Tài liệu Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Thuốc Kháng Viêm Non-Steroid tại Khoa Khám – Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Vĩnh Thạnh Thành Phố cần Thơ

LỜI CẢM ƠN Trên thực tế không có sự thành công nào mà không gắn liền với những sự hỗ trợ, giúp đỡ dù ít hay nhiều, dù trực tiếp hay gián tiếp của người khác. Trong suốt thời gian từ khi bắt đầu học tập ở giảng đường đại học đến nay, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cô, gia đình và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc nhất, em xin gửi đến quý Thầy Cô ở Khoa Dược và Điều Dưỡng trường Đại học Tây Đô đã cùng với tri thức và tâm huyết của mình để truyền đạt vốn kiến thức quý báu cho em trong suốt thời gian học tập tại trường. Để hoàn thành tốt đề tài “Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Thuốc Kháng Viêm Non-Steroid tại Khoa Khám – Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Vĩnh Thạnh Thành Phố cần Thơ”, em xin chân thành cám ơn Cô DS Giang Thị Thu Hồng giảng viên hướng dẫn trực tiếp cho em, bên cạnh đó em xin chân thành cám ơn BSCKI. Nguyễn Chính Quyền, DS Trần Bá Phước, DS Võ Quốc Chương, Ks Lê Tuấn Điền đã tạo điều kiện giúp đỡ cho em hoàn thành tiểu luận tốt nghiệp này. Sau cùng, em xin kính chúc quý Thầy Cô trong khoa Dược và Điều Dưỡng Trường Đại học Tây Đô, Tập thể Khoa Khám, Tổ tin học, Khoa dược Bệnh Viện Đa Khoa huyện Vĩnh Thạnh thật dồi dào sức khỏe, niềm tin để tiếp tục thực hiện sứ mệnh cao đẹp của mình là truyền đạt kiến thức cho thế hệ mai sau. Trân trọng kính chào! Vĩnh Thạnh, ngày tháng năm 2018 Sinh viên thực hiện TRẦN VĂN ĐỨC i LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu trong tiểu luận là trung thực và em đã tổng hợp, phân tích số liệu, chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào. Cần Thơ, ngày tháng năm 2018 Sinh viên thực hiện TRẦN VĂN ĐỨC ii TÓM TẮT Đề tài “Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Thuốc Kháng Viêm Non – Steroid tại Khoa Khám, Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Vĩnh Thạnh Thành Phố Cần Thơ” được thực hiện nhằm khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng viêm NonSteroid tại Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh. Đề tài đã sử dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu với mô tả không đối chứng trên hồ sơ lưu trữ tại kho lưu trữ hồ sơ bệnh án thuộc Phòng kế hoạch tổng hợp-Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh. Theo kết quả khảo sát, các bệnh cơ xương khớp mà người bệnh phải vào điều trị tại Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh khá phong phú, gồm 17 nhóm bệnh. Trong đó viêm khớp dạng thấp chiếm 20 %, các bệnh viêm đa khớp, viêm, đau các khớp chiếm 23 %, thoái hóa khớp và cột sống chiếm 35 %, các bệnh còn lại chiếm tỷ lệ thấp hơn nhiều. Người nhiều tuổi chiếm đa số từ 40 tuổi trở lên, chiếm 85 %, trong đó ở lứa tuổi từ 51 đến 60 tuổi có tỷ lệ người mắc cao nhất chiếm 31 %, lứa tuổi trên 60 tuổi trở lên chiếm 42 %, điều này là phù hợp với dịch tễ của các bệnh về cơ, xương, khớp. Theo nghiên cứu của TS. Đoàn Văn Đệ (Bệnh học nội khoa Học Viện Quân Y (HVQY)) thoái hoá khớp có biểu hiện đau chiếm 10 % tổng số người bị thoái hoá. Nếu trên 60 tuổi