Tài liệu Luận văn nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 TRỊNH XUÂN HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH CỬA Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62720143 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2019 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Mai Hồng Bàng 2. PGS.TS. Trịnh Tuấn Dũng Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp trường tại: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 Vào hồi ngày tháng năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện Quốc gia Việt Nam 2. Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ 1. Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Kết quả sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 14 (số 4), tr1-7. 2. Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa”, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 480, tr 165-169. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Viết tắt Phần viết đầy đủ 1 AFP Alpha -Fetoprotein 2 ALT Alanin amino transferase 3 AST Aspartate amino transferase 4 BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) 5 CHT Cộng hưởng từ 6 CLVT Cắt lớp vi tính 7 CS Cộng sự 8 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông Hoa Kỳ) 9 MBH Mô bệnh học 10 GPB Giải phẫu bệnh 11 HBsAg Hepatitis B surface Antigen 12 HBV Hepatitis B virus 13 HCV Hepatitis C virus 14 HE Hematoxylin-Eosin 15 HMMD Hóa mô miễn dịch 16 TMC Tĩnh mạch cửa 17 PS Performance status (Thang điểm tổng trạng) 18 UBTG Ung thư biều mô tế bào gan 19 Vp Vein portal (Tĩnh mạch cửa) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là bệnh phổ biến trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2018, UBTG đứng hàng thứ 5 ở nam và thứ 9 ở nữ trong số các bệnh lý ác tính. Hàng năm ước tính có 841.000 trường hợp mới mắc và 782.000 bệnh nhân tử vong do UBTG. Tại Việt Nam, cũng theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư cả về mức độ phổ biến và tỷ lệ tử vong. Tỷ lệ tử vong gần bằng với tỷ lệ mới mắc cho thấy bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn tiên lượng và sự kiểm soát bệnh này còn nhiều khó khăn. Tiên lượng của UBTG xấu, đặc biệt đối với các trường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC). Huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% các trường hợp là dấu hiệu dự báo nguy cơ chảy máu do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan. Đối với các trường hợp UBTG mới chẩn đoán, việc phát hiện tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay ác tính có ý nghĩa rất lớn cho việc tiên lượng cũng như cân nhắc các phương pháp điều trị. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, chưa có công trình nào nghiên cứu một cách có hệ thống về đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch huyết khối TMC của các bệnh nhân UBTG. Xuất phát từ vấn đề trên, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu: 1- Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. 2- Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan. 2 BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 124 trang, gồm: Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu (2 trang), Tổng quan (36 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (20 trang), Kết quả nghiên cứu (28 trang), Bàn luận (35 trang), Kết luận (2 trang) và Kiến nghị (1 trang). Luận án có 34 bảng, 16 biểu đồ, 26 mục hình ảnh. Luận án có 139 tài liệu tham khảo, trong đó 33 tài liệu tiếng Việt và 103 tiếng Anh. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Tại Việt Nam đây là nghiên cứu đầu tiên có thể sinh thiết huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG, tìm hiểu bản chất MBH, nhuộm HMMD đánh giá mức độ tăng sinh mạch trong huyết khối và các mối liên quan với thời gian sống thêm. Huyết khối TMC lành hay ác tính cũng là tiêu chuẩn chỉ định và chống chỉ định một số phương pháp điều trị UBTG. Vì vậy, đề tài rất có ý nghĩa khoa học thực tiễn trong thực hành lâm sàng. Nghiên cứu đã đưa ra được các kết quả cụ thể chứng minh cho thấy, việc sinh thiết huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG là một kỹ thuật khá an toàn, ít biến chứng (điều mà trước đây các nhà chuyên môn khá ngại ngần đề cập tới). CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam UBTG là một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới, thường phát hiện muộn, tiên lượng rất xấu, tỷ lệ tử vong cao trong một thời gian ngắn. Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000 -1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca trên toàn cầu. Theo GLOBOCAN năm 2018, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu, vượt qua ung thư phổi và ung thư dạ dày cả 3 về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong, với số mới mắc khoảng 25.335 ca chiếm 15,4% trong tổng số các loại ung thư và tỷ lệ tử vong cũng chiếm 21,5% khoảng 19.568 ca. Như vậy, ung thư gan đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta hiện nay. 1.2. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.2.1. Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của UBTG thường xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh do khả năng bù trừ tốt của gan. 1.2.2. Dấu ấn ung thư gan Alpha-Fetoprotein (AFP) là dấu ấn ung thư được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán UBTG. 1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh 1.2.3.1. Siêu âm: là phương tiện hàng đầu trong sàng lọc các tổn thương khu trú ở gan. Gồm có siêu âm B – Mode, siêu âm Doppler, siêu âm cản âm (Contrast - enhanced Ultrasound). 1.2.3.2. Chụp cắt lớp vi tính: hiện nay là phương tiện được sử dụng rộng rãi nhất để chẩn đoán UBTG. Hiện nay, chụp CLVT đa dãy 3 thì (thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn) được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UBTG. 1.2.3.3. Chụp cộng hưởng từ: cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh mạch điển hình của UBTG ,với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 90-95%. Ngoài ra còn chụp mạch máu số xóa nền, chụp CLVT phát xạ positron (PET/CT). 1.2.4. Giải phẫu bệnh Độ biệt hóa tế bào của UBTG: theo Edmondson và Steiner, viện Bệnh học của Quân đội Mỹ cũng như Tổ chức Y tế thế giới, thường chia độ biệt hóa tế bào gan ung thư thành 4 độ biệt hóa khác nhau: 4 cao, vừa, thấp và không biệt hóa dựa trên tỷ lệ nhân/ bào tương. 1.2.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan - Quy trình chẩn đoán và theo dõi được đơn giản hóa hơn trong hướng dẫn năm 2011 của Hội nghiên cứu gan Mỹ. - Theo hướng dẫn của Bộ y tế Việt Nam 2012: • Có bằng chứng giải phẫu bệnh là UBTG. • Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc CHT ổ bụng có cản từ + nồng độ AFP > 400 ng/mL. • Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc CHT ổ bụng có cản từ + nồng độ AFP tăng trên bình thường (nhưng < 400 ng/mL) + có viêm gan B hoặc C. 1.3. Huyết khối tĩnh mạch cửa