TRƯỜNG ĐẠI HỌC s ư PHẠM HÀ NỘI 2
KHOA HÓA HỌC
===goUo3===
vủ THỊ TÂM
NGHIÊN
cúu TỔNG HỢP MỘT SỐ
DẪN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN
CÓ MẠCH NHÁNH LÀ CÁC HIĐROCACBON
KHÓA LUẬN
TỐT NGHIỆP
ĐẠI
HỌC
•
•
•
•
C huyên ngành: H óa học hữu cơ
Người hướng dẫn
ThS. LỤC QUANG TÁN
HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa dược, Viện
Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời
cảm ơn đến ThS. Lục Quang Tấn đã định hướng và hướng dẫn em tận tình
trong suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến và
các Thầy Cô làm việc tại phòng Hóa Dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm
Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ để em được
nghiên cún, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình.
Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trường Đại học Sư
phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa cùng toàn thế các Thầy Cô trong Khoa
Hóa học đã hết lòng quan tâm, dìu dắt và giúp đỡ em trong suốt quá trình học
tập tại trường và hoàn thiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã luôn tạo điều
kiện động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cún khóa luận
tốt nghiệp cuả mình.
Hà Nội, ngày 6 thảng 5 năm 2015
Sinh viên
Vữ Thị Tâm
LỜI CAM ĐOAN
Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu được trình bày trong
khóa luận: “Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh
là các hiđrocacbon” dưới sự hướng dẫn của ThS. Lục Quang Tấn là hoàn toàn
trung thực và không trùng với kết quả của tác giả khác.
Hà Nội, ngày 6 tháng 5 năm 2015
Sinh viên
Vũ Thị Tâm
DANH MỤC CÁC CHŨ VIẾT TẮT
[a]D
Độ quay cực Specific Optical Rotation
'H - NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
Proton Magnetic Resonance Spectroscopy
l3C - NMR
l3C - NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13
Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
'H - 'H
cosy
2D - NMR
'H - 'H Chemical Shift Correlation Spectroscopy
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều
Two - Dimentional NMR
ACCN
Azobiscyclohexanecarbonitrile
AIBN
Azobisisobutyronitrile
BnCl
Benzylchloride
cc
Sắc kí cột
DDQ
2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone
DEPT
Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer
DIAD
Diisopropyl azodicarboxylate
Column Chromatography
DMAP
4-Dimethylaminopyridine
DMF
Dimethylfomamide
EDCI
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
El - MS
Phổ khối lượng va chạm elctron
Electron Impact Mass spectrometry
ESI - MS
Phổ khối lượng phun mù điện tử
Electron Spray ionizasion Mass Spectra
Et
Ethyl
EtOAc
Ethyl acetat
FAB-MS
Phổ khối lượng ban phá nguyên tử nhanh
Fast Atom Bombardment Mass spectrometry
HBTU
2-( 1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3 ,3 -tetram ethyluronium
hexafluorophosphate
HMBC
Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity
HMQC
Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence
HR - FAB
MS Phổ khối lượng ban phá nguyên tử nhanh phân giải cao
High
Resolution
Fast
Atom
Bombardment
Spectrometry
IR
Phổ hong ngoại Infrared Spectroscopy
KHMDS
Kali hexamethyldisilazane
Me
Nhóm Methyl
MS
Phổ khối lượng Mass Spectroscopy
NBS
N-Bromosuccinimide
NOESY
Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
°c
ĐỘ Cencius
Pr
Praseodymium
Psi
Persquareinch
PDC
Pyridinium dichromate
PMBC1
/7-Methoxybenzylchloride
PMB
/?-Methoxybenzyl
PMBC1
/?-Methoxybenzylchloride
PTSA
/?-Toluenesulfonic acid
RCM
Ring-closing metathesis
TCL
Sắc kí lóp mỏng Thin Layer Chromatography
THF
Tetrahidrofuran
Mass
DANH MỤC CÁC HÌNH VỄ VÀ BẢNG BIỂU
Hình 1. Camptothecin và một số dẫn xuất..........................................................2
Hình 2. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi
Mark Cushman..............................................................................................5
Hình 3. Một số dẫn chất indenoisoquinolin mới được tổng họp ở Việt Nam. 19
Hình 4. Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm thế dimethylaminopropyl.... 20
Hình 5. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng morpholinopropyl..............21
Hình 6 . Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl............... 22
Hình 7. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm the ethanol amino.............24
Hình 8 ’.Phổ *H - NMR của họp chất6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2-c]
isoquinolin-5,1 l( 6 H)-dion (84a)...............................................................40
Hình 8 . Phổ l3C - NMR của họp chất6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2-c]
isoquinolin-5,1 l( 6 H)-dion (84a).............................................................. 41
Hình 8 ” . Cấu trúc hóa học của họp chất . 6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2c]isoquinolin-5,l l( 6 H)-dion (84a).......................................................... 41
Hình 9. Phổ 'H - NMR của hợp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion (84b)..... .................................................................. ..........42
Hình 9’. Cấu trúc hóa học của hợp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin5,1 l( 6 H)-dion (84b).......... .................... ...................................................42
Hình 10. Phổ 'H - NMR của họp chất 6-(2-metoxyetyl)-5H-indeno[l,2-c]
isoquinolin-5,11 (6 H)-dion (84c)..............................................................43
Hình 10’. Cấu trúc hóa học của họp chất 6-(2-metoxyetyl)-5H-indeno[l,2-c]
isoquinolin-5,11 (6 H)-dion (84c)..............................................................44
Bảng 1 . Hoạt tính gây độc tế bào IC50 (|uM) và hoạt tính ức chế top 1 của các
hợp chất từ 23b - 28c...................................................................................9
Bảng 2 . Hoạt tính gây độc tế bào IC 50 (|uM) và hoạt tính ức chế top I của các
họp chất từ 32a - 40.................................................................................13
Bảng 3. Hoạt tính gây độc (GI50 ỊjM) của các dẫn chất từ 66 - 68 ................. 21
Bảng 4. Hoạt tính gây độc (GI50 ỊiM) của các dẫn chất từ 69 - 72.................22
Bảng 5. Hoạt tính gây độc (GI50 ỊiM) của các dẫn chất từ 73- 75................. 23
Bảng 6 . Hoạt tính gây độc (GI50 ỊiM) của các dẫn chất từ 76 - 79.................24
Sơ đồ 1. Các hướng chính tổng hợp khung indenoisoquinolin........................... 6
Sơ đồ 2. Tổng hợp indeno[l,2-c]isoquinolin........................................................7
Sơ đồ 3. Tổng hợp indenoisoquinoline theo Won-Jea Cho và cộng sự..........11
Sơ đồ 4. Tổng hợp khung indenoisoquinoline thông qua phản ứng đóng vòng
của (benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)(5,8-dihydro-[l,3]dioxolo[4,5-g]
isoquinolin-8 -yl)methanol....................................................................... 15
Sơ đồ 5. Tổng hợp indeno[l,2-c]isoquinolin-5,l 1-dion.................................. 18
Sơ đồ 6 . Quy trình tổng họp các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế R
khác nhau.................................................................................................. 35
Sơ đồ 7. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế R là
các gốc hidrocacbon.................................................................................37
MỤC LỤC
MỞ Đ Ầ U ...................................................................................................................6
1.
Lí do chọn đề tà i...........................................................................................1
2.
Mục đích nghiên cứ u ...................................................................................3
3.
Nhiệm vụ nghiên cứu...................................................................................3
CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN.................................................................................. 4
1.1. Tổng quan về indenoisoquinolin..............................................................4
1.1.1. Công thức cấu tạo.................................................................................. 4
1.1.2. Danh pháp.............................................................................................. 4
1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian.......................................................4
1.1.4. Công thức phân tử ................................................................................. 4
1.2. Tinh hình nghiên cún.................................................................................5
1.2.1. Trên thế giới...........................................................................................5
1.2.2. Tinh hình nghiên cứu trong nước....................................................... 19
1.3. Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất indenoisoquinolin................. 19
1.3.1. Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm thế dimethylaminopropyl20
1.3.2. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng morpholinopropyl...........21
1.3.3. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl............. 22
1.3.4. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế ethanol am ino..........23
1.4. Tổng quan về các phương pháp nghiên cún trong tổng hợp hữu c ơ .... 25
1.4.1. Phương pháp sắc kí bản mỏng............................................................25
1.4.2. Chiết......................................................................................................26
1.4.3. Loại bỏ dung môi ở áp suất thấp........................................................ 26
1.4.4. Sắc kí cột.............................................................................................. 26
1.4.5. Phương pháp nhồi cột huyền phù....................................................... 27
1.4.6. Phương pháp lựa chọn chất hấp phụ và dung môi chạy cột sắc kí. 27
1.5. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ...... 31
1.5.1.Điểm nóng chảy (M p)......................................................................... 31
1.5.2.
Độ quay cực ([a]D) ..................................................................... 32
1.5.3. Phổ cộng hưởng tù' hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonancespectroscopy,
NMR).............................................................................................................. 32
1.5.4. Phổ khối lượng (Mass spectrocopy, M S)..........................................34
CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚU............ 35
2.1. Đối tượng nghiên c ú n ............................................................................... 35
2.2. Phương pháp nghiên cún........................................................................... 35
2.3. Địa điểm nghiên cứu................................................................................. 36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CÚtJ VÀ THẢO LUẬ N....................... 37
3.1 .Quy trình tổng hợp................................................................................... 37
3.1.1.Tổng họp họp chất indeno[l,2-c]isochromene-5,l 1-dione (83).... 37
3.1.2.
Tổng hợp các hợp chất indenoisoquinoline...............................38
3.2. Hằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp ch ất..............................39
3.2.1. Hợp chất
1: 6-(prop-2-yn-l-yl)-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin-
5.1 l( 6 H)-dion (84a)...................................................................................... 39
3.2.2. Hợp chất 2: 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin-5,l l( 6 H)-dion
(84b)............................................................................................................... 39
3.2.3. Hợp chất 3: 6-(2-metoxyetyl)-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin5.1 l( 6 H)-dion (84c)......................................................................................39
3.3. Kết quả và thảo luận.................................................................................. 40
KÉT LUẬ N............................................................................................................45
DANH MỤC VÀ TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................... 46
MỞ ĐÀU
1. Lí do chọn đề tài
Ngày 3/2/2014, Tổ chứ Y tế Thế giới (WHO) cho biết, số ca mắc bệnh
ung thư mới trên toàn cầu đang ngày càng gia tăng với tốc độ đáng báo động,
với mức tăng 14 triệu người trong năm 2012. Công bố này được đưa ra trong
bản báo cáo Ung thư Thế giới của Cơ quan Nghiên cún về Ưng thư Quốc tế
thuộc Tổ chức Y tế Thế giới. Theo bản báo cáo, số ca mắc bệnh ung thư trên
Thế giới có khả năng sẽ tăng thêm 22 triệu người mỗi năm trong vòng 2 thập
kỉ tới. [ 1 2 ]
Hội nghị khoa học quốc tế về phòng chống ung thư vào tháng 4/2013
tại Hà Nội cho biết, tỷ lệ tử vong do ung thư ở Việt Nam cao hàng đầu thế
giới. Tỷ lệ tử vong vì ung thư ở Việt Nam là 73,5% khi đó, tính chung toàn
thế giới con số này là 59,7%; tại các nước phát triển là 49,4% và ở nhũng
nước đang phát triển cũng chỉ ở mức 67,9%. Mỗi năm, số bệnh nhân mới mắc
ung thư ở Việt Nam là 150.000 người, trong đó có 75.000 người tử vong, con
số này có xu hướng tăng trong nhũng năm tiếp theo. Tính đến thời điểm hiện
tại, cả nước có từ 240.000 - 250.000 người mắc bệnh ung thư. [11]
Tất cả những số liệu trên đủ để thấy ung thư đang có ảnh hưởng như thế
nào đối với sức khỏe và tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà
còn ở trên toàn thế giới. Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp
độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, Topoisomerase là
đích đến hiệu quả trong việc nghiên cún và tổng hợp thuốc điều trị ung thư vì
Topoisomerase bị ức chế sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia
rất nhanh chóng.
Trong cơ the song, Topoisomerase I (Top I) là enzym xúc tác cho nhiều
thay đổi về cấu trúc liên kết của phân tử DNA, tạo điều kiện cho những quá
trình sinh lý quan trọng diễn ra bên trong tế bào ung thư như phiên mã, sao
1
mã và phân ly vào nhiễm sắc thể. Vai trò của Top I là đế tháo xoắn DNA
bằng cách tạo ra một sợi nucleotit duy nhất. Trong đó enzyme sẽ liên kết hóa
trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Như vậy sự tồn tại và phát triển của tế
bào nhân chuẩn phụ thuộc vào enzyme Top I. Do đó, nó là mục đích trị liệu
tiềm năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thể ức chế
Top I đó là ức chế khả năng tháo xoắn của các sợi DNA và phương pháp thứ
2 là gây “ngộ độc” enzyme bằng cách đặt nó như một phức họp cộng hóa trị
với DNA. [4]
Trước đây, người ta sử dụng camptothecin (1) như chất gây ức chế Top
I. Các dẫn xuất Camptothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các chất
gây ức chế Top I duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Hoa Kỳ (The U.S.Food and Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống
ung thư [4]. Các hợp chất này là sản phẩm tan trong nước được bán tổng hợp
từ camptothecin. Topotecan (2) (Hycamtin) được sử dụng cho chống ung thư
buồng trúng và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCL). Irinotecan (3) (Camptosar,
Campto) được sử dụng rộng nhiều trong điều trị khối u ác tính ở đường tiêu
hóa (colorectal và gastroesophageal). Topotecan và Irinotecan cũng được
dùng trong điều trị khối u ác tính ở não (glioblastomas), sarcomas... Tuy
nhiên, hai hợp chất thuốc Topotecan và Irinotecan còn có nhiều nhược điếm
như: Camptothecin rất nhanh mất hoạt tính
do thủy phân vòng E (vòng
lacton) ngay cả trong môi trường pH sinh lý và độc với tủy xương. [5]
Q
1 (campothecin)
2 (topotecan)
Hình 1. Camptothecin và một số dân xuất
2
3 (Irinotecan)
Do nhũng nhược điếm của Camptothecin như vậy, các nhà khoa học đã
nghiên cứu và tổng hợp các indenoisoquinolin để gây ức chế Top I.
Indenisoquinolin là lớp chất có tính ổn định, không bị thủy phân, không gây
độc giống như Camptothecin nhưng lại có hoạt tính sinh học thấp hơn rất
nhiều. Do vậy, các cuộc nghiên cứu đã được tiến hành nhằm cải thiện và nâng
cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Việc nâng cao hoạt tính sinh
học của các indenoisoquinolin có ý nghĩa thực tiễn vô cùng quan trọng trong
việc điều trị ung thư trên thế giới cũng như là ở Việt Nam.
Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là:
Tồng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là
các hiđrocacbon
2. Mục đích nghiên cứu
Nghiên cún tổng họp thành công và xác định cấu trúc của một số dẫn
xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các hiđrocacbon. Từ đó tạo cơ sở
cho những nghiên cún tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp các họp chất hũu cơ
nói chung và nâng cao hoạt tính sinh học cho các dẫn chất của
indenoisoquinolin nói riêng, góp phần vào sự phát triển của y học thế giới
cũng như y học Việt Nam hiện đại về lĩnh vực chống ung thư.
3. Nhiệm vụ nghiên cứu
- Nghiên cứu các tài liệu tham khảo liên quan đến đề tài (các đề tài,
bài báo cáo khoa học, các công trình khoa học đã làm thành công về đề tài).
- Nghiên cứu các hướng tổng hợp, các cơ chế và dự đoán các hướng
sản phẩm của các phản úng.
- Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là
các hiđrocacbon
- Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm tổng
họp.
3
CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN
1.1. Tổng quan về indenoisoquỉnolin
1.1.1. Công thức cấu tạo
Khung cacbon bao gồm vòng A và B là vòng isoquinolin
và vòng
c và D là vòng indeno
1.1.2. Danh pháp
6 -R-6 H-indeno[l ,2-c]isoquinolin-5,11 -dion.
1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian
1.1.4. Công thức phân tử: Ci6H8N 0 2R.
4
1.2. Tình hình nghiên cứu
I.2.1. Trên thế giới
Hợp chất indenoisoquinolin (4) (NSC 314622) được tổng hợp lần đầu
tiên vào năm 1978 bởi Mark Cushman và cộng sự, thể hiện hoạt tính ức chế
Top I nên hiện nay có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất
của indenoisoquinolin 4 và nghiên cún hoạt tính ức chế Top I của các dẫn
chất của nó. Một số dẫn xuất của indenoisoquinolin như: Indotecan (5) và
Indimitecan (6 ) đã được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn
II.
Các hợp chất này có hoạt tính cao hơn so với thuốc hệ camptothecin nhưng
không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân vì không có vòng
lactam. [8 ]
Hình 2. Một số dân xuất ỉndenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu
bởi Mark Cushman.
♦>
Các phương pháp tổng họp
Hiện nay có 4 phương pháp chính tổng họp khung indenoisoquinolin,
trong bài khóa luận này em xin được trình bày 2 trong 4 phương pháp chính
tổng hợp khung indenoisoquinolin:
5
Sơ đồ 1. Các hướng chỉnh tống họp khung indenoisoquinolin.
1.2.1.1. Phương pháp thứ nhất
Tổng hợp indenoisoquinoline thông qua phản úng đóng vòng của 3 arylisoquinolin.
Won-Jea Cho và các cộng sự [6 ] đã sử dụng phương pháp này khá hiệu
quả để tổng họp nên các indenoisoquinolin với dẫn xuất khác nhau. Đầu tiên
3-arylisoquinolin 19a, b được tổng hợp thông qua phản ứng giữa một
toluamide và benzonitrile như sơ đồ 2 .
6
PM B O
PD C
C H 2C Ĩ2
a: R =н, R 2 = М е (5 7 % )
b:R* = M e , R 2 = M e (8 5 % )
с: R 1 = M e , R 2 = P M B (9 2 % )
d: R 1 = M e , R 2 = B n (6 8 % )
a: R' =H. R2 = M c (83%)
b:R 1= Me, R 2 = Me (77%)
c: R ' = Me, R 2 = PM B(72% )
a: R 1 = H , R 2 = M e (5 9 % )
b :R ' = M e , R 2 = M e (7 3 % )
c: R 1 = M e , R 2 = P M B (8 5 % )
b:R ' = M e, R 2 = M e (93% )
c: R 1 = Me, R 2 = P M B (78% )
a: R 1 =H , R 2 = M e (59 % )
b :R 1 = M e, R 2 = M e (77% )
a: R 1 =H , R2 = M c (98 % )
b:R ' = M e, R 2 = M e (89 % )
c: R 1 = M e, R 2 = P M B (9 9 % )
Sơ đô 2. Tông họp indenofl,2-с]ỉsoquỉnolỉn.
1
Ban đầu N-Methyl-ơ-toluamide 17a,b được xử lí với Tí-BuLi để thu được
các anion, sau đó cho phản ứng với benzonitrile 18 để nhận được 3arylisoquinolin 19a, b với hiệu suất tương úng 39% và 42%. Các họp chất
19a, b tiếp tục cho phản ứng với các alkyl halogenua như Mel, BnCl, PMBC1
với xúc tác là NaH hoặc K 2C O 3 thu được các hợp chất N-alkyl 20a-d. Thực
hiện phản úng loại bỏ nhóm bảo vệ PMB trong 20a-d bằng cách cho phản
ứng với DDQ dung môi là methylencloride thu được các họp chất 21a-c. Oxy
hóa 21a-c bằng PDC thu được các andehit 22a-c tương ứng, sau đó xử lý các
andehit thu được bang HC1 10% trong acetone cho các sản phẩm cộng đóng
vòng là các indenoisoquinoline 23a-c với hiệu suất 59-93% . Điều đặc biệt là
khi các indenoisoquinoline 23a-c có nhóm chức rượu ở vị trí số 11 được
phản ứng với rượu khác nhau trong sự có mặt của HC1 10% thu được các hợp
chất alkoxy tương úng 26a-m . Đó là kết quả của các phản ứng liên tiếp: mất
nước của dẫn chất 24 trong môi trường axit và tấn công nucleophin liên tiếp
của rượu vào vị trí C-l 1 của dẫn chất 25. Mặt khác khi thực hiện phản ứng
tách hydroxyl ở vị trí C -11 trong các indenoisoquinoline 23a-c bằng xúc tác
5% Pd/C
dưới áp suất 80 psi trong EtOH cũng
thu được
các
indenoisoquinoline 27a-c với hiệu suất đạt 59-95%. Các nhóm hydroxyl tại
C -11 còn được nhóm tác giả nghiên cứu thực hiện phản ứng oxy hóa bởi
PDC trong methylenclorua thu được các indenoisoquinolinedion 28a-c với
hiệu xuất rất cao 89-99%.
Won-Jea Cho và cộng sự đã tiến hành các xét nghiệm thử hoạt tính gây
độc tế bào của các họp chất tổng họp được trên bốn dòng tế bào khối u ở
người bao gồm A 549 (khối u phổi), Skov-3 (khối u buồng trứng), SK-MEL-2
(khối u ác tính) và HCT 15 (khối u một) sử dụng sulforhodamine B (SRB) xét
nghiệm. Ket quả được đưa ra ở bảng 1. [6 ]
Bảng 1. Hoạt tính gây độc tế bào
của các hợp chất từ 23b - 28c.
I C 50
( |L i M )
và hoạt tính ức chế top 1
STT
Hợp chất
R1
R2
A549
HCT15
OV-3
MEL-2
Top l a
1
23b
Me
Me
300.47
20.88
60.11
110.97
-
2
23c
Me
PMB
100.41
20.25
70.99
180.72
-
3
26a
Me
Me
130.47
20.86
60.06
70.26
-
4
26b
Et
Me
90.03
20.61
70.94
40.85
-
5
26c
nPr
Me
40.60
10.89
70.68
80.34
-
6
26(1
"Bu
Me
110.24
10.19
30.48
20.91
-
7
26e
'Bu
Me
28.15
27.39
38.37
10.52
-
8
26f
nPt
Me
16.19
22.01
13.33
26.50
-
9
26g
Me
PMB
10.25
1.11
1.36
15.16
+
10
26h
Et
PMB
6.71
1.93
5.89
3.60
+
11
261
"Pr
PMB
3.45
1.42
5.76
6.26
+++
12
26j
jPr
PMB
6.22
0.91
1.21
2.43
+++
13
26k
nBu
PMB
3.24
4.40
2.01
3.37
-
14
261
5Bu
PMB
1.87
9.92
1.63
2.07
+++++
15
26m
nPt
PMB
11.21
5.59
5.70
11.25
-
16
27a
H
Me
30.09
20.50
30.56
130.31
-
17
27b
Me
Me
130.18
20.14
260.79
80.26
-
18
27c
Me
PMB
50.98
8.9
23.2
31.9
-
19
28a
H
Me
23.51
30.55
80.95
90.20
-
20
28b
Me
Me
20.05
14.34
16.29
17.14
-
21
28c
Me
PMB
155.30
171.36
102.22
157.54
-
22
CPT
0.067
0.080
0.024
0.075
+++
23
Doxorubicin
0.97
1.67
1.17
4.78
Hoạt tính được thể hiện bán định lượng như sau:
hoạt động rất yếu; +, hoạt động yếu
kém; +++, hoạt động tương tự như camptothecin; +++++, hoạt động mạnh hơn
camptothecin.
9
Từ bảng 1 cho thấy hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn chất
indenoisoquinoline bị ảnh hưởng cao bởi các dẫn chất alkoxy, chứ không phải
bởi các dẫn chất xeton hoặc hydroxyl. Các dẫn chất 11-Hydroxyl 23b -c đã
không thể hiện khả năng gây độc đáng kể chống lại bốn dòng tế bào khối u.
Các hợp chất 27a-c cũng không thể hiện khả năng gây độc mạnh. Hợp chất
27c cho thấy hiệu lực thấp (8.9|umol) chống lại dòng tế bào HCT 15. Các dẫn
chất 11-keto 28a-c gây độc tế bào yếu (14-30|Limol) hoặc thậm chí hoạt tính
yếu hơn 27a-c. Tuy nhiên, sự tăng cường đáng kể của khả năng gây độc và
hoạt tính ức chế top 1 đã được quan sát thấy khi các nhóm hydroxyl đã được
chuyển đổi thành các chất alkoxy tương úng, đặc biệt là các họp chất 26g-m.
Hợp chất isobutoxy 261 hoạt tính ức chế top 1 mạnh nhất cũng như khả năng
gây độc mạnh (1.63-9.92|jmol ) chống lại cả bốn dòng tế bào khối u . Điều
thú vị là các hợp chất 26g - m có chứa nhóm p-methoxybenzyl cho thấy khả
năng gây độc tế bào mạnh hơn các hợp chất N-methyl 26a-f. [6 ]
Won-Jea Cho và các cộng sự cho thấy là nhóm tác giả khá thành công
theo phương pháp này khi tiếp tục nghiên cứu tổng họp khung
indenoisoquinolin nhờ phản ứng đóng vòng của 4-bromo-2-methyl-3-(2vinylphenyl)isoquinolin-1(2H)-one 35a-c mô tả như sơ đồ 3. [10]
10
PMBO
2) Mel, NaH or
PMBC1, K 2C 0 3
a: R 1 = H, R 2 = Me
b: R 1 = Me, R 2 = Me
c: R 1 = Me, R 2 = PMB
a: R = H
b: R = Me
DDQ
R2
H ,0
CH 2CI2
a: (73%), b: (90%), c: (73%)
33
a: (73%), b: (69%), c: (81%)
a: (90%), b: ( 88 %), c: (89%)
n-Bu3SnH
ACCN
Ph 3P+CH3Br
n-BuLi, THF
Toluene
a: (95%), b: (62%), c: (89%)
a: ( 88 %), b: (39%), c: (29%)
e th y len ed iam in e
k 2c o 3/ d m f *
y. 6 8 %
Sa do 3. Tong hop indenoisoquinoline theo Won-Jea Cho va congsu.
11
- Xem thêm -
.PDF 
55 
238 
114 
