Tài liệu Khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ

  • Số trang: 195 |
  • Loại file: DOC |
  • Lượt xem: 68 |
  • Lượt tải: 0
nhattuvisu

Đã đăng 27125 tài liệu

Mô tả:

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN SẢN GIẬT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2012 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN SẢN GIẬT CHUYÊN NGÀNH: SINH LÝ BỆNH MÃ SỐ: 62.72.04.10 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. NGUYỄN VĂN NGUYÊN 2. TS. NGUYỄN VIẾT TRUNG HÀ NỘI – 2012 3 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này, tôi luôn nhận được sự quan tâm, hỗ trợ và giúp đỡ tận tình của các Thầy, Cô giáo, các cá nhân và các đơn vị cả về vật chất, tinh thần. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Sau đại học, Bộ môn Sinh lý bệnh, Bộ môn Miễn dịch, các Labo - Học viện Quân Y đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Huyết học, Khoa Hóa sinh, Khoa Sản I, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Phụ sản Trung ương; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Hóa sinh -Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Văn Nguyên - Nguyên Phó Giám đốc Học viện Quân Y; TS. Nguyễn Viết Trung - Trưởng khoa Phụ sản, Viện Quân Y 103, Học viện Quân Y. Những người Thầy đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn, truyền đạt kinh nghiệm, cung cấp tài liệu và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ chuyên ngành Sinh lý bệnh, Miễn dịch, Huyết học, Sản phụ khoa và các chuyên ngành có liên quan đã quan tâm giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận án. Để hoàn thành luận án tôi còn nhận được sự quan tâm của Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý khoa học, Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch Trường Đại học Y Thái Bình, Khoa Huyết học - Bệnh viện Đại học Y Thái Bình và 1120 thai phụ được điều trị tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập của mình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Cha, Mẹ, Chồng, Con, những người thân trong gia đình, bạn bè đồng nghiệp luôn giành cho tôi sự động viên giúp đỡ, chia sẻ cùng tôi những thuận lợi, khó khăn trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Một lần nữa tôi xin chân thành cảm ơn ! Tác giả luận án Trần Thị Vân Anh 4 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu được tiến hành nghiêm túc. Các số liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác. Hà Nội, ngày 06 tháng 08 năm 2012 Tác giả luận án Trần Thị Vân Anh 5 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BC Bạch cầu BFU- E Burst Forming Unit Erythrocyte - Tế bào định hướng dòng hồng cầu CFU-Ba Colony Forming Unit Basophin - Tế bào định hướng dòng bạch cầu hạt ưa base CFU- E Colony Forming Unit Erythrocyte - Đơn vị tạo cụm hồng cầu CFU-Eo Colony Forming Unit Eosinophin - Tế bào định hướng dòng bạch cầu hạt ưa acid. CFU-GEMM Colony Forming Unit Granulocyte - Erythroid - Monocyte Megakaryocyte - Tế bào gốc định hướng dòng tuỷ CFU-G Colony Forming Unit Granulocyte - Tế bào định hướng dòng bạch cầu hạt trung tính CFU-L Colony Forming Unit Lymphoid - Tế bào định hướng dòng lympho CFU-M Colony Forming Unit