có 60 % số người bị thoái hoá khớp ở các mức độ khác nhau. Trung bình cứ 3 người dân thì có một người có đau xương, khớp và 50 % số người này phải khám bệnh và phải dùng thuốc. [18] Người bệnh là nữ giới chiếm đến 62 % trong tổng số mẫu nghiên cứu, do là người bệnh vào viện bị các bệnh như viêm khớp dạng thấp, thoái hóa khớp, viêm đa khớp… chiếm số lượng lớn, điều này phù hợp với đặc điểm của bệnh về tuổi và giới. Tình trạng người bệnh vào viện phần lớn đều có triệu chứng mệt, đau nhức các khớp, hạn chế vận động…vì vậy người bệnh đều được sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid. Việc sử dụng hợp lý những thuốc này đã góp phần rất lớn để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt chi phí và thời gian nằm viện của người bệnh. Số người cần dùng thuốc chống viêm không steroid ngày càng tăng, viêm khớp dạng thấp chiếm khoảng 1-2 % dân số, thoái hóa khớp có biểu hiện đau chiếm 10 % tổng số người bị thoái hóa. Trung bình cứ 3 người dân có một người đau xương, khớp và 50 % số người này phải khám bệnh và phải dùng thuốc. [9] Các loại thuốc NSAID gặp trong mẫu khảo sát iii Dẫn chất oxicam: meloxicam (Mebilax 7,5 mg, 15 mg); dẫn chất acid phenylacetic như diclofenac 50 mg, 75 mg; dẫn chất acid salicylic như Aspirin PH8 và Aspegic; dẫn chất anilin như paracetamol. Mặc dù có lợi ích lớn, phạm vi sử dụng ngày càng rộng nhưng việc dùng thuốc giảm đau chống viêm không steroid cũng bị giới hạn do một số yếu tố nguy cơ gây tác dụng phụ của thuốc. Các thuốc dùng kèm để giảm tác dụng phụ phần lớn là các thuốc chống loét đường tiêu hóa. Các tai biến xảy ra chỉ gặp ở đường tiêu hóa, có 124 trường hợp trong quá trình điều trị. Trong đó ở nhóm người bệnh được chỉ định dùng kèm thuốc chống loét thì tỷ lệ xảy ra tai biến thấp hơn so với tỷ lệ tai biến xảy ra ở nhóm không dùng kèm thuốc chống loét. Kết quả sau điều trị: đa số người bệnh là người nhiều tuổi, có mắc kèm các bệnh khác nên khi vào điều trị được kê cho nhiều loại thuốc thuộc các nhóm khác nhau, để điều trị bệnh, và nâng cao thể trạng bằng các thuốc bổ, cung cấp dinh dưỡng; sau đợt điều trị số bệnh nhân đạt kết quả đỡ, giảm, chiếm tỷ lệ cao. Dùng thuốc chống viêm không steroid đã cải thiện chất lượng cuộc sống của hàng triệu bệnh nhân bị bệnh khớp và các bệnh có đau-viêm mạn tính khác. [18] iv MỤC LỤC Tên Trang LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN TÓM TẮT DANH SÁCH BẢNG DANH SÁCH HÌNH DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI TIỆU 2.1 Tổng quan về thuốc giảm đau chống viêm non-steroid 2.1.1 Định nghĩa thuốc giảm đau chống viêm non-steroid 2.1.2 Cơ chế và tác dụng chính i ii iii vii viii ix 1 3 3 3 4 2.1.3 Tác dụng không mong muốn 2.1.4 Chỉ định chung của NSAID 2.1.5 Cách khắc phục tác dụng phụ của thuốc NSAID 8 9 10 2.1.6 Phân loại các thuốc NSAID 11 2.2. Tổng quan về các thuốc NSAID thường dùng tại Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh 2.2.1 Dẫn chất acid salicylic 2.2.2. Dẫn chất acid phenylacetic 2.2.3 Dẫn chất oxicam 2.2.4 Dẫn chất aminophenol 2.2.5 Dẫn chất coxib 2.3 Một số đặc điểm về bệnh xương khớp 12 12 14 15 17 18 22 2.3.1 Một số nguyên nhân đau xương khớp mạn tính thường gặp 2.3.2 Đặc điểm của một số bệnh có đau xương khớp mạn tính thường gặp 2.3.3 Điều trị các bệnh lý về xương khớp CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 3.