Tài liệu Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa Artesunat

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  ĐẶNG TUẤN ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ NHŨ HÓA CHỨA ARTESUNAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  ĐẶNG TUẤN ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ NHŨ HÓA CHỨA ARTESUNAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Là cô giáo đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo em tận tình trong suốt thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, cùng toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu viên, kĩ thuật viên, các bạn sinh viên đang nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Bào Chế, Bộ môn Vật Lý – Hóa Lý đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu Nhà trường và phòng Đào tạo đã giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã dành cho em sự giúp đỡ, ủng hộ, động viên trong suốt thời gian học tập và thực hiện khóa luận. Hà Nội, tháng 5 năm 2014 Sinh viên Đặng Tuấn Anh MỤC LỤC Trang Trang bìa phụ Lời cảm ơn Mục lục Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ ARTESUNAT 2 1.1.1. Cấu trúc phân tử - tính chất lý hóa 2 1.1.2. Đặc tính dược động học 2 1.1.3. Tác dụng dược lý 3 1.1.4. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng 3 1.1.5. Tác dụng không mong muốn 5 1.1.6. Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng 5 1.1.7. Các phương pháp định lượng artesunat 5 1.1.8. Các nghiên cứu về vi tiểu phân artesunat 6 1.1.9. Một số chế phẩm chứa artesunat trên thị trường 7 ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TỰ NHŨ HÓA 7 1.2.1. Khái niệm 7 1.2.2. Phân loại 8 1.2.3. Thành phần 8 1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa 11 1.2.5. Một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa 11 1.2.6. Ưu, nhược điểm và ứng dụng của hệ tự nhũ hóa 12 1.2.7. Một số nghiên cứu về hệ tự nhũ hóa 13 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP 16 NGHIÊN CỨU 2.1. NGUYÊN LIỆU, DUNG MÔI, HÓA CHẤT 16 2.2. THIẾT BỊ THÍ NGHIỆM 16 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 17 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.4.1. Phương pháp bào chế hệ tự nhũ hóa 17 2.4.2. Phương pháp đánh giá hệ tự nhũ hóa 19 2.4.3. Phương pháp kiểm nghiệm, đánh giá 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1. CÁC KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 22 3.1.1. Xây dựng đường chuẩn artesunat 22 3.1.2. Độ tan của artesunat trong các chất mang 23 3.1.3. Giản đồ pha các hệ chất mang 24 3.1.4. Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của các hệ chất mang 25 3.1.5. Độ tan của artesunat trong hệ chất mang 38 3.1.6. Ảnh hưởng của hàm lượng dược chất đưa vào hệ chất 29 mang đến nhũ tương 3.2. 3.1.7. Độ ổn định của dược chất trong hệ chất mang 31 3.1.8. Ảnh hưởng của lượng nước đến nhũ tương 32 3.1.9. Đánh giá một số đặc tính của nhũ tương artesunat 32 3.1.10. Khả năng rắn hóa hệ tự nhũ hóa 34 3.1.11. Một số chỉ tiêu chất lượng hệ tự nhũ hóa 34 MỘT SỐ BÀN LUẬN 3.2.1. Về giản đồ pha 37 35 3.2.2. Về hệ chất mang 35 3.2.3. Về độ ổn định của dược chất trong nhũ tương 36 3.2.4. Sử dụng và ứng dụng của nhũ tương 37 3.2.5. Khả năng rắn hóa hệ tự nhũ hóa 37 KẾT LUẬN 39 ĐỀ XUẤT 