Monocyte - Tế bào định hướng dòng mono CFU-Meg Colony Forming Unit Megakaryocyte - Tế bào định hướng dòng tiểu cầu CFU- Colony Forming Unit - Đơn vị tạo cụm EBV Epstein Barr Virus EPO Erythropoietin G-CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt đại thực bào HC Hồng cầu HCL Hồng cầu lưới HCT Hematocrite HGB Hemoglobin HAĐM Huyết áp động mạch HAĐMTB Huyết áp động mạch trung bình 6 HELLP Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelets count IL-4 Interleukin 4 IL-6 Interleukin 6 IL-10 Interleukin 10 KTM Không thiếu máu LPS Lipopolysacharid MCH Mean Copuscular Hemoglobin - Lượng hemoglobin trung bình hồng cầu MCHC Mean Copuscular Hemoglobin Concentration - Nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu MCV Mean Copuscular Volum - Thể tích trung bình hồng cầu PG Prostaglandin PGI2 Prostacyclin PNCT Phụ nữ có thai PMA Phorbol Myristate Acetat TC Tiểu cầu TGF-β Tranforming Growth Factor Beta - Yếu tố tăng trưởng β TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha - Yếu tố hoại tử khối u α TXA2 Thromboxan A2 TMTĐ Thiếu máu tương đối TMTS Thiếu máu thực sự TSG Tiền sản giật 7 ĐẶT VẤN ĐỀ Sức khoẻ của phụ nữ nói chung và phụ nữ có thai nói riêng luôn là vấn đề được cả xã hội quan tâm. Sức khoẻ của người mẹ lúc mang thai có ảnh hưởng lớn đến sức khoẻ của thai nhi. Đặc biệt ở 3 tháng cuối thai kỳ, nhiều phụ nữ có thai xuất hiện thiếu máu và tiền sản giật. Thiếu máu là một hội chứng bệnh lý tương đối phổ biến ở phụ nữ có thai, đặc biệt ở các nước đang phát triển [33], [56], [72]. Tỷ lệ thiếu máu ở các nước đang phát triển là 50 - 70%, các nước phát triển là 5 - 20% [138], [151]. Tại Việt Nam (1996) nghiên cứu ở 53 tỉnh, thành cho thấy có 52,3% phụ nữ có thai bị thiếu máu [42], [55]. Thiếu máu ở phụ nữ mang thai có thể do nhiều nguyên nhân trong đó thiếu các yếu tố tạo máu là nguyên nhân quan trọng và hay gặp [8], [17], [33], [50], [104]. Một số nguyên nhân khác gây thiếu máu ở phụ nữ có thai cũng được quan tâm trong thời gian gần đây: nhiễm độc nội sinh gây ức chế tuỷ xương và đặc biệt là thay đổi các yếu tố miễn dịch. Khi mang thai, người phụ nữ có sự thay đổi ở hệ miễn dịch để đảm bảo cho sự tồn tại và phát triển của thai [129], [133] như thay đổi một số cytokin liên quan đến tạo máu [38], [132]. Thiếu máu làm cho người mẹ dễ bị tai biến trong quá trình mang thai và trong khi đẻ đồng thời có thể làm thai nhi kém phát triển, giảm cân nặng, ảnh hưởng đến sự phát triển thể lực và trí lực của trẻ sơ sinh [4], [17], [102]. Trong quá trình mang thai, ở 3 tháng cuối thai kỳ, cùng với hiện tượng thiếu máu phổ biến người mẹ còn có thể bị tiền sản giật. Tỷ lệ tiền sản giật thay đổi theo từng khu vực trên thế giới: tại Hoa Kỳ là 5 - 6% [136], tại Pháp là 5% [156], tại Việt Nam từ 3 - 10% [7], [12]. Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật hiện nay chưa được chứng minh và hiểu biết đầy đủ nhưng giả thuyết về miễn dịch với sự xuất hiện của các globulin miễn 8 dịch, các cytokin, chất độc thai nghén... cũng được đề cập. Tiền sản giật gây ra nhiều biến chứng nặng nề cho mẹ và con, thậm chí có thể gây tử vong [47]. Khi phụ nữ có thai thiếu máu nếu bị tiền sản giật sẽ làm gia tăng các biến chứng nguy hiểm đối với cả người mẹ và thai nhi. Ở 3 tháng cuối thai kỳ, cùng với thiếu máu tăng dần thì tiền sản giật cũng thường xuất hiện. Vậy giữa thiếu máu và tiền sản giật ở phụ nữ có thai có mối liên quan nào không? Trên thế giới đã có những nghiên cứu nhận thấy một số cytokin tạo máu có vai trò trong quá trình phát sinh và biểu hiện mức độ tiền sản giật [105], [113], [117], [148] nhưng ở Việt Nam chưa thấy có nghiên cứu về mối liên quan giữa các cytokin trong thiếu máu và tiền sản giật ở phụ nữ có thai. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tình trạng thiếu máu và nồng độ một số Cytokin liên quan đến tạo máu ở phụ nữ có thai bình thường và tiền sản giật” nhằm mục tiêu: 1. Khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ. 2. Xác định nồng độ một số cytokin tạo máu và mối liên quan với mức độ thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ. 9 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. QUÁ TRÌNH TẠO MÁU VÀ VAI TRÒ CỦA CYTOKIN TRONG TẠO MÁU 1.1.1. Các thế hệ tế bào gốc tạo máu Tế bào gốc tạo máu được tách ra từ tế bào gốc vạn năng (pluri hoặc totipotential stem cells). Dựa trên quá trình sinh sản và biệt hoá, tế bào gốc tạo máu có thể chia ra các nhóm sau đây [35], [39], [53]: 1.1.1.1. Nhóm tế bào gốc tạo máu vạn năng (pluri hoặc totipotential hemopoietic stem cells) Là tế bào được tách ra từ tế bào gốc vạn năng (pluripotential stem cells), được ký hiệu là CFU-S (colony forming unit-spleen). Chúng có số lượng rất nhỏ, khoảng 0,01% tổng số tế bào có nhân của tuỷ xương bình thường và khoảng 0,001% ở ngoại vi. Tế bào này có khả năng sinh sản lớn, một tế bào gốc tạo máu vạn năng có thể tạo được 106 tế bào tạo máu đầu dòng và tế bào đầu dòng trong một ngày có thể sản xuất được 1012 tế bào hậu duệ. 1.1.1.2. Tế bào gốc tạo máu đa năng (multipotential progenitor cells) Còn gọi là tế bào định hướng và được chia thành hai nhóm: định hướng dòng tuỷ CFU-GEMM (myloid progenitor cells) hoặc định hướng lympho CFUL (lymphoid progenitor cells). Các tế bào tiền thân này không có khả năng tái sinh ra chính mình, mà chỉ có khả năng sinh ra các tế bào gốc đầu dòng. 1.1.1.3. Tế bào gốc đơn năng (mono hoặc unipotential progenitor cells) Tế bào này chỉ sinh ra một dòng tế bào, cho nên còn gọi là tế bào gốc đầu dòng (precusor cells). Có các loại tế bào gốc đầu dòng sau đây: dòng hồng cầu BFUE (burst forming unit erythrocyte) và CFU-E (colony forming unit erythrocyte), dòng mẫu tiểu cầu CFU-Meg (colony forming unit megakaryocyte), dòng bạch cầu hạt 10 CFU-G (colony forming unit granulocyte), dòng đơn nhân CFU-M (colony forming unit monocyte), dòng bạch cầu ái toan CFU-Eo (colony forming unit eosin), dòng bạch cầu ái kiềm CFU-Ba (colony forming unit basophin). Các tế bào đầu dòng chỉ sinh ra các tế bào con, các tế bào con biệt hoá thành tế bào chín có chức năng cụ thể. Sau đó chúng bị tiêu huỷ theo một con đường đã định (apoptosis). Hình 1.1. Quá trình phát triển tế bào gốc tạo máu (Nguồn: Theo Đỗ Trung Phấn [37]) 1.1.2. Quá trình tạo hồng cầu và các giai đoạn phát triển Tế bào gốc đầu tiên của dòng hồng cầu là BFU-E, BFU-E phân bào liên tiếp tạo ra CFU-E. Sau đó các tế bào dòng hồng cầu trải qua các giai đoạn sau đây [37], [53]. 