Huyết khối TMC có thể xảy ra trong nhiều bệnh lý khác nhau nhưng thường gặp nhất là UBTG trên nền gan xơ. Các bệnh lý khác có thể gặp là: bệnh lý ung thư khác, rối loạn sinh tủy, bệnh lý nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, điều trị Estrogen, tăng áp cửa không do xơ gan. 1.3.1. Tần suất xuất hiện huyết khối tĩnh mạch cửa Đối với bệnh lý xơ gan đơn thuần, tần suất huyết khối TMC từ 10 – 25%. Trong một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn gồm 701 bệnh nhân xơ gan đơn thuần, tỷ lệ huyết khối TMC là 11%. Trong UBTG tần suất xuất hiện huyết khối TMC cao hơn nhiều, với tỷ lệ phát hiện huyết khối từ 40-90,2% các trường hợp UBTG tiến triển. Một nghiên cứu hồi cứu trên 336 bệnh nhân UBTG ở Thái Lan, tỷ lệ huyết khối TMC là 50%. Một nghiên cứu khác ở Mỹ trên 194 bệnh nhân, tỷ lệ này là 31%. 1.3.2. Cơ chế bệnh sinh Trong xơ gan do giảm tốc độ dòng chảy của hệ thống TMC, tổn thương nội mạc mạch máu và rối loạn đông máu. UBTG ngoài tình 5 trạng xơ gan, còn có tình trạng xâm lấn trực tiếp tổ chức ung thư vào hệ thống TMC, hoặc sự di căn tế bào ung thư vào hệ thống cửa được coi là yếu tố cốt yếu nhất cho sự hình thành huyết khối TMC ác tính. Sự phát triển của tổ chức ung thư trong lòng mạch cùng với kết tập tiểu cầu càng làm cho huyết khối phát triển và lan rộng. Ngoài ra, sự đè ép của khối ung thư vào hệ cửa làm tăng cường cản trở dòng chảy cũng là một yếu tố thúc đẩy cho sự hình thành huyết khối. 1.3.3. Các phương pháp chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch cửa Để phát hiện và chẩn đoán huyết khối TMC, vai trò của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh là vô cùng quan trọng, tuy nhiên kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết huyết khối được cho là tiêu chuẩn vàng xác định chẩn đoán. 1.3.3.1. Chẩn đoán hình ảnh Để chẩn đoán tổn thương huyết khối TMC là ác tính, chẩn đoán hình ảnh có 3 dấu hiệu: xuất hiện hình ảnh xâm lấn rõ của u vào lòng TMC, TMC giãn bằng hoặc trên 23 mm và trong huyết khối TMC có mạch tân tạo xuất hiện. 1.3.3.2. Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm huyết khối TMC là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán huyết khối là lành hay ác tính. Độ biệt hóa tế bào của huyết khối TMC cũng giống như của khối u gan chia làm 4 mức độ khác nhau: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệt hóa kém và không biệt hóa. Tuy nhiên, trong một số trường hợp nghi ngờ, đặc biệt là độ biệt hóa tế bào huyết khối kém hoặc không biệt hóa, có thể nhuộm hóa mô miễn dịch để xác chẩn nguồn gốc có phải từ UBTG hay không. HMMD còn có ý nghĩa trong việc đánh giá mạch máu cũng như mức độ tăng sinh mạch bên trong huyết khối TMC. Các phương pháp cơ bản lấy bệnh phẩm huyết khối TMC: 6 * Chọc hút bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm. * Sinh thiết: lấy bệnh phẩm huyết khối bằng súng sinh thiết FAST.gun. * Phẫu thuật: cắt gan và lấy huyết khối TMC. Hình 3.1. UBTG biệt hóa vừa (nhuộm HE x 100 và Hepatocyte) 1.3.4. Điều trị UBTG có huyết khối tĩnh mạch cửa Thuốc điều trị chuẩn cho giai đoạn này với chức năng gan bảo tồn là Sorafenib. Nghiên cứu gần đây cho thấy UBTG giai đoạn có huyết khối TMC còn có thể xem xét phẫu thuật, tiêm cồn tuyệt đối vào huyết khối, điều trị tắc mạch xạ trị với hạt vi cầu gắn YTTRIUM-90, xạ trị lập thể định vị thân bằng CyberKnife. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Có 101 bệnh nhân được chẩn đoán có huyết khối TMC, tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, thời gian từ tháng 8/2012 đến 12/2017. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UBTG khi thỏa mãn một trong ba tiêu chuẩn theo Bộ Y tế Việt Nam 12/2012. - UBTG có huyết khối TMC. 7 - Chức năng đông máu: prothrombin ≥ 60%; tiểu cầu ≥ 60.000/mm3. - Tổng trạng chung (ECOG): 0 đến 2 điểm. - Độ tuổi: từ 18 tuổi đến 90 tuổi. - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu bằng văn bản cam đoan. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - UBTG giai đoạn sớm (BCLC A,B). - Khối u và huyết khối nằm ở vị trí không thể tiếp cận bằng đường chọc kim qua da, nhiều nguy cơ biến chứng kỹ thuật. - Bệnh gan nặng: Child - Pugh C, hội chứng não gan, cổ trướng. - Chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trong vòng 1 tháng. - Một số bệnh nội khoa làm tăng nguy cơ chảy máu: suy thận, gan tim, tắc tĩnh mạch trong gan, bệnh Rendu – Osler. - Phụ nữ mang thai và cho con bú. - Bệnh nhân không hợp tác, không tuân thủ quy trình. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang và theo dõi dọc. 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: cỡ mẫu thuận tiện, n=101. 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu Các máy móc xét nghiệm, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh hiện đại được sử dụng thường quy tại bệnh viện, súng sinh thiết FAST.gun, kim sinh thiết. 2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 2.2.4.1. Chọn đối tượng nghiên cứu Khám lâm sàng và cận lâm sàng. * Cận lâm sàng: - Xét nghiệm máu thường quy (công thức máu, sinh hóa, miễn dịch). - Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm, chụp CLVT đa dãy 3 thì. 8 * Bệnh nhân được giải thích, viết giấy cam đoan. 2.2.4.2. Quy trình kỹ thuật Bệnh phẩm huyết khối TMC trong nghiên cứu được lấy bằng sinh thiết qua da dưới hướng dẫn siêu âm hoặc phẫu thuật cắt u gan và lấy toàn bộ huyết khối TMC. * Kỹ thuật sinh thiết huyết khối - Chỉ định và chống chỉ định sinh thiết huyết khối TMC giống chỉ định và chống chỉ định sinh thiết khối u gan. - Kiểm tra siêu âm trước khi tiến hành thủ thuật, chọn vị trí sinh thiết huyết khối ở trong gan, đặt bệnh nhân nằm tư thế thuận lợi. - Chuẩn bị lắp kim vào súng sinh thiết (FAST gun). - Xác định điểm chọc qua da, sát trùng, tê tại chỗ bằng lidocain 2%. - Chọc kim sinh thiết qua da, kim đi qua phần nhu mô gan lành trước khi đến sát bờ huyết khối thì dừng lại. - Bật lẫy súng FAST.gun để đầu kim tự động xuyên vào huyết khối. - Rút kim, băng ép tại chỗ. - Lấy bệnh phẩm cho vào Formol 10%, gửi khoa GPB xét nghiệm MBH, HMMD. - Các bệnh nhân được nằm bất động 3-4 h sau thủ thuật. Theo dõi mạch, huyết áp, tình trạng ổ bụng. * Quy trình xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch - Bệnh phẩm được xử lý theo phương pháp thường quy bằng các hệ thống máy GPB đồng bộ của Hãng Microm (Đức). Nhuộm tiêu bản bằng máy nhuộm tự động HMS-70 để đánh giá tình trạng tổn thương của tế bào mô gan, hình thái và cấu trúc của u gan. - Xét nghiệm HMMD: thực hiện trên máy nhuộm tự động BenchMark Ultra của Ventana (Hoa Kỳ). Tùy từng trường hợp cụ thể, có thể nhuộm các Marker: Hepar-1, Hepatocyte, AFP, CK7, CK 9 20, CDx2, Vimentin, Chromogranin, NSE, Synaptophysin…; để đánh giá tăng sinh mạch của huyết khối, nhuộm thêm 2 marker CD 31, CD34. * Theo dõi sau sinh thiết: tác dụng phụ hay gặp là đau vùng gan và sốt. Theo dõi biến chứng nặng (chảy máu, thủng,..) 2.2.4.4. Chỉ định điều trị: lựa chọn điều trị can thiệp theo quyết định hội chẩn của Hội đồng ung thư chuyên nghành Tiêu hóa - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và theo nguyện vọng của bệnh nhân. 2.2.4.5. Theo dõi thời gian sống thêm: Sau khi được điều trị can thiệp hay không can thiệp, bệnh nhân được theo dõi thời gian sống thêm. 2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu 2.2.5.1. Lâm sàng và cận lâm sàng * Chỉ tiêu lâm sàng: - Tuổi: chia thành 3 nhóm, gồm ≤ 40 tuổi; 41- 60 tuổi và > 60 tuổi. - Giới: nam, nữ. - Các yếu tố nguy cơ, bệnh kết hợp. - Triệu chứng cơ năng và thực thể - Lượng hóa tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG: độ 0, 1, 2. * Chỉ tiêu cận lâm sàng: - Huyết học, sinh hoá máu, miễn dịch. - AFP chia 4 mức độ: AFP ≤ 20 ng/ml, AFP >20 - 200 ng/ml, AFP >200-400 ng/ml, AFP > 400 ng/ml.(quy đổi 1IU/ml = 0,92ng/ml). - Nội soi dạ dày: phân độ giãn tĩnh mạch thực quản (không giãn, giãn độ I, độ II, độ III). 2.2.5.2. Các chỉ tiêu chẩn đoán hình ảnh * Đặc điểm khối u gan: vị trí, số lượng, kích thước, tính chất u 10 * Đặc điểm huyết khối TMC: vị trí, kích thước, tính chất. - Phân mức độ huyết khối TMC theo Hội nghiên cứu ung thư Nhật Bản (2015), bao gồm: + Mức độ Vp0: không có huyết khối trong lòng TMC. + Mức độ Vp1: có sự hiện diện của huyết khối ở nhánh xa. + Mức độ Vp2: sự hiện diện huyết khối ở phân nhánh thứ hai. + Mức độ Vp3: sự hiện diện huyết khối ở nhánh thứ nhất. + Mức độ Vp4: có huyết khối ở thân chính của hệ TMC. 2.2.5.3. Chỉ tiêu về giai đoạn UBTG - Giai đoạn xơ gan theo Child- Pugh. - Giai đoạn UBTG theo Okuda. - Giai đoạn UBTG theo hệ thống Barcelona 2.2.5.4. Chỉ tiêu MBH và HMMD của huyết khối TMC Bệnh phẩm được lấy bằng sinh thiết qua da và phẫu thuật. * Huyết khối lành tính hay ác tính. * Độ biệt hóa tế bào của huyết khối: có 4 mức độ biệt hóa (cao, vừa, thấp và không biệt hóa) * Mức độ tăng sinh mạch trong huyết khối theo quy ước nghiên cứu: - Tăng sinh mạch mức độ ít: tổng diện tích của các mạch máu tăng sinh ít hơn 10% diện tích mảnh cắt mô u. - Tăng sinh mạch mức độ vừa: tổng diện tích của các mạch máu tăng sinh chiếm từ 10%- 20% diện tích mảnh cắt mô u. - Tăng sinh mạch mức độ nhiều: tổng diện tích của các mạch máu tăng sinh nhiều hơn 20% diện tích mảnh cắt mô u. * Đặc điểm HMMD ở những trường hợp còn nghi ngờ. * Mối liên quan giữa huyết khối TMC với các đặc điểm u gan, tình trạng xơ gan và các yếu tố liên quan khác. 11 2.2.5.5. Diễn biến sau kỹ thuật sinh thiết Triệu chứng: đau, sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn. - Mức độ đau: nhẹ, vừa, nặng - Biến chứng: chảy máu, tràn dịch-khí màng phổi, thủng tạng rỗng... 2.2.5.6. Chỉ tiêu về thời gian sống và hệ số tương quan - Thời gian sống toàn bộ - Hệ số tương quan Pearson (r) - Phân tích các mối liên quan 2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu Số liệu đựợc nhập và xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0. Kết quả thu được coi là có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. CHƯƠNG III. KẾT QUẢ 3.1. Đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. 3.1.1. Đặc điểm chung - Tuổi trung bình 54,8 ± 11,9. Thường gặp nhất là trên 40 tuổi, nhóm tuổi 41-60 chiếm 64,4% và trên 60 tuổi chiếm 27,7%. - Nam chiếm chủ yếu (93,1%), tỷ lệ nam/nữ khoảng 13,4/1. - Các yếu tố nguy cơ: viêm gan B (86,1%), viêm gan C (2,0%), viêm gan B + nghiện rượu (38,6%), viêm gan gan B + viêm gan C (2,0%), nghiện rượu (49,5%). Triệu chứng lâm sàng trước điều trị: có 95% số có triệu chứng lâm sàng chủ yếu là đau hạ sườn phải, mệt mỏi 28%, chán ăn 80,2%, rối loạn tiêu hóa 20,8%, sút cân 65,3%, gan to 44,6%, lách to 13,9%. 12 - Phần lớn bệnh nhân có chỉ số ECOG 0 điểm là 86,1%, 1 điểm là 12,9%, chỉ có 1,0% ECOG = 2 điểm 3.1.2. Cận lâm sàng - BN có số lượng hồng cầu và huyết sắc tố trong giới hạn bình thường. Tỷ lệ Prothrombin trung bình: 85,4 ± 13,3%. - Các chỉ số transaminase: AST 101,4 ± 74,8 U/l; ALT 56,2 ± 30,7U/l; GGT 273,7 ± 243,5 U/l; bilirubin 21,6 ± 17,9 µmol/l. - AFP bình thường là 12,9%; AFP tăng trên 20-200 ng/ml là 24,7%; từ 201-400 ng/ml là 23,8% và AFP tăng cao trên 400 ng/ml là 38,6%. - Có 71,3% bệnh nhân không giãn tĩnh mạch thực quản, giãn độ I là 5%, độ II là 16,8%, độ III là 6,9%. 3.1.3. Đặc điểm hình thái của u gan ở bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC - Trên siêu âm: u chủ yếu thùy phải 68,3%, cả 2 thùy 22,8%, thùy trái 8,9%; số lượng 1 u 52,5%, trên 3 u 27,7%; tăng sinh mạch mức độ nhiều 37,6%, vừa 23,8%, ít 29,7%, không tăng sinh 8,9%; tăng âm 55,4%, giảm âm 18,8%, hỗn hợp 25,7%; kích thước trung bình u 9,61 ± 3,37 cm. - Chụp CLVT: u thùy phải 59,4%, cả 2 thùy 31,7%, thùy trái 8,9%; số lượng 1 u 53,5%, trên 3 u 28,7%; tăng sinh mạch nhiều 47,5%; kích thước trung bình u 10,99 ± 3,7 cm, trên 10 cm chiếm 59,4%. - Có mối liên quan kích thước u gan với nồng độ AFP với p < 0,05. 3.1.4. Phân chia giai đoạn bệnh và chức năng gan - Chức năng gan: Child-Pugh A 96%, Child-Pugh B 4,0%. - Theo Okuda: giai đoạn 1 là 54,4%, 2 là 44,6%, 3 là 1,0% - Theo BCLC: 100% giai đoạn tiến triển. 13 3.2. Đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan 3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh - Siêu âm: phát hiện 97% có huyết khối TMC, huyết khối thân 56,1%, nhánh phải 66,3%, trái 6,1%, cả 2 nhánh 27,6%; phát hiện có 12,2% tăng sinh mạch; kích thước huyết khối trung bình 1,58 ± 0,39 cm, trong đó dưới 1cm chiếm 5,1%, từ 1- 2 cm 82,7% và trên 2 cm 12,2%. - Chụp CLVT: phát hiện 81,2% có huyết khối TMC trong đó có 3 trường hợp siêu âm không phát hiện được, huyết khối thân 49,1%, nhánh phải 68,3%, trái 8,5%, cả 2 nhánh 23,2%; phát hiện có 12,2% tăng sinh mạch; kích thước huyết khối trung bình 1,56 ± 0,37 cm, trong đó dưới 1cm chiếm 6,1%, từ 1- 2 cm 84,1% và trên 2 cm 9,8%. - Có mối liên quan giữa vị trí huyết khối với vị trí u gan, p < 0,05. Bảng 3.20. Phân mức độ huyết khối TMC Mức độ Bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%) Vp2 7 7,0 Vp3 37 36,6 Vp4 57 56,4 Cộng: 101 100 - Không có bệnh nhân có mức độ Vp1, bệnh nhân mức độ Vp4 (56,4%). - Có liên quan phân mức độ huyết khối với kích thước u gan, p < 0,05. 3.2.2. Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa trên mô bệnh học và hóa mô miễn dịch - Cách lấy bệnh phẩm huyết khối TMC: có 7 bệnh nhân phẫu thuật, 94 bệnh nhân sinh thiết qua da dưới hướng dẫn siêu âm, trong 14 đó 92,5% sinh thiết chỉ 1 lần, 6,4% lần 2 và 1,1% tới lần thứ 3. Tổng số lần sinh thiết là 102 lần. ’ Bảng 3.1. Độ biệt hóa tế bào ung thư trong huyết khối TMC Biệt hóa Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Thấp 33 32,7 Vừa 59 58,4 Cao 9 8,9 Tổng 101 100,0 - Tất cả huyết khối tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đều là huyết khối ung thư. Độ biệt hóa vừa của tế bào u trong huyết khối chiếm tỷ lệ cao nhất 58,4%, biệt hóa thấp 32,7%, biệt hóa cao chỉ chiếm 8,9%. - Tăng sinh mạch trong huyết khối tĩnh mạch cửa mức độ ít 5%, mức độ vừa 46,5% và mức độ nhiều 48,5%. - Tình trạng tăng sinh mạch và độ biệt hóa tế bào u trong huyết khối trên mô bệnh học liên quan đến nhau, có ý nghĩa thống kê p < 0,001. - Không có mối tương quan trong đánh giá tăng sinh mạch huyết khối giữa hình ảnh nhuộm HMMD với siêu âm và chụp CLVT với chỉ số Kappa < 0,2. 