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Kết quả đo kích thước tiểu phân PHỤ LỤC 2: Sắc kí đồ các mẫu định lượng artesunat DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ART Artesunat Co.S Cosurfactant – chất đồng diện hoạt EP European Pharmacopoiea – Dược điển Châu Âu HLB Hydrophilic Lipophilic Balance – chỉ số cần bằng dầu nước HPLC High-performance liquid chromatography – sắc kí lỏng hiệu năng cao IP International Pharmacopoiea – Dược điển Quốc tế ISP Isopropanol KTTP Kích thước tiểu phân KTTP TB Kích thước tiểu phân trung bình O Oil – pha dầu S Surfactant – chất diện hoạt SEDDS Self-emulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương SMEDDS Self-microemulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TNH Tự nhũ hóa NT Nhũ tương PDI Polydispersity index – chỉ số đa phân tán DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1: Thuốc sốt rét theo nhóm người bệnh và chủng loại ký sinh trùng sốt rét 4 Bảng 1.2: Giá trị HLB của một số chất 10 Bảng 1.3: Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa 14 Bảng 2.1: Các điểm trong giản đồ pha hệ 3 thành phần O – S – Co.S 19 Bảng 3.1: Phụ thuộc giữa nồng độ artesunat và diện tích pic 22 Bảng 3.2: Độ tan của artesunat trong các đơn chất mang 23 Bảng 3.3: Vai trò các thành phần sử dụng trong hệ tự nhũ hóa 24 Bảng 3.4: Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của hệ M1 (Labrasol – Transcutol HP – Labrafil M1944 CS) Bảng 3.5: Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của hệ M2 (Cremophor RH40 – Transcutol HP – Labrafil M1944 CS) Bảng 3.6: Độ ổn định và khả năng tự nhũ hóa của hệ M3 (Tween 80 – Transcutol HP – Labrafil M1944 CS) Bảng 3.7: Độ tan của artesunat trong hệ chất mang M1 Bảng 3.8 : Kích thước tiểu phân trung bình của nhũ tương với lượng dược chất khác nhau Bảng 3.9: Độ ổn định của dược chất trong hệ G8 Bảng 3.10: Kích thước tiểu phân trung bình của nhũ tương với lượng nước khác nhau Bảng 3.11: Một số đặc tính của nhũ tương sau các khoảng thời gian bảo quản 26 26 27 28 30 31 32 33 Bảng 3.12: Một số đặc điểm hệ tự nhũ hóa dạng rắn 34 Bảng 3.13: Một số chỉ tiêu cơ sở của hệ tự nhũ hóa 35 Bảng PL1: Kích thước tiểu phân trung bình các điểm của hệ M1 PL1 Bảng PL2: Kích thước tiểu phân trung bình các điểm của hệ M2 PL1 Bảng PL3: Kích thước tiểu phân trung bình các điểm của hệ M3 PL1 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1. Cấu trúc phân tử artesunat 2 Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế hệ TNH và tự nhũ hóa hệ vào nước 18 Hình 3.1. Tương quan nồng độ artesunat và diện tích pic 22 Hình 3.2. Giản đồ pha các hệ tự nhũ hóa M1, M2, M3 25 Hình PL1. Sắc kí đồ chất chuẩn artesunat PL2 Hình PL2. Sắc kí đồ các chất mang (không chứa dược chất) PL2 Hình PL3. Sắc kí đồ artesunat trong hệ chất mang PL2 Hình PL4. Sắc kí đồ artesunat trong nhũ tương PL2 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1972, các nhà khoa học ở Trung Quốc đã phân lập được artemisinin từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua). Artemisinin được chứng mình là có tác dụng tốt với kí sinh trùng sốt rét, kể cả chủng Plasmodium đã kháng cloroquin. Tuy nhiên, artemisinin có nhược điểm là khó tan trong cả nước và dầu, hai dung môi chủ yếu để pha thuốc tiêm, nên chỉ được dùng theo đường uống hoặc