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 3.2 Phương pháp nghiên cứu 22 22 24 25 25 25 25 25 v 3.2.1 Phương pháp chọn mẫu 25 3.2.2 Cỡ mẫu 3.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 26 26 3.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 3.2.5 Y đức 26 26 CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 Kết quả về đặc điểm của người bệnh trong mẫu nghiên cứu 4.1.1 Tuổi và giới 27 27 27 4.1.2 Xác định tỉ lệ bệnh nhân đến khám bệnh tại Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh được chỉ định thuốc Non-steroid 4.1.3 Bệnh xương khớp mắc phải trong mẫu khảo sát 4.1.4 Bệnh mắc kèm khác 4.1.5 Thời gian mắc bệnh 28 29 31 32 4.2 Kết quả về thực trạng sử dụng thuốc NSAID 4.2.1 Các loại thuốc NSAID thường sử dụng trong toa thuốc (01/BV) 4.2.2 Thời gian sử dụng thuốc kháng viêm NSAID trên 1 đơn 33 33 35 4.2.3 Tỉ lệ phối hợp các thuốc NSAID với nhau trong đơn thuốc 4.2.4 Các thuốc khác (thuốc bổ, thuốc điều trị bệnh mắc kèm) 37 38 4.2.5 Các thuốc sử dụng để giảm tác dụng phụ 39 4.2.6 Tỉ lệ đơn thuốc NSAID có tác dụng giữ nước trên bệnh nhân cao huyết áp 40 4.3 Kết quả về đánh giá điều trị 4.3.1 Các ADR đã gặp của thuốc NSAID 4.3.2 Cách khắc phục tác dụng phụ của thuốc NSAID 4.4 Kết quả đề xuất các biện pháp tăng cường quản lý dược đối với nhóm thuốc kháng viêm Non-steroid 4.4.1 Đánh giá nguy cơ đường tiêu hóa 4.4.2 Đánh giá nguy cơ tim mạch 41 41 42 4.4.3 Đánh giá nguy cơ tiết niệu CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 Kết luận 5.2 Đề nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 50 50 51 54 vi 45 46 47 DANH SÁCH BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 2.1 Phân loại một số thuốc NSAID thông dụng 11 Bảng 2.2 Bảng 4.1 Bảng 4.2 Bảng 4.3 Phân loại thuốc NSAID trúng thầu năm 2017 Sự phân bố về tuổi của người bệnh trong mẩu nghiên cứu Bệnh nhân đến khám bệnh năm 2017 Các bệnh xương khớp mắc phải 12 27 28 29 Bảng 4.4 Bệnh mắc kèm 31 Bảng 4.5 Bảng 4.6 Bảng 4.7 Thời gian mắc bệnh Các loại thuốc NSAID gặp trong toa thuốc khảo khác Thời gian sử dụng thuốc NSAID 32 33 35 Bảng 4.8 Bảng 4.9 Bảng 4.10 Phối hợp các thuốc NSAID với nhau Các thuốc dùng kèm Các thuốc sử dụng để giảm tác dụng phụ 37 38 39 Bảng 4.11 Đơn thuốc NSAID có tác dụng giữ nước trên bệnh nhân cao huyết áp 40 Bảng 4.12 Bảng 4.13 Các ADR đã gặp Cách dùng thuốc NSAID 41 42 Bảng 4.14 Bảng 4.15 Bảng 4.16 Tỷ lệ dùng kèm các thuốc chống loét Tỷ lệ người bị tai biến tiêu hóa Kết quả điều trị của người bệnh 43 43 44 vii DANH SÁCH HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 2.1 Hình 2.2 Hình 2.3 Vai trò của Enzym cyclooxygenase và lipoxygenase Cơ chế gây viêm và tác dụng của thuốc NSAID Cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc NSAID 4 5 7 Hình 2.4 Hình 4.1 Cơ chế chống kết dính tiểu cầu của Aspirin Sự phân bố về giới của người bệnh 8 27 Hình 4.2 Hình 4.3 Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc Non-steroid Các bệnh xương khớp mắc phải 28 30 Hình 4.4 Hình 4.5 Hình 4.6 Hình 4.7 Hình 4.8 Hình 4.9 Hình 4.10 Tỉ lệ các loại thuốc NSAID gặp trong mẫu khảo sát Thời gian sử dụng thuốc