11 Hình 1.2. Các giai đoạn của quá trình sinh hồng cầu (Nguồn: Theo Nguyễn Ngọc Lanh, Đỗ Trung Phấn [28], [37]) 1.1.3. Các nguyên liệu cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu Để tạo hồng cầu (HC) cơ thể có 2 quá trình song song: sự tạo thành tế bào HC và sự tổng hợp HGB. Đây là một quá trình rất phức tạp đòi hỏi nhiều nguyên liệu như: protein, cholin, thymidin, thiamin, pyridoxin, acid folic, vitamin B12, Fe++, một số enzyme và chất xúc tác khác, trong đó vai trò quan trọng là của Fe++, acid folic, vitamin B12 và protein… [35], [53], [64], [123]. 1.1.4. Vai trò của cytokin trong điều hòa sản xuất hồng cầu Số lượng HC ở máu ngoại vi được điều hoà hằng định nhờ sự cân bằng giữa quá trình sinh và huỷ HC nhằm cung cấp đủ oxy cho tế bào hoạt động. Quá trình này chịu ảnh hưởng của các yếu tố điều hòa thể dịch chủ yếu là cytokin. Cytokin là các peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử thấp khoảng 6.000 - 80.000 dalton. Cytokin có hoạt tính rất cao, có thể ở dạng hoà tan hoặc gắn lên màng tế bào, hoạt động nhờ liên kết với các thụ thể đặc hiệu có trên bề mặt các tế bào nhiều loại thuộc hệ miễn dịch hay tế bào khác. 12 Chúng tác dụng chủ yếu lên sự tăng trưởng, biệt hoá, di động và chức năng của các tế bào đích [122], [135]. Hiệu quả sinh học của 1 nhóm cytokin có thể hiệp đồng, độc lập với nhau do nồng độ, trình tự của từng cytokin và trạng thái của tế bào đích. Trong tạo máu các cytokin có tác dụng kích thích hoặc ức chế quá trình tăng sinh và biệt hóa các tế bào gốc sau khi gắn vào các thụ thể trên tế bào [37], [38], [39]. Một số cytokin có tác dụng trực tiếp lên quá trình tạo máu như GM-CSF, IL-3, EPO... một số cytokin lại có tác dụng gián tiếp dương tính hoặc âm tính lên hệ tạo máu [53], [54], [154]. Hình 1.3. Vị trí tác động của cytokin trong tạo hồng cầu (Nguồn: Theo Bagby G.C và Segal G.M 1995 [63]) 1.1.4.1. Erythropoietin Erythropoietin (EPO) là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 30400 dalton có nhiệm vụ điều hoà sản xuất HC. Trong điều kiện sinh lý bình thường, EPO có ở trong máu và nước tiểu. Ở người, 90% EPO được tạo nên ở 13 trong mô ống của thận, 10% trong gan và trong bào thai. EPO được tạo ra ở tế bào cận mạch dưới dạng tiền chất erythrogentin hay gọi là yếu tố tạo HC của thận. Yếu tố này tác động lên 1 globulin gan sản xuất ra để thành EPO [38], [39], [52], [86]. EPO liên kết với thụ thể ngoài mặt của tế bào tiền thân dòng HC. Khi thiếu máu, thiếu oxy hoặc rối loạn tuần hoàn thận nồng độ EPO tăng cao trong máu [145]. EPO tác động chủ yếu lên sự biệt hoá của các nguyên HC, chủ yếu là lên các tế bào CFU-E. Cơ chế tác dụng của EPO chưa rõ ràng. Người ta thấy EPO làm tăng tỷ lệ của HGB, tác động lên các tế bào BFU-E hay CFU-E. Người ta cũng thấy dưới tác dụng của EPO, glucose tăng tính thấm vào tế bào, sao chép các gen của globine và gia tăng các thụ thể của transferin. EPO giúp HC không bị tự huỷ (apoptosis) và kéo dài đời sống. EPO tác động hỗ trợ cùng với nhiều yếu tố tăng trưởng (SCF, GM-CSF, IL-3, và IGF1) tạo nên mô HC trưởng thành. Tác dụng khác của EPO tuỳ thuộc vào hematocrit, vào huyết áp cao do co mô mạch, kích thích tạo mạch, kích thích tăng trưởng nội mô và mô trơn mạch. EPO ảnh hưởng đến sự biệt hoá tế bào tuỷ xương tạo HC, làm tăng khả năng phân chia HC và tăng tổng hợp HGB [38], [39], [52], [86], [92]. Khi có thai lượng EPO huyết thanh thường tăng hơn khi không có thai. Ở phụ nữ có thai (PNCT) bị thiếu máu, EPO huyết thanh thường tăng hơn PNCT không bị thiếu máu. Khi nồng độ EPO huyết thanh giảm sẽ làm cho số lượng HC lưới giảm [89]. 