trực tràng. Nhằm cải thiện khả năng hòa tan này, các nghiên cứu đã tiến hành bán tổng hợp các dẫn chất của artemisinin, trong đó artesunat và artemether là hai dẫn chất được sử dụng rộng rãi nhất. Artesunat được xác định là thuốc điều trị kí sinh trùng sốt rét có hiệu lực cao nhất, tuy nhiên các dạng dùng phổ biến nhất của thuốc là đường uống có sinh khả dụng không cao do gặp các vấn đề về độ tan, độ bền với dịch tiêu hóa và đặc tính hấp thu qua niêm mạc. Để cải thiện sinh khả dụng đường uống của artesunat nhiều nghiên cứu đã được tiến hành như: sử dụng hệ chất mang đưa dược chất, giảm kích thước tiểu phân dược chất để tăng độ tan, sử dụng hệ phân tán rắn, bào chế hệ nano chứa artesunat,... trong đó việc sử dụng hệ chất mang đưa dược chất vừa có khả năng làm tăng độ tan tốt, vừa tăng khả năng hấp thu và bảo vệ được dược chất, do đó đề tài tiến hành “Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa artesunat” với các mục tiêu: 1. Xây dựng được công thức hệ tự nhũ hóa chứa artesunat. 2. Đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ chứa artesunat và nhũ tương tạo thành từ hệ tự nhũ hóa chứa artesunat. 2 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ARTESUNAT 1.1.1. Cấu trúc phân tử, tính chất lý hóa Công thức: C19H28O8 Khối lượng phân tử: 384,4 g/mol Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của artesunat Artesunat (ART) có tên khoa học là (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR) – 3,6,9 – Trimethyldecahydro – 3,12 – epoxypyrano[4,3-j] – 1,2 – benzodioxepin – 10 – yl hydrogenbutanedioat. Còn được gọi là acid artesunic; dihydroartemisinin 10αhemisuccinat, được bán tổng hợp từ artemisinin qua 2 giai đoạn: khử hóa artemisinin thành dihydroartemisinin và ester hóa dihydroartemisinin thành artesunat [3]. ART là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 132 – 1350C, rất khó tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ như dicloromethan, aceton, acetonitril, ethanol và trong dung dịch kiềm [3]. Dạng huyền phù của ART ở nồng độ 10mg/ml nước có pH từ 3,5 – 4,5; [𝛼]20 𝐷 = +4,5 − +6,5 [22]. 1.1.2. Đặc tính dược động học Theo đường uống, artesunat được hấp thu nhanh và bị thủy phân gần như hoàn toàn thành dihydroartemisinin, là chất chuyển hóa có hoạt tính trong cơ thể. Nồng độ cực đại trong máu đạt được sau khi uống khoảng 90 phút. ART được đào thải nhanh (t1/2 khoảng 30 phút) và hoạt tính chống sốt rét được quyết định bởi tốc độ đào thải của chất chuyển hóa dihydroartemisinin (t1/2 khoảng 1 giờ) [9]. Thời gian bán thải 3 ngắn về lý thuyết có ưu điểm là kháng thuốc do quá trình thích nghi của kí sinh trùng sốt rét ít xảy ra, nhưng có nhược điểm là tỉ lệ tái phát cao nếu sử dụng phác đồ đơn thuốc trong thời gian ngắn. 1.1.3. Tác dụng dược lý  Tác dụng chống sốt rét ART là thuốc có hiệu lực điều trị cao nhất hiện nay đối với kí sinh trùng sốt rét [6]. ART và các chất thuộc nhóm artemisinin có tác dụng diệt kí sinh trùng sốt rét ngay từ giai đoạn hình thành thể nhận và ngăn chặn chúng phát triển ở các giai đoạn sau, nên thuốc có tác dụng làm sạch kí sinh trùng và cắt cơn sốt nhanh. ART còn làm giảm sự lan truyền bệnh nhờ tác dụng lên thể giao bào. Ức chế sự phát triển của giao bào ở giai đoạn sớm (từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 3, có khi cả giai đoạn 4) [24].  