kháng viêm Tỉ lệ phối hợp thuốc kháng viêm NSAID Đơn thuốc NSAID/Bệnh nhân cao huyết áp Đánh giá nguy cơ sử dụng Đánh giá nguy cơ đường tiêu hóa Đánh giá nguy cơ trên tim mạch 34 35 37 40 45 46 47 Hình 4.11 Đánh giá nguy cơ trên tiết niệu 49 viii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ ASAS Tiêu chí đáp ứng trong viêm cột sống dính khớp ADR HVQY GNP PHCN Adverse Drug Reactions (Phản ứng có hại của thuốc) Học viện Quân y Gross National Product (Tổng sản phẩm quốc gia) Phục hồi chức năng NSAID Non Steroid Anti-Inflammatory Drug (Thuốc chống viêm CYP PG Non-Steroid) 50 loại enzymes Cytochrom P thuộc nhóm monooxygenase Prostaglandin COX LOX ACR Cyclooxygenase Lipooxygenase American College of Rheumatology (Hội thấp khớp học Mỹ) HIV Human Immunodeficiency Virus (Virus gây suy giảm miễn dịch ở Người) G6PD KHTH Glucose-6-phosphat dehydrogenase Phòng kế hoạch tổng hợp DS DSCK BSCK KS VKDT THK&CS DK Dược sĩ Dược sĩ chuyên khoa Bác sĩ chuyên khoa Kỹ sư Viêm khớp dạng thấp Thoái hóa khớp & cột sống Đau khớp VQKV VKCoCh VKCuChau VKG LX HTVKCXD VDK TDKG Viêm quanh khớp vai Viêm khớp cổ chân Viêm khớp cùng chậu Viêm khớp gối Loãng xương Hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi Viêm đa khớp Tràn dịch khớp gối ix Gut Gút VMHD VDBG Viêm màng hoạt dịch Viêm điểm bám gân VC LDC Viêm cơ Loạn dưỡng cơ VGCNDV WOMAC Viêm gân cơ nhị đầu vai Đại học Western Ontario và McMaster (Chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường về đau) x CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU Tuổi thọ ngày càng cao nên tỷ lệ người có tuổi lớn hơn hoặc bằng 65 tuổi) trong cộng đồng cũng ngày càng tăng. Theo thống kê gần đây của Tổ chức Y tế Thế giới, người cao tuổi đang chiếm 11–12 % dân số, ước tính đến năm 2020 con số này sẽ lên đến 17 %, thậm chí có thể lên tới 25 % ở các nước Âu, Mỹ. Tuổi thọ tăng cao, dân số thế giới ngày càng già đi và tuổi già đã trở thành thách thức của nhân loại. Nâng cao chất lượng cuộc sống cho mọi người đặc biệt là cho người có tuổi, một bộ phận rất quan trọng trong mỗi gia đình và cộng đồng đang là một mục tiêu quan trọng của công tác y tế trong giai đoạn chuyển tiếp sang thiên niên kỷ mới. Một trong những căn bệnh đeo đẳng cuộc sống của con người khó có thể điều trị khỏi đó là các bệnh lý về xương khớp (chiếm tỷ lệ cao nhất cả ở các nước phát triển và đang phát triển). Các bệnh tuy ít gây tử vong nhưng gây đau đớn kéo dài cho hàng trăm triệu người, bệnh thường kéo dài và có thể gây tàn phế cho nhiều người. Nhóm bệnh lý này gắn liền với nghỉ việc, giảm năng suất lao động và hạn chế hoạt động hàng ngày. Trong tương lai, tỷ lệ này còn đang tiếp tục tăng cao vì sự gia tăng tuổi thọ... Ngoài tác động rất lớn về kinh tế, xã hội, các bệnh xương khớp còn ảnh hưởng nặng nề đến tâm lý tình cảm của con người. Chỉ riêng ở Mỹ, thiệt hại do nghỉ việc, giảm năng suất lao động của các bệnh xương khớp tương đương với 2,5 % tổng sản phẩm quốc gia (GNP) các bệnh xương khớp ảnh hưởng hàng trăm triệu người, mà ước tính tiêu tốn của xã hội tới 215 tỷ USD hàng năm. Tạo ra một gánh nặng cho gia đình và xã hội. [21] Các thuốc giảm đau chống viêm Non-Steroid là những thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị các bệnh xương khớp, với các tác dụng giảm đau, chống viêm. Được sử dụng với nhiều chế phẩm, biệt dược và nhiều dạng bào chế rất phong phú. Do hiểu biết về cách sử dụng của từng dạng bào chế của người dân nói chung còn nhiều hạn chế dẫn đến hiệu quả điều trị nhiều khi không đạt được như mong muốn. Việc sử dụng thuốc, kê đơn thuốc cho bệnh nhân tại các bệnh viện nhiều khi vẫn thực hiện theo thói quen của người đi trước truyền lại, và có thể còn vì lợi nhuận kinh tế, chưa chú trọng nhiều về lựa chọn loại thuốc, dạng thuốc và hướng dẫn sử dụng hợp lý cho từng người bệnh theo đúng nguyên tắc sử dụng thuốc. Vì vậy vấn đề sử dụng thuốc giảm đau chống viêm Non-Steroid trong điều trị tại bệnh viện như thế nào để đạt hiệu quả điều trị tốt và hạn chế các tác dụng phụ của thuốc là một vấn đề luôn được quan tâm. 1 Bệnh viện Đa Khoa Huyện Vĩnh Thạnh Thành phố Cần Thơ là một bệnh viện đa khoa loại II thuộc tuyến huyện, phục vụ điều trị không chỉ cho nhân dân huyện mà còn cho cả người dân các huyện lân cận trong Thành phố Cần Thơ và các tỉnh lân cận như Kiên Giang, An Giang… với đặc điểm bệnh nhân đa phần là người lớn tuổi. Do trình độ dân trí và mức sống nói chung còn thấp, nên việc quan tâm đến sức khỏe, phát hiện bệnh và dùng thuốc thường là hạn chế. Trong danh mục thuốc điều trị các bệnh về xương khớp của bệnh viện, thì nhóm thuốc giảm đau, chống viêm Non-Steroid chiếm tỷ lệ khá cao trong kinh phí thuốc hàng năm. Đây là một nhóm thuốc đầu tay của các thầy thuốc để làm giảm đau đớn cho người bệnh, nhưng nhóm thuốc này cũng có rất nhiều tác dụng phụ, nếu không cẩn thận dễ gây ra những tác dụng không mong muốn, những tai biến đáng tiếc. Theo qui chế Dược của Việt Nam, thuốc kháng viêm Non-Steroid là thuốc phải kê đơn ngoại trừ paracetamol và aspirin là không phải kê đơn, nhưng một số bệnh nhân có thói quen không tái khám mà vẫn sử dụng lại đơn thuốc cũ hay mượn đơn thuốc của những người quen có triệu chứng bệnh giống mình rồi tự đến nhà thuốc để mua, đưa đến việc sử dụng thuốc kháng viêm Non-Steroid ở ngoài cộng đồng ngày càng nhiều dẫn đến những tai biến rất nghiêm trọng do tác dụng phụ của thuốc kháng viêm Non-Steroid gây ra như loét dạ dày – tá tràng, xuất huyết đường tiêu hóa v.v… Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh trong năm 2017 và quí 1/2018 đã sử dụng lượng thuốc kháng viêm Non-Steroid khá nhiều để điều trị trong các bệnh về khớp, cột sống và phối hợp với một số thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng. Vì vậy đề tài “Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Thuốc Kháng Viêm Non–Steroid tại Khoa Khám, Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Vĩnh Thạnh Thành Phố Cần Thơ” được thực hiện với các mục tiêu sau: - Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng viêm Non-Steroid tại Khoa Khám, Bệnh viện đa khoa huyện Vĩnh Thạnh Thành Phố Cần Thơ. - Đề xuất các biện pháp tăng cường quản lý dược đối với nhóm thuốc kháng viêm Non-Steroid. 