1.1.4.2. Granulocyte macrophage colony stimulating factor Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) là glycoprotein có trọng lượng phân tử 14 kdalton gồm 127 acid amin. GM-CSF được sản xuất bởi tế bào lympho T, đại thực bào, nguyên bào xơ và các tế bào nội mạc [38], [54]. GM-CSF ảnh hưởng đến sự tăng trưởng tế bào gốc đa năng của tuỷ xương cũng như hàng loạt các tế bào máu khác, nó kích thích 14 tạo dòng HC đồng thời đẩy tế bào gốc đang ở pha nghỉ sang giai đoạn phân chia và kéo dài thời gian giai đoạn S (pha tổng hợp ADN). Ở nồng độ GMCSF trung bình với sự có mặt của EPO sẽ tạo ra dòng HC qua BFU-E, tế bào nhân khổng lồ qua CFU-Meg và dòng hỗn hợp qua CFU-GEMM. Nếu GMCSF kết hợp với IL-3 thì cũng kích thích các dòng tế bào tiền thân để tạo ra dòng non (qua FU-blast) và các tế bào có tiềm năng tăng sinh lớn. Khi GMCSF và IL-3 bị ức chế mạnh sẽ gây thiếu máu [38], [54]. Ảnh hưởng của GM-CSF trên sự tạo máu in vivo: Sử dụng GM-CSF tái tổ hợp sau 7-28 ngày làm tăng lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, chủ yếu là bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ưa acid, một số bạch cầu đơn nhân, lympho bào và tế bào lưới. Sự tăng các bạch cầu lympho T cũng xuất hiện 24-72 giờ sau truyền cytokin này. Sự tăng số lượng bạch cầu tỷ lệ thuận với liều sử dụng của thuốc. Đồng thời cũng có sự tăng tạo các tế bào của tuỷ xương sau 7 ngày sử dụng GM-CSF [38], [39]. Sử dụng GM-CSF điều trị hiệu quả bệnh giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh và mắc phải, có tác dụng làm tăng số lượng bạch cầu đặc biệt là bạch cầu ưa acid và bạch cầu đơn nhân to, đồng thời cũng làm tăng các tế bào này trong tuỷ xương. Tác dụng này của GM-CSF sẽ tốt hơn nếu dùng phối hợp với G-CSF [38], [39]. GM-CSF có ích trong điều trị bệnh suy tuỷ thiếu máu [38], [54], nhất là khi bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn và kháng thuốc kháng sinh. Khi sử dụng GM-CSF điều trị cho các bệnh nhân này thấy có sự tăng cao của bạch cầu trung tính, tăng lượng HC lưới và tiểu cầu, tác dụng này sẽ rõ rệt hơn khi điều trị kết hợp với IL-3 [38], [39]. Ngoài ra, GM-CSF còn có tác dụng làm tăng số lượng các tế bào non trong tuỷ xương và máu. 1.1.4.3. Interleukin 4 Là glycoprotein, interleukin 4 (IL-4) chủ yếu được sản sinh bởi tiểu quần thể của những dòng lympho bào T, những tế bào bón và bạch cầu ưa 15 base. IL-4 có vai trò kích thích tế bào gốc định hướng dòng HC (CFU-E) chuyển dạng sang tế bào tiền thân dòng HC. Ngoài ra nó còn kiểm soát phân chia và hoạt hóa tế bào Mast và bạch cầu ái toan, sản xuất IgE nên có vai trò quan trọng trong bệnh dị ứng [39], [49]. Trong tạo máu, một mình IL-4 không ảnh hưởng sự tăng sinh hoặc sự biệt hoá của những tế bào gốc tuỷ xương invitro. IL-4 tăng cường sự tăng trưởng của những tế bào gốc khi có mặt G-CSF, IL-6 hoặc IL-1 nhưng ức chế sự hình thành đám khi có mặt của GM-CSF, M-CSF cũng như của IL-3. IL-4 hiệp đồng với EPO tạo ra sự tăng trưởng của những đơn vị dòng HC. Tuy nhiên, sự kết hợp của IL-3 cảm ứng sự tăng sinh và sự biệt hoá của những tiền tế bào của bạch cầu ưa base, những tế bào bón và những bạch cầu ưa acid thành những tế bào đã trưởng thành [38], [39], [49]. 1.1.4.4. Interleukin 6 Rất nhiều loại tế bào có thể sản xuất Interleukin 6 (IL-6) in vitro. IL-6 không được dự trữ dưới dạng tiền chất trong các tế bào. Trong viêm, các bạch cầu đơn nhân to/đại thực bào có thể phóng thích IL-6 đầu tiên. Những sản phẩm IL-1 và TNF của bạch cầu đơn nhân to/đại thực bào cảm ứng mạnh mẽ phóng thích IL-6 từ những quần thể tế bào đệm. Sự sản xuất IL-6 ở bạch cầu đơn nhân to bị IL-4, IL-10 và glucocorticosteroid ức chế [38], [49], [54]. Ngoài ra, các tế bào khác cũng sản sinh IL-6 khi bị kích thích như tế bào nội mô với IL-1/TNF hoặc oncostatin M, tế bào sụn với IL-1, tế bào sừng với IL1, tế bào đệm tuỷ xương với IL-1, tế bào hình sao và vi bào thần kinh đệm với IL-1/TNF, tế bào nâng cuộn mạch, tế bào T, tế bào B và tế bào bón [38], [53]. IL-6 có mặt trong các dịch sinh học của rất nhiều trạng thái bệnh liên quan đến viêm. Trong nghiên cứu của Kalinderis M., Papanikolaou A. (2011) và Vitoratos N. (2010), ở PNCT bị tiền sản giật, IL-6 tăng lên đáng kể trong và sau sinh [113], [148]. IL-6 cũng hoạt động kiểu nội tiết tố, như sự điều hoà các hiệu ứng hệ thống của các cơ quan đích ngoại vi trong viêm cấp tính. IL-6 16 có thể cũng làm tăng hoạt tính tế bào giết tự nhiên in vitro, thông qua sự cảm ứng trình diện IL-2 ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi nuôi cấy [38], [54]. Trong quá trình tạo máu, IL-6 có một số hoạt tính trên tế bào máu và tế bào tạo nguồn. Thoạt tiên Leary và đồng nghiệp thấy IL-6 hiệp đồng với IL-3 tăng cường sự tăng sinh dòng từ lách chuột và những nghiên cứu khác thấy rằng hoạt động này chủ yếu trên tế bào gốc đa năng. IL-6 cũng giống yếu tố cảm ứng bạch cầu đại thực bào 2 (macrophage granulocyte including factor 2: MGI-2) và hiệp đồng với các cytokin khác trên hệ tạo máu. Tương tự với GCSF, IL-1 và yếu tố Steel, có lẽ IL-6 liên quan đến sự thúc đẩy vào chu trình tế bào, trong khi IL-3 và GM-CSF hỗ trợ sự tăng sinh tiếp tục các tế bào gốc đa năng. Dùng IL-6 in vivo cho chuột được cấy tuỷ xương thấy có hiệu quả hỗ trợ khôi phục sự tạo máu đa dòng, giống như khi dùng IL-6 cho chuột được chiếu xạ. IL-6 có hoạt tính tăng cường mạnh mẽ sự tăng sinh mẫu tiểu cầu, một hoạt tính chung với IL-11 và oncostatin M. Những yếu tố này hiệp đồng với IL-3 tăng cường các quần thể tế bào xuất xứ mẫu tiểu cầu - CFU in vitro và có thể tăng cường số lượng tiểu cầu ở chuột in vivo. Hiệu quả này được xác nhận trên các thử nghiệm lâm sàng với mục đích tăng tiểu cầu cho bệnh nhân hoá trị liệu hoặc sau ghép tuỷ [38], [39], [49]. 1.1.4.5. Interleukin 10 Interleukin 10 (IL-10) gồm 136 acid amin được nhiều loại tế bào khác nhau sản sinh như: bạch cầu đơn nhân to được kích hoạt bằng lipopolysacharid (LPS), các tế bào B hoạt hóa bởi tụ cầu vàng bò nhóm I (Staphylococcus aureus Cowan I), các tế bào B ngay sau khi nhiễm virut Epstein Barr (EBV), các dòng tế bào B chuyển dạng do EBV, u lymphô bào Burkitt, u lympho bào trong hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS) và các tế bào T được kích hoạt và các clone tế bào T. IL-10 có vai trò ức chế TNFα nên có vai trò kích thích gián tiếp dương tính trong tạo máu [30], [38], [48], [54]. 17 Thấy protein IL-10 có trong huyết thanh của những bệnh nhân u lympho bào thể hoạt động không phải Hodgkin, đa u tuỷ, u hắc sắc tố, hoặc nhiễm trùng máu, trong dịch não - tuỷ của những bệnh nhân viêm màng não vi khuẩn, trong dịch cổ trướng hoặc các sinh thiết của bệnh nhân ung thư buồng trứng và các tạng khác trong bụng. Sự sản xuất IL-10 tăng lên trong các bệnh như bệnh sốt rét, viêm khớp dạng thấp, AIDS, bệnh phong, bệnh do Leishmania nội tạng và bệnh giun chỉ bạch huyết. Một số cytokin tăng cường sự sản xuất IL-10 cảm ứng với LPS, trong khi IFNγ, IL-4, IL-13 và chính IL-10 ức chế sự sản xuất IL-10 ở bạch cầu đơn nhân to kích hoạt bằng LPS. Như vậy, IL-10 có những hoạt tính tự điều hoà [38], [49]. 1.1.4.6. Tumor necrosis factor alpha Tumor necrosis factor alpha (TNFα) là polypeptid có trọng lượng phân tử gần 17 kDalton. TNFα người bao gồm 157 acid amin. TNFα được sản xuất bởi đại thực bào rồi đi vào máu đến các mô và cơ quan. Ngoài ra nó còn được sản xuất bởi các tế bào diệt tự nhiên NK, tế bào u sắc tố và một vài tế bào dòng ung thư. ARN thông tin của TNFα cũng đã được xác định trong bạch cầu hạt, lympho bào B, T và tế bào sừng [30], [38], [65]. Trong tạo máu TNFα có tác dụng ức chế tủy, kìm hãm sự sinh sản các tế bào gốc đa năng, các tế bào CFU-GEMM, CFU-GM, BFU-E, CFU-E... TNFα còn đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của sốt, viêm, bệnh tự miễn... và có vai trò quan trọng trong điều hòa miễn dịch, chống ung thư [38], [39], [54]. Theo Tarnowska - Madra U. [142] và Tosun M. [144] sự gia tăng TNFα trong máu mẹ có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật. Các tác giả Vitoratos N. và cộng sự [148] nhận xét TNFα tăng cao ở PNCT bị TSG cả trước và sau khi sinh 12 - 14 tuần mặc dù các dấu hiệu lâm sàng đã được giải quyết. 18 1.2. TIỀN SẢN GIẬT 1.2.1. Khái niệm Trong lịch sử phát triển của y học, tiền sản giật (TSG) đã có nhiều tên gọi khác nhau như “Nhiễm độc thai nghén”, “Bệnh thận thai nghén”, “Nhiễm độc do thai”, “Bệnh Albumin niệu khi có thai”, “Các rối loạn tăng huyết áp thai sản” [5], [10], [13], [14], [47]. Nhưng theo tài liệu gần đây, các tác giả đã gọi là TSG và định nghĩa TSG là tình trạng bệnh lý do thai nghén gây ra thường xảy ra trong 3 tháng cuối của thai kỳ gồm 2 triệu chứng chính: tăng huyết áp và protein niệu [47], [78]. 1.2.2. Nguyên nhân Nguyên nhân gây ra TSG hiện nay còn chưa biết đầy đủ nhưng những biểu hiện lâm sàng của TSG thấy giống ở bệnh thận, ở hệ tim mạch, ở gan, ở mắt. Thực chất đây là biểu hiện các rối loạn bệnh ở nhiều tạng của PNCT do thai nghén gây ra [13], [47]. 