Các nhóm tác dụng khác Nhiều nghiên cứu cho thấy, ngoài tác dụng chống sốt sét, ART còn có tác dụng trên bệnh sán lá gan và được các nhà khoa học đánh giá là một thuốc có triển vọng về kháng virus. Trong khi các thuốc kháng virus thông thường tác động đến quá trình tổng hợp ADN và dẫn đến hậu quả là kháng chéo thường xảy ra qua những đột biến có liên quan đến enzym DNA polymerase, ART lại có tác dụng theo một cơ chế khác biệt nên việc kết hợp các thuốc kháng virus thông thường với ART có thể làm tăng hiệu quả điều trị và giảm sự kháng thuốc [14]. Hiện nay, các nhà khoa học đã và đang nghiên cứu tác dụng khác của ART đó là diệt các tế bào ung thư. Trong khi ART diệt được kí sinh trùng sốt rét ở nồng độ nmol/L thì nó cũng có độc tính đối với các tế bào ung thư ở nồng độ từ nmol/L đến µmol/L [13]. Trong nhiều năm qua, các nhà khoa học đã thử nghiệm hoạt tính chống ưng thư với các thuốc nhóm artemisinin trên hơn 50 dòng tế bào ung thư, kết quả cho thấy, artemisinin và các dẫn chất có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, trong đó nổi bật hơn cả là artesunat [13]. 1.1.4. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng 4 ART được chỉ định dùng cho các trường hợp sốt rét, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm P.falciparum đã kháng quinin. Theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế năm 2013, ART đươc chỉ định theo nhóm người bệnh và chủng loại kí sinh trùng sốt rét theo bảng sau: Bảng 1.1: Nhóm người bệnh Thuốc sốt rét theo nhóm người bệnh và chủng loại ký sinh trùng sốt rét Sốt rét lâm sàng Sốt rét do Sốt rét do P.falciparu P.vivax/ m P.ovale Dưới 3 tuổi DHA-PPQ(1) DHA-PPQ(1) Chloroquin Từ 3 tuổi trở lên Phụ nữ có thai trong 3 DHADHA-PPQ(1) PPQ(1) + Primaquin Quinin + Quinin + Chloroquin + Primaquin Sốt rét do P.malariae/ phối hợp có P.knowlesi P.falciparum Chloroquin DHA-PPQ(1) DHA- Chloroquin Chloroquin thai trên 3 DHA-PPQ(1) DHA-PPQ(1) Chloroquin Chloroquin Clindamycin Clindamycin PPQ(1) + Primaquin Chloroquin tháng Sốt rét nhiễm Quinin + Clindamycin Phụ nữ có DHA-PPQ(1) tháng Theo hướng dẫn của Bộ Y Tế tất cả các chế phẩm dạng đơn thành phầm dùng cho đường uống của artemisinin và dẫn chất bị cấm sử dụng. Do đó hiện nay trên thị trường chỉ còn dạng viên nén phối hợp ART – Piperaquin dùng cho đường uống và bột tiêm ART dùng cho trường hợp cấp tính. Hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế cũng đưa ra các chống chỉ định cho các chế phẩm có chứa ART như sau:  Viên nén phối hợp ART – Piperaquin: chống chỉ định cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu. 5  Bột tiêm ART, lọ 60mg: Không dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ trường hợp sốt rét ác tính mà không có quinin. 1.1.5. Tác dụng không mong muốn Theo báo cáo của Ribeiro và Olliaro (1998) [26], các dẫn chất của artemisinin nói chung và artesunat nói riêng có độ an toàn cao và khả năng dung nạp tốt. WHO đã ghi nhận các báo cáo về các tác dụng phụ như rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, ù tai và chậm nhịp tim. Đã gặp các tác dụng phụ trên hệ thần kinh như mất thăng bằng, nói nhịu, giảm thính lực ở một số trường hợp khi dùng thuốc dài ngày, tuy nhiên các dấu hiệu này chưa có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt [25]. 