3.2.3. Tính an toàn kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa - Không có các biến chứng nặng như: chảy máu, thủng tạng rỗng, cơ hoành, tràn khí, tràn dịch màng phổi… - Chỉ đau ở mức độ khác nhau: đau nhẹ là chủ yếu chiếm tỷ lệ 66,7%, vừa 20,6%, nhiều 5,8%. Có 7 bệnh nhân phẫu thuật đều không có biến chứng nặng. 15 3.2.4. Thời gian sống thêm ở bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm nghiên cứu - Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) đạt trung bình là 8,6 ± 7,8 tháng, ít nhất là 1 tháng, lâu nhất là 51 tháng. Trong đó dưới 3 tháng 30,7%, từ >3-6 tháng 20,8%, >6-12 tháng 20,8%, >13-24 tháng 23,8% và trên 24 tháng là 4,0%. - Có mối liên quan giữa độ biệt hóa tế bào, phân mức độ huyết khối, giai đoạn bệnh theo Okuda, được điều trị can thiệp với thời gian sống thêm, p < 0,05. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. 4.1.1. Đặc điểm chung Đặc điểm tuổi, giới: kết quả nghiên cứu cho thấy tuổi trên 40 chiếm đa số với tỷ lệ 92,1%, tuổi 41-60 là cao nhất 64,4%. UBTG có thể gặp ở mọi lứa tuối, tuổi thấp nhất là 18, cao nhất là 90 tuổi, trung bình 54,8 ± 11,9 tuổi. Kết quả gần tương tự các tác giả trong và ngoài nước. Tỉ lệ mắc UBTG ở nam giới chiếm ưu thế: 93,1%, tỉ lệ nam/nữ 16 là 13,4/1. Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Thịnh có tỷ lệ nam/nữ là 11/1, Floridi C. và CS tỷ lệ nam/nữ là 6/1. Yếu tố nguy cơ: thống kê của các tác giả khác cho thấy khoảng 70 - 90% trường hợp UBTG liên quan đến virus viêm gan B. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân UBTG viêm gan B là 86,1nghiện rượu 49,5%. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Huyền cho kết quả gần tương tự với viêm gan B 76,8%. Triệu chứng lâm sàng: trong nghiên cứu, chủ yếu là đau hạ sườn phải 95%, chán ăn 80,2%, mệt mỏi 87,1%, sút cân 65,3% và 44,6% số bệnh nhân được phát hiện gan to. Nguyễn Thị Thu Huyền (2017) cho thấy có 73,2% bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, 73,2% mệt mỏi, 28% đau hạ sườn phải, sút cân 18,2%, gan to 15,8%. Có sự khác biệt này có lẽ do bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn có huyết khối TMC với khối u kích thước lớn hơn, nhiều khối nên bệnh ở giai đoạn muộn và triệu chứng biểu hiện rõ hơn. 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng Xét nghiệm máu: trong nghiên cứu các chỉ số về công thức máu, đông máu đều trong giới hạn bình thường. Số lượng tiểu cầu trung bình của nghiên cứu là 207 ± 97,7 G/L, tỉ lệ prothrombin trung bình là 85,4%, đảm bảo cho tính an toàn trong thủ thuật sinh thiết huyết khối TMC. Xét nghiệm AFP huyết thanh: kết quả nghiên cứu cho thấy có 12,9% AFP bình thường (≤ 20ng/ml), trên 20 ng/ml là 87,1% trong đó có tới 62,4% bệnh nhân có hàm lượng AFP cao trên 200 ng/ml. Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Thịnh (2011) chỉ số AFP ở mức bình thường là 39,7% và chỉ có 52,9% có mức AFP > 100 ng/ml, nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ (2015) có 43,8 % số ca có AFP < 20 ng/ml và chỉ có 33,3% tăng AFP trên 200 ng/ml. Có sự khác biệt như vậy vì