1.2.3. Cơ chế bệnh sinh Hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận về cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật. Sau đây là một vài giả thuyết giải thích về cơ chế bệnh sinh của TSG: * Thuyết về sự mất cân bằng chuyển hóa prostaglandin với sự tăng thromboxan A2 (TXA2) và sự giảm prostacyclin (PGI2) đã gây nên các rối loạn tăng huyết áp do thai nghén [92], [95], [96], [100]. Prostaglandin được tạo thành từ acid arachidonic nhờ enzym cyclooxygenase. Sau đó, prostaglandin chuyển hóa thành TXA2 và PGI2. PGI2 có nhiều trong nội mạc mạch máu và một phần được sinh ra từ nguyên bào nuôi bánh rau. PGI2 gây giãn mạch, ức chế độ tập trung tiểu cầu; thúc đẩy tuần hoàn tử cung - rau và làm giảm trương lực cơ bản và cơn co tử cung [13], [95], [96], [100]. Với thai nghén bình thường PGI2 có thể hoạt động bảo vệ chống lại huyết khối. TXA2 có nhiếu ở mô đệm và nguyên bào nuôi của bánh rau. Nó là một chất làm co mạch máu rất mạnh, tập trung tiểu cầu và làm giảm lưu lượng máu tử cung - rau, 19 tăng trương lực cơ bản và tăng cơn co tử cung. Trong TSG, màng rau, bánh rau tham gia vào việc chế tiết prostaglandin. Chất này chuyển hoá theo hai hướng để tạo thành PGI2 và TXA2. Sự mất thăng bằng giữa PGI2 và TXA2 nghiêng về phía gia tăng TXA2 sẽ góp phần làm tăng huyết áp trong TSG. Vì vậy, trong thực hành lâm sàng, người ta sử dụng Aspirin liều thấp nhằm làm giảm tác dụng của TXA2 trong dự phòng và điều trị TSG. * Thuyết về tổn thương mạch máu, trong đó các mao mạch bị tổn thương và co lại gây tăng huyết áp. Thuyết này hướng vào các yếu tố nội mạch máu, trong đó có vai trò của prostacyclin. Các tác giả Frishman, Warrell [94], [149] thấy có sự mất cân bằng giữa TXA2 và PGI2 ở tiền sản giật, trong đó có sự gia tăng TXA2 và giảm PGI2 làm các mạch máu bị co thắt và gây tăng huyết áp đồng thời tăng kết dính tiểu cầu trong các động mạch tử cung rau. Ở nội mạc mạch máu có yếu tố gây giãn mạch và yếu tố gây co mạch. Trong thai nghén bình thường hai yếu tố này cân bằng nhau nhưng khi tế bào nội mạch bị tổn thương, có sự mất cân bằng giữa chúng, trong đó yếu tố gây co mạch tăng lên. Kết quả của tăng TXA2 và yếu tố gây co mạch làm cho mạch máu bị co thắt và gây ra tăng huyết áp, tăng kết dính tiểu cầu. Vì vậy, tổn thương nội mạc nguyên bào nuôi ở đầu thai kỳ dễ gây ra các rối loạn chức năng tế bào nội mạc ở các giai đoạn tiếp theo của thai kỳ [92], [96], [97]. * Thuyết về hệ renin - angiotensin - aldosteron, trong đó sự co thắt của các động mạch đến của tiểu cầu thận làm cho tổ chức này thiếu máu và tăng tiết renin. Renin tác động lên angiotensinogen để tạo ra angiotensin I. Angiotensin I sẽ bị enzym chuyển tạo ra angiotensin II gây co cơ trơn thành mạch rất mạnh và làm tăng huyết áp cùng với sự giữ nước do aldosteron gây ra. Glucocorticoid và estrogen cũng làm tăng sự sản xuất angiotensinogen từ gan nhờ cơ chế phản hồi âm tính, cơ thể giảm tiết renin [10], [13], [100]. 20 Progesteron Giảm lưu lượng, áp lực máu đến thận Giảm Natri máu ở tư thế đứng Kích thích Tiền RENIN Thể không hoạt động Angiotensinogen RENIN (Nguồn gốc từ thận, buồng trứng, tử cung, bánh rau và các tạng khác Angiotensin I Enzyme chuyển ở phổi Kích thích Estrogen Angiotensin II Tuyến thượng thận Aldosteron Co thắt cơ trơn mạch máu gây tăng huyết áp Giảm RENIN Giữ Natri, tăng thể tích dịch ngoài tế bào Hình 1.4. Hệ thống renin - angiotensin - aldosteron
- Xem thêm -