1.1.6. Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng ART dùng đường uống có sinh khả dụng khoảng 50 – 80% và có sự dao động lớn giữa các cá thể [10]. Sinh khả dụng đường uống thấp do tính hấp thu kém của dược chất qua niêm mạc hoặc do khả năng hòa tan của dược chất kém [27]. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng khả năng hấp thu của ART qua niêm mạc không bị ảnh hưởng nhiều bởi môi trường đường tiêu hóa. Do vậy, nguyên nhân chính làm sinh khả dụng thấp là do độ tan và tốc độ hòa tan. Thực tế ART cũng rất khó tan trong nước, để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc cần làm tăng độ tan của ART trước khi đưa vào các dạng bào chế. Có thể áp dụng nhiều biện pháp như: giảm kích thước tiểu phân [4], thay đổi dạng kết tinh, sử dụng tiền chất dễ tan, sử dụng chất diện hoạt, sử dụng kỹ thuật hệ phân tán rắn hoặc sử dụng hệ chất mang dược chất. Việc sử dụng hệ chất mang mang dược chất là phương pháp hiệu quả để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan. 1.1.7. Các phương pháp định lượng artesunat ART được định lượng bằng 2 phương pháp: Phương pháp đo độ hấp thụ quang: Cân 0,130g chế phẩm chuyển vào bình định mức dung tích 100,0ml, hòa tan bằng ethanol rồi thêm dung môi đến vạch và lắc 6 đều. Lấy chính xác 5,0ml dung dịch trên chuyển vào bình định mức dung tích 50,0ml và thêm dung dịch natri hydroxyd 0,1M đến vạch, làm ấm trong nồi cách thủy ở 500C + 10C trong 60 phút. Làm nguội nhanh bằng nước lạnh. Đo độ hấp thụ quang của dung dịch trong vòng 20 phút ở bước sóng 289 + 1 nm trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1M [3]. Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao: nhiều nghiên cứu đã tiến hành xác định hàm lượng artesunat trong các chế phẩm, mẫu thử khác nhau bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao với các điều kiện khác nhau.  Theo các chuyên luận định lượng từ WHO, Dược điển thế giới (International Pharmacopoeia - IP) 2003 điều kiện sắc kí như sau: + Pha động: Acetonitril – Đệm phosphat pH 3,0 (1,36g KH2PO4 trong 1000ml nước và điều chỉnh pH bằng acid phosphoric đặc) tỉ lệ 46 – 54 với tốc độ dòng 1,0ml/phút. Cột C18 – 100mm x 4,6mm, 0,3µm. Thể tích tiêm mẫu: 20µl. Bước sóng phát hiện: 216nm + Chuẩn artesunat pha trong acetonitril với nồng động chính xác khoảng 4 mg/ml.  Trần Đại Lâm và các cộng sự trong nghiên cứu bào chế hệ nano chitosan chứa artesunat đã tiến hành xác định làm lượng artesunat với các điều kiện sắc kí: Pha động: H2O - Methanol (30 : 70) với tốc độ dòng là 1ml/phút, sử dụng cột RP C18 (250 x 4mm, 10μm), tiêm mẫu 20μl, bước sóng phát hiện 240 nm [5]. 1.1.8. Các nghiên cứu về vi tiểu phân artesunat Với mục tiêu cải thiện đặc tính điều trị sốt rét (khắc phục nhược điểm về sinh khả dụng) và việc phát hiện ra tác dụng chống tế bào ung thư của các thuốc nhóm artemisinin đã tạo ra tiền đề cho việc nghiên cứu bào chế các hệ chứa ART có kích thước nano nhằm tạo ra đặc tính hướng đích cho dược chất ART. Nhiều nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam đã được tiến hành. Xin-Cai Xiao và Zong-Guo Hong đã có những nghiên cứu đầu tiên về kĩ thuật vi kết tinh trong việc tạo ra hệ nano mang artesunat. Kết quả của nghiên cứu đã đề ra 7 được một phương pháp để xây dựng hệ nano, ảnh hưởng của một số yếu tố như dung môi hữu cơ, nồng độ fomaldehyd, lượng artesunat hòa tan, nhiệt độ, tỉ lệ khối lượng của gelatin và artesunate trong tiểu phân nano đã được nghiên cứu và xác định. Bằng phương pháp này, quy trình tạo ra hệ tiểu phân nano đơn giản hơn với kích thước hạt thu được là 76nm đồng thời tăng cao khả năng hòa tan của artesunat và các dược chất sơ nước [28]. Zhao Chun-xia và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tác dụng chống tạo mạch của nano artesunat – liposome trên tế bào ung thư gan HepG2. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng nano artesunat – liposome có thể ức chế sự hình thành các mạch máu tươi, ngăn chặn sự hình thành và phát triển của tế bào ung thư, qua đó có thể sử dụng hệ này trong điều trị ung thư gan [29]. Trần Đại Lâm và các cộng sự đã thành công trong việc nạp ART với vai trò là chất chống sốt rét vào hệ chất mang chitosan-tripolyphosphat, tạo ra hệ tiểu phân nano. Các đánh giá về việc giải phóng dược chất in vitro đã được khảo sát, kết quả cho thấy việc giải phóng dược chất từ hệ nano chitosan-tripolyphosphat có kiểm soát và kéo dài hơn [5]. 1.1.9. Một số chế phẩm chứa artesunat trên thị trường Hiện nay, trên thị trường chỉ còn 2 dạng chế phẩm chứa ART là viên nén phối hợp artesunat – piperaquin và bột tiêm artesunat lọ 60mg. 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ TỰ NHŨ HÓA 1.2.1. Khái niệm Hệ tự nhũ hóa (TNH) là hỗn hợp đẳng hướng của dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và trong nhiều trường hợp còn chứa cả đồng dung môi. Hệ được sử dụng cho các thiết kế công thức nhằm tăng khả năng hấp thu dược chất đường uống ở các chất có tính thân dầu cao, hoặc không bền với các tác động của đường tiêu hóa. Hệ có khả năng tự (vi) nhũ tương hóa khi nhỏ vào nước có khuấy nhẹ nhàng để tạo ra (vi) nhũ tương dầu/nước. Hệ phân bố nhanh trong đường tiêu hóa và dưới tác động nhu động của ống tiêu hóa để hình thành (vi) nhũ tương [17] [23] . 8 1.2.2. Phân loại Có nhiều cách để phân loại hệ TNH khác nhau, nhưng nhìn chung có thể chia hệ TNH thành 2 nhóm: Hệ TNH tạo nhũ tương (self-emulsifying drug delivery system – SEDDS): hệ tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương đục có kích thước giọt > 100nm. Hệ TNH tạo vi nhũ tương (self-microemulsifying drug delivery system – SMEDDS): hệ tự nhũ hóa gần như ngay lập tức khi tiếp xúc với nước tạo ra VNT dạng D/N trong suốt hoặc gần như trong suốt với kích thước giọt <100nm [15] [18] [20]. 1.2.3. Thành phần Hệ tự nhũ hóa có các thành phần chính là pha dầu (O), chất diện hoạt (S) và chất đồng diện hoạt (Co.S). Tỉ lệ và tính chất của các thành phần này trong hệ TNH quyết định đến các đặc tính của hệ TNH. 1.2.3.1. Dầu Là các chất lỏng không phân cực, có nguồn gốc đa dạng từ tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp toàn phần, ví dụ: dầu lạc, dầu hướng dương, isopropyl myristat, acid oleic, Labrafil (polyoxyethylated oleic glycerides),... và các chất đồng tan với dầu như tinh dầu, menthol,... Trong hệ TNH dầu là một thành phần thiết yếu, đóng vai trò  Hòa tan các dược chất thân dầu.  Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa.  