm thước đo sự sa lắng của các tiểu phân trong hỗn dịch. Ta có biểu thức (1.2.2) Trong đó ho là chiều cao ban đầu của hỗn dịch trong ống đong, là chiều cao lớp tiểu phân sa lắng ở trạng thái đã sa lắng tối đa. Hỗn dịch có chiều cao sa lắng lớn (Rsl lớn) thì các tiểu phân càng được treo tốt, phân tán tốt trong hỗn dịch và càng dễ dàng tái phân tán lại hỗn dịch đồng nhất ban đầu sau bảo quản. Vì theo thời gian bảo quản, dưới tác dụng của trọng trường các tiểu phõn cú tỉ trọng lớn hơn tỷ trọng môi trường phân tán sẽ lắng xuống đáy đồ bao gói (chai, lọ, ống…). Biện pháp tăng độ nhớt và giảm nhỏ kích thước tiểu phân có tác dụng làm chậm quá trình sa lắng. Các tiểu phân nhỏ mịn trong môi trường phân tán có độ nhớt cao có thể sa lắng chậm hơn các tiểu phõn cú kích thước lớn nhưng sau khi sa lắng chúng tạo khối lắng kết (đúng bánh) tạo sự liên kết chặt chẽ khó phân tán trở lại hỗn dịch mịn ban đầu. Trạng thái tập hợp có sự liên kết chặt chẽ các tiểu phân trong hỗn dịch được gọi là trạng thái đúng bỏnh. Ngược lại với trạng thái sa lắng đúng bỏnh là trạng thái tập hợp tơi xốp của 13 các tiểu phân, khi sa lắng hoặc khi tập hợp lại gần nhau các tiểu phân rời rạc, không liên kết hoặc liên kết nhau một cách lỏng lẻo, dễ dàng phân tán trở lại thành các tiểu phân riêng biệt khi lắc nhẹ 1 – 2 phút. [15, 18, 30] 1.2.3. Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của hỗn dịch thuốc. Độ ổn định vật lý của hỗn dịch, xét về cấu trúc hóa lý của một hệ phân tán được gọi là độ bền trạng thái tập hợp, là khả năng hệ giữ được phân bố kích thước các tiểu phân phân tán như trạng thái ban đầu, hạn chế được sự tập hợp các tiểu phân nhỏ thành các tiểu phân lớn. [13, 18] Có thể áp dụng lý thuyết khoa học về hệ phân tán keo để chỉ ra điều kiện bền vững của hỗn dịch phụ thuộc vào 5 yếu tố như sau: + Lực hút Van der Waals + Lực đẩy tĩnh điện + Lực solvate hóa + Sự giảm của lớp điện kép + Cầu nối polymer Trong hệ phân tán xác suất cho thấy chủ yếu có sự tương tác giữa hai tiểu phân ở gần nhau theo hình 1.1.3.1 sau: Hình 1.2.3.1. Mô hình tương tác giữa hai tiểu phân hình cầu. a H R: khoảng cách hai tâm tiểu phân a H: khoảng cách hai mép tiểu phân a: bán kính tiểu phân R R = H + 2a Theo thuyết về về độ bền của hệ keo của các nhà khoa học Deryagin, Landau, Verway và Ovebeek (thuyết DLVO) thì lực tương tác giữa hai tiểu 14 phân (FT) bằng tổng hợp của lực đẩy (FR) và lực hút (FA): FT = F R + F A (1.2.3.1) Lực đẩy tĩnh điện được tính theo công thức sau: FR = 2π.εεo .aφo2.e-kH. (1.2.3.2) Trong đó: ε, εo là hằng số điện môi tuyệt đối và tương đối của môi trường; φo là điện thế bề mặt tiểu phân; a là bán kính tiểu phân, H là khoảng hai mép tiểu phân; k là nghịch đảo của bề dày lớp điện kép . Khi H rất nhỏ so với a, tức là các tiểu phân ở rất gần nhau thì ta có thể rút gọn thành công thức: FR = 2π.εεo .aφo2.e-kH (1.2.3.3) Lực hút giữa các tiểu phân là lực Van der Waals, theo Hamaker được tính theo công thức sau: FA = (1.2.3.4) Trong đó A là hằng số phụ thuộc vào tính chất của tiểu phân và môi trường phân tán. Khi hai tiểu phân ở gần sát nhau H/a nhỏ, biểu thức của F A có thể rút gọn thành: FA = (1.2.3.5) Lực tương tác giữa hai tiểu phân được mô tả trên đồ thị 1.1.3.2 F Hình 1.2.3.2 FR Đồ thị biểu diễn lực tương FT tác giữa hai tiểu phân trong d O trường hợp hệ có trạng thái tập hợp bền vững. (FT > 0). FA 15 16 Bề mặt rắn của tiểu phân trong hỗn dịch có thể tích điện do các nguyên nhân: Sự hoà tan các ion từ bề mặt do solvat hoá, sự phân ly các phân tử trên bề mặt, sự hấp phụ các ion từ môi trường phân tán lên bề mặt. Kết quả tạo ra lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân bao gồm lớp hấp phụ và lớp khuyếch tán. Khi di chuyển tiểu phõn luụn kéo theo lớp hấp phụ, lớp hấp phụ được di chuyển tr] ợt trên bề mặt phân cách của lớp này với lớp khuyếch tán. Lớp hấp phụ mang điện tích trái dấu với điện thế trên bề mặt trung hoà 1 phần điện tích bề mặt tạo nên 1 điện thế trên bề mặt trượt. Lớp khuyếch tán bao gồm các ion trung hoà phần còn lại của điện tích bề mặt. Điện thế trên bề mặt trượt được gọi là thế điện động zeta vỡ nó quyết định tốc độ di chuyển của tiểu phân trong điện trường. Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân được mô tả trên hình 1.1.3.3. [13, 16, 18, 22, 29, 30, 43, 45] Hình 1.2.3.3. Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân tích điện 17 Điện thế zeta càng lớn lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân càng mạnh, không có điều kiện để kết dính nhau để gây ra hiện tượng kết tụ đụng vón, tăng kích thước tiểu phân. Lực đẩy tĩnh điện giúp cho các tiểu phân trong hỗn dịch ở trạng thái tập hợp tơi xốp, thể tích lớp sa lắng lớn thì dễ dàng phân tán trở trở lại hỗn dịch ban đầu sau thời gian bảo quản. Hỗn dịch tương đối bền vững khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo được từ 30 mV đến 60 mV. Hỗn dịch rất bền vững về trạng thái tập hợp khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo được từ 60 mV đến 100 mV. [13, 18, 22, 29, 30, 43] Vậy khi xột cỏc lực tương tác trên cho thấy điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của hỗn dịch như sau: + Kích thước tiểu phân phân tán trung bình (a) phải đủ nhỏ để động năng của tiểu phân chưa đủ lớn thắng được lực tương tác đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân. + Điện thế φo và điện thế ζ phải đủ lớn để tạo ra lực đẩy tĩnh điện F R đủ lớn để các tiểu phân không có khả năng tiếp xúc nhau gây ra sự tập hợp kết vón cỏc tiểu phân. + Bề dày lớp khuếch tán (thường tỷ lẹ thuận với điện thế φ o và điện thế ζ) cần đủ lớn để từ khoảng cách xa các tiểu phõn đó bị lực đẩy tác động, đồng thời lực đẩy tĩnh điện (quyết định bởi điện thế ζ) cũng phải đủ lớn. 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch thuốc tiêm. 1.3.1. Phân bố kích thước tiểu phân. KTTP nhỏ và độ nhớt của môi trường cao giúp cho tiểu phân trong hỗn dịch sa lắng chậm. Thể tích lớp sa lắng là chỉ tiêu quan trọng hơn tốc độ sa lắng, hỗn dịch có thể tích sa lắng nhỏ sẽ khó phân tán trở lại hơn hỗn dịch sa lắng nhanh nhưng thể tích sa lắng lớn. Trạng thái tập hợp tơi xốp liên kết lỏng lẻo của các tiểu phân tạo ra thể tích sa lắng lớn, là yếu tố quyết định khả năng 18 dễ dàng phân tán tạo lại hỗn dịch ban đầu sau bảo quản. [13, 18] 19 1.3.2. Tá dược ổn định hỗn dịch. Các chất điện ly thêm vào hỗn dịch có thể làm tăng hay giảm thế điện động zeta của tiểu phân từ đó làm tăng hay giảm độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch. Các chất diện hoạt sử dụng trong hỗn dịch có tác dụng gây thấm gây phân tán tạo điều kiện giảm nhỏ KTTP dược chất. Khi hấp phụ lên bề mặt tiểu phân tạo lớp áo bảo vệ chất diện hoạt ion hoá có thể tích điện làm tăng lực đẩy tĩnh điện (tăng thế zeta) làm tăng độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch. Việc sử dụng chất diện hoạt thích hợp còn có tác dụng chống lại sự bỏm dớnh của các tiểu phân vào bề mặt của bao bì (lọ đựng) một trong cỏc cỏc nguyên nhân gây kết vón trong hỗn dịch. Các chất polyme sử dụng trong hỗn dịch làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán, tạo ra lớp áo bảo vệ thân nước, lớp áo bảo vệ này tạo nên sự cản trở không gian giúp cho các tiểu phân khi sa lắng sẽ tập hợp tơi xốp, thể tích sa lắng lớn. Sử dụng các dung môi có độ phân cực kém làm giảm độ phân ly của các phân tử trên bề mặt và thế zeta có thể làm giảm độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch. Mối tương quan giữa lượng hấp thụ lên bề mặt các tiểu phân và nồng độ tá dược được mô tả tại hình 1.3.2. [18, 31, 45] Hình 1.3.2. Mối tương quan giữa lượng hấp thụ và nồng độ chất ổn định. 20
- Xem thêm -