2 CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan về thuốc giảm đau chống viêm non-steroid Hyppocrates người được coi là ông tổ của nghề y, đã phát hiện ra tác dụng giảm đau hạ sốt của nước chiết xuất từ vỏ cây liễu (còn gọi là cây thùy dương). Đến năm 1899, sản phẩm aspirin đầu tiên của hãng Bayer được lưu hành trên thị trường. Sau aspirin, là phenylbutason (1949) và indomethacin (1963) được tổng hợp. Tiếp theo là sự ra đời của hàng loạt thế hệ thuốc NSAID khác như: ibuprofen (1969), fenoprofen (1970), ketoprofen (1973), naproxen (1974), acid tiaprofenic (1975), sulidac (1976), diflunisal (1977), piroxicam (1981), nimesulide (1983), acemetacin (1985), tenoxicam (1987), meloxicam (1996), và gần đây là celecoxib, rofecoxib (1998)... 2.1.1 Định nghĩa thuốc giảm đau chống viêm non-steroid Các thuốc chống viêm Non-Steroid là một nhóm gồm nhiều thuốc khác nhau về cấu trúc hóa học. Các thuốc trong nhóm đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm ở những mức độ khác nhau không thuộc nhóm các Opiat và trong cấu tạo của chúng không có cấu trúc Steroid, do đó được gọi là các thuốc chống viêm NonSteroid (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug hay NSAID), và không có tác dụng hormon. [3]. Các chất thuộc nhóm này có cùng cơ chế tác dụng là ức chế sự tạo thành Prostaglandin. Chất trung gian hóa học khởi phát nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý của cơ thể. Prostaglandin sẽ khơi mào cho việc tạo ra các chất trung gian hóa học khác như serotonin, bradikinin, histamin…ở ngọn sợi cảm giác (ngoại vi) nên các thuốc nhóm này được xếp vào nhóm giảm đau ngoại vi. [6] Một số chất đồng thời có cả ba tác dụng trên, có thể có một, hai tác dụng trội hơn hoặc không có một tác dụng nào đó (paracetamol không có tác dụng chống viêm) nhưng cùng một cơ chế tác dụng. [3] 3 2.1.2 Cơ chế và tác dụng chính 2.1.2.1 Cơ chế ức chế quá trình sinh tổng hợp Prostaglandin (PG) PG được tổng hợp ở màng tế bào (tử cung, phổi, não, tuyến ức, tuyến tụy, thận, …) từ acid arachidonic qua xúc tác của Enzym cyclooxygenase (COX). Acid arachidonic được hình thành từ phospholipid màng tế bào nhờ phospholipase A2. Bình thường lượng acid arachidonic tự do trong huyết tương rất thấp, chủ yếu từ thức ăn và từ mô mỡ. Do đó mức độ tạo thành các PG cũng rất thấp. Nhưng khi bị kích thích, acid arachidonic tự do được giải phóng ra nhiều và chủ yếu là từ phospholipid của màng tế bào. Nếu có tác nhân gây viêm, gây sốt, gây đau kích thích vào cơ thể, sẽ hoạt hóa sự tổng hợp PG là chất vừa có khả năng gây ra, vừa có khả năng làm tăng viêm, sốt, đau. Phospholipid màng Phospholipase A2 Acid arachidonic COX 1 Thromboxan A 2 COX 2 Prostaglandin Prostaglandin sinh lý gây viêm Kết tập - Tăng bài tiết chất nhày tiểu cầu - Tăng sức lọc cầu thận LOX Leukotrien -Viêm dạ dày - Viêm Co thắt phế quản Hình 2.1 Vai trò của Enzym cyclooxygenase (COX) và lipooxygenase (LOX) [4] PG có nhiều loại, hay gặp là PGE, PGF. Khi có những kích thích gây viêm đều làm tăng tổng hợp PG. Trong cơ thể luôn có sự tổng hợp PG từ acid arachidonic dưới tác dụng của COX. PGE-2 và Prostacyclin (PGI-2) làm giãn tiểu 4 động mạch, tiểu tĩnh mạch, gây ban đỏ, nóng, phù nề. PG làm cho những ngọn dây thần kinh đi tới (afferent) gây đau nhạy cảm hơn với chất được giải phóng tại ổ viêm. PGE-1 gây sốt, PGF-2α gây co cơ trơn phế quản rất mạnh; ngược lại, PGE-1, PGE2 làm giãn phế quản. Ngoài ra, PGE-2 và PGE-2α làm tăng biên độ và tần số co bóp của tử cung có thai. [16] