Tài liệu Lieu phap corticoid.ppt

LIỆU PHÁP GLUCOCORTICOID GS.TS. Nguyễn Hải Thủy • Hai tuyãún TT nàûng 8-10 gam trong âoï VTT chiãúm 90% vaì tuíy khoaíng 10%. • Tuyãún âënh vë sau phuïc maûc, nàòm åí pháön trãn vaì trong cuía cæûc trãn cuía 2 tháûn, • Tuyãún TT coï ráút nhiãöu MM nuäi dæåíng, tæì caïc ÂM hoaình dæåïi, ÂM tháûn vaì ÂM chuí. • Chè coï mäüt TM chênh cho mäøi thuyì • TM thæåüng tháûn phêa bãn T âäø vaìo TM tháûn traïi • TM thæåüng tháûn phêa P âäø vaìo pháön sau cuía TM chuí. • TTT gäöm 2 pháön Tuíy vaì Voí thæåüng tháûn. • VTT tæì ngoaìi vaìo trong gäöm coï 3 vuìng : • Vuìng cáöu åí ngoaìi cuìng saín xuáút chuí yãúu laì aldosterone • Vuìng boï laì låïp daìy nháút täøng håüp chuí yãúu cortisol vaì androgen • Vuìng læåïi nàòm bao quanh pháön tuíy täøng håüp cortisol vaì androgen. • GC täøng håüp taûi VTT • Cortisol, tiãút haìng 15 - 30 mg ( 40 - 80 mol) /ngaìy • 50% tiãút cao nháút luïc 6 - 8 giåì saïng • Thåìi gian næía âåìi cortisol : 70 - 90 phuït • 8 g :3-20 g/dl (80 -540 nmol/l),10 - 12 g/dl ( 276 - 331 nmol/l). • 16 giåì coìn mäüt næía . • 22 g âãún 2 g saïng : < 3 g / dl ( 80 nmol/l). • Stress : 40 - 60 g / dl ( 1100 - 1600 nmol/l). Cortisol kãút håüp våïi protein • Gäöm 2 loaûi (1) Transcortin hay CBG ( cortisol binding globulin) chiãúm 75-94% vaì (2) Albumine laì 6-15%. • Taûi vuìng bë viãm khaí nàng kãút håüp CBG våïi cortisol bë giaím vç thãú laìm gia tàng læåüng cortisol tæû do. • CBG coï thãø kãút håüp täúi âa våïi 700 nmol cortisol/L (25 g%), trãn mæïc naìy pháön quaï taíi seí kãút håüp våïi Albumine. Näöng âäü CBG gia tàng trong thai ngheïn vaì xæí duûng thuäúc ngæìa thai. • Näöng âäü CBG tàng thæåìng âi keìm sæû tàng protein liãn kãút våïi cortisol vç thãú näöng âäü cortisol huyãút tæång gia tàng, tuy nhiãn do læåüng cortisol tæû do êt thay âäøi vç thãú khäng coï triãûu chæïng cuía chæïng cæåìng cortisol. • GC täøng håüp liãn kãút våïi Alb (77% dexamethasone liãn kãút våïi Alb) vaì liãn kãút yãúu våïi CBG. • HC Cushing do xæí duûng GC täøng håüp åí liãöu tháúp hån so våïi liãöu sinh lê. • Cortisol baìi tiãút 15-20 mg/ ngaìy • theo chu kyì • thåìi gian næía âåìi tæì 70-90 phuït • phán bäú khàõp cå thãø • näöng âäü cortisol huyãút tæång quyãút âënh båíi tyí lãû tiãút, tyí lãû báút hoaût vaì tyí lãû baìi tiãút cortisol tæû do. Steroid daûng chuyãøn hoïa • Gan laì cå quan chênh laìm báút hoaût steroid. • Taûi tháûn cortisol bë biãún âäøi træåïc khi âæåüc baìi tiãút trong næåïc tiãøu (11 hydroxysteroid dehydrogenase biãún âäøi cortisol thaình daûng báút hoaût cortisone ) nhàòm baío vãû caïc thuû thãø aldosterone. • Hoaût âäüng cuía enzyme naìy bë aính hæåíng båíi näöng âäü cuía hormone giaïp læu haình, ngoaìi ra phaín æïng oxy hoïa gia tàng trong cæåìng giaïp. • Cå chãú taïc duûng phán tæí • Taïc duûng cuía GC qua trung gian cuía sæû âi vaìo trong TB cuía steroid vaì kãút håüp våïi thuûû thãø näüi baìo, caïc thuû thãø naìy luïc âáöu coï thãø åí trong nhán di chuyãùn ra baìo tæång mäøi khi coï sæû hiãûn diãûn cuía steroid. • Sau khi kãút håüp, phæïc håüp hormonethuû thãø hoaût hoïa vaìo trong nhán vaì taïc âäüng vaìo caïc vë trê cuía nhiãøm sàõc thãø nhán, chuïng kãút håüp caïc vë trê âàûc hiãûu DNA cuía nhán, caïc thaình pháön âiãöu hoìa GC • Âiãöu naìy âæa âãún sæû trçnh baìy caïc gen âàûc hiãûu vaì sao cheïp RNAs thäng tin âàûc hiãûu. • Sæû âaïp æïng cuía GC coï thãø æïc chãúï hay kêch thêch tuìy thuäüc vaìo taïc âäüng cuía täø chæïc âêch. • Màûc duì thuû thãø cuía GC coï cáúu truïc giäúng nhau åí mäüt vaìi täø chæïc. • Protein täøng håüp thay âäøi mäüt caïch räüng raíi vaì laì kãút quaí cuía trçnh baìy caïc gen âàûc hiãûu trãn caïc loaûi tãú baìo khaïc nhau. • Phán têch clone bäø tuïc DNA cuía thuû thãø GC, phaït hiãûn sæû giäúng nhau vãö cáúu truïc vaì chuäøi Aa giæîa thuû thãø GC vaì thuû thãø cuía caïc steroid khaïc. ( corticoid khoaïng, oestrogen, progesteron...) cuîng nhæ hormone giaïp vaì gen ung thæ v-erb A. • Màûc duì laính væûc kãút håüp steroid cuía thuû thãø GC âàûc hiãûu cho GC, caïc GC nhæ cortisol vaì corticosterone kãút håüp våïi thuû thãø corticoid khoïang våïi aïi læûc tæång âæång våïi aïi læûc cuía aldosterone. • Sæû âàûc træng cuía thuû thãø corticoid khoaïng âæåüc duy trç nhåì biãøu hiãûn cuía 11 hydroxysteroid dehydrogenase trong täø chæïc nhaûy caím våïi corticoid khoaïng cäø âiãøn. • Sæû biãøu hiãûn cuía men naìy trãn caïc täø chæïc khaïc nhàòm báút hoaût GC âãø baío vãû caïc täø chæïc naìy khi coï sæû gia tàng taïc âäüng GC quaï mæïc. • Ức chãú tiãút ACTH xaíy ra nhanh trong vaìi phuït do âiãöu trë GC âæåüc giaíi thêch do mäüt säú thay âäøi liãn quan âãún chæïc nàng tiãút vaì maìng tãú baìo maì khäng liãn quan âãún täøng håüp RNA vaì Protein. • Cháút âäúi khaïng våïi glucocorticoid : • Caïc cháút âäúi khaïng våïi GC kãút håüp våïi thuû thãø GC nhæng khäng taûo ra caïc biãún cäú åí nhán âãø gáy ra âaïp æïng corticoid. • Caïc steroid naìy caûnh tranh våïi caïc steroid âäöng váûn khaïc nhæ laì cortisol âäúi våïi thuû thãø vaì æïc chãú âaïp æïng cháút âäöng váûn. • Caïc steroid khaïc coï bäü pháûn taïc duûng âäöng váûn khi hiãûn diãûn mäüt mçnh, chuïng caûnh tranh âaïp æïng GC mäüt pháön. Tuy nhiãn näöng âäü huyãút tæång khäng âuí, chuïng caûnh tranh våïi cháút âäöng váûn taûi thuû thãø vaì æïc chãú âaïp æïng âäöng váûn. • Vê duû caïc cháút âäöng váûn mäüt pháön naìy coï thãø hoaût âäüng nhæ laì cháút âäúi khaïng tæìng pháön khi coï nhiãöu taïc âäüng cuía GC. • Caïc steroid nhæ laì progesterone, 11deoxycortisol, DOC, testosterone vaì 11  oestradiol coï taïc duûng âäúi khaïng, âäúi khaïng tæìng pháön vaì âäöng váûn tæìng pháön. Tuy nhiãn vai troì sinh lyï cuía caïc hormone naìy trong taïc duûng GC khäng âaïng kãø coï leí do näöng âäü huyãút tæång coìn quaï tháúp. • Cháút RU 846 (mifepristone) æïc chãú progesterone coï thuäüc tênh khaïng GC duìng âãø æïc chãú taïc duûng GC âäúi våïi bãûnh nhán HC Cushing. Glucocorticoids antagonists • Mitotane: structure similar to DDT, used in inoperable adrenal cancer • Metyrapone: inhibit 11 -hydroxylase • Aminoglutethamide: inhibit conversion of cholesterol to pregnolone, medical adrenelectomy • Trilostane: inhibit conversion of pregnolone to progesterone; used in Cushing’s syndrome • Ketoconazole: anti-fungal, inhibit CYP450 enzymes, inhibit steroid synthesis in ad.cortex and testis; used in Cushing’s syndrome & Ca.prostate • Mifepristone: glucocorticoid receptor antagonist; anti-progesterone, used in Cushing’s syndrome Cholester ol Pregnenolo ne Progesteron e 11-Desoxycorticostero ne Corticostero ne 18-Hydroxycorticostero ne ALDOSTERO NE 17-αHydroxy pregnenolon e 17- Hydroxy progesteron e 21,β hydroxylase Dehydro-epi androsteron e Androstenedion e Oestriol Oestron e 11Desoxycortisol 11,β hydroxylase CORTISO L TESTOSTERO NE OESTRADIO L Chuyãøn hoaï glucose taûi gan • GC laìm tàng tán sinh âæåìng taûi gan do - kêch thêch phosphoenolpyruvate carboxykinase vaì glucose-6-phosphatase, - tàng âaïp æïng glucagon taûi gan, - tàng phoïng thêch cå cháút sinh âæåìng tæì täø chæïc ngoaûi biãn, nháút laì cå. Điều naìy laìm thuïc âáøy giaím thu nháûn Aa vaì täøng håüp protein. - tàng phoïng thêch glycerol vaì FFA tæì mä måî vaì tàng phoïng thêch lactate cå. - thuïc âáøy täøng håüp glycogen vaì dæû træí do kêch thêch hoaût hoaï glycogen synthetase vaì æïc chãú thoaïi biãún glycogen, taïc duûng phuû thuäüc insulin. • + Chuyãøn hoïa glucose ngoaûi biãn : • ÆÏc chãú thu nháûn glucose taûi cå vaì täø chæïc måî. • Taïc duûng naìy vaì caïc taïc duûng kãø trãn laìm tàng tiãút insulin trong nhæîng træåìng håüp tàng GC maûn tênh. Hormon Tân sinh Gan sinh Sử dụng G gan Ketone G cơ Thoái biến lipid Insulin ↓ ↓ ↑ ↓ Glucagon ↑ ↑ → → Epinephrin ↑ ↑ ↓ ↑ Cortisol ↑ ↑ ↓ ↑ GH → ↑ ↓ ↑ • + Taïc duûng trãn täø chæïc måí : • GC taïc duûng træûc tiãúp trãn sæû thoaïi biãún täø chæïc måî laìm tàng glycerol vaì phoïng thêch FFA, mäüt pháön do haûn chãú thu nháûn glucose ngoaûi biãn. • GC laìm tàng làõng âoüng täø chæïc måî. • Sæû nghëch lyï naìy do gia tàng caím giaïc ngon miãûng do näöng âäü cao cuía GC vaì do taïc duûng sinh måî cuía cæåìng insulin. • Sæû phán bäú måî æu thãú åí màût, cäø, thán vaì buûng nhæng lyï do phán bäú æu thãú vë trê chæa roí. • + Täø chæïc liãn kãút: • Cæåìng GC gáy æïc chãú nguyãn baìo såüi, • laìm giaím collagen, • giaím täø chæïc liãn kãút gáy nãn chæïng moíng da, da dãù bë tráöy, coï vãút raûn da, vãút thæång cháûm laình.