Là chất vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ trên về tim và không bị chuyển hóa qua gan bước 1, tăng sinh khả dụng của thuốc [16]. Thông thường, khi sử dụng trong hệ TNH các dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) ít được sử dụng do khả năng hòa tan với các dược chất thân dầu tương đối kém. Các triglycerid mạch dài hoặc triglycerid mạch trung bình biến tính 9 có độ bão hòa khác nhau được sử dụng nhiều hơn. Khi kết hợp với một lượng chất diện hoạt nhất định, các dẫn chất bán tổng hợp từ triglycerid tạo nhũ tương tương đối ổn định [16] [21]. 1.2.3.2. Chất diện hoạt Là thành phần không thể thiếu trong hệ TNH, đóng vai trò quan trọng, quyết định đến nhiều đặc tính của hệ TNH. Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:  Giảm sức căng bề mặt 2 pha dầu và nước khi chúng trộn lẫn với nhau.  Chất diện hoạt tạo màng mỏng tạo thành lớp áo bao các tiểu phân phân tán [19]. Khi lựa chọn chất diện hoạt trong hệ TNH người ta quan tâm đến hai đặc tính quan trọng của chất diện hoạt đó là: chỉ số HLB và độ an toàn. Chỉ số HLB biểu thị mối tương quan giữa 2 phần dầu – nước trong cấu trúc phân tử của chất diện hoạt, là chỉ số đặc trưng cho khả năng hoạt động bề mặt của chất diện hoat. Các chất diện hoạt có HLB thấp (3 – 6) thích hợp tạo ra VNT nước/dầu. Các chất diện hoạt có HLB cao (8 – 18) thích hợp cho việc tạo VNT dầu/nước [1] [2]. Một số chất diện hoạt thường được sử dụng:  Chất diện hoạt anion: Natri laurylsulfat, natri amoni stearat,...  Chất diện hoạt cation: Cetrimid, benzalamin,...  Chất diện hoạt không ion hóa: Tween, Span, Cremophor,...  Chất diện hoạt lưỡng tính: Lecithin Trong thực tế, đôi khi để tạo ra giá trị HLB cần thiết, người ta cần phối hợp các chất diện hoạt với nhau, đặc biệt là chất diện hoạt không ion hóa và ion hóa làm tăng khả năng TNH và vùng TNH của hệ. 1.2.3.3. Chất đồng diện hoạt Trong hầu hết các trường hợp, nếu chỉ sử dụng chất diện hoạt thì không đủ làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu nước để nhũ tương hình thành [19]. Đối với các trường hợp này người ta sử dụng thêm một chất – gọi là chất đồng diện hoạt. 10 Những chất đồng diện hoạt thường là các alcol có độ dài mạch trung bình, thường dùng như: isopropanol, alcol benzylic, Transcutol,... + Vai trò của các chất đồng diện hoạt:  Cùng với chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu – nước.  Làm tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, do đó làm tăng entropy của hệ. Từ đó thúc đẩy quá trình hình thành nhũ tương.  Làm thay đổi hệ số phân bố dược chất giữa hai pha dầu/nước của hệ. Từ đó ảnh hưởng đến vùng tạo nhũ tương/ vi nhũ tương và khả năng giải phóng dược chất từ hệ. Thành phần và vai trò của chúng trong hệ TNH được xác định bởi nhiều yếu tố trong đó, hai yếu tố thường được xem xét là khả năng hòa tan dược chất và chỉ số HLB. Bảng 1.2. Chỉ số HLB của một số chất Chất mang HLB Vai trò thường dùng 1. Labrafac CC 1,0 Pha dầu 2. Transcutol P 4,0 Chất đồng diện hoạt, pha dầu 3. Labrafil M1944 CS 4,0 Pha dầu 4. Transcutol HP 4,2 Chất đồng diện hoạt, pha dầu 5. Sunflower Oil 7,1 Pha dầu 6. Capmul CMC 4,6 Pha dầu 7. Labrasol 14,0 Chất diện hoạt 8. Tween 80 15,0 Chất diện hoạt 9. Cremophor RH40 15,0 Chất diện hoạt 10. Isopropyl myristat 11,5 Chất đồng diện hoạt, pha dầu 11. Cremophor EL 15,2 Chất diện hoạt 12. Tween 60 15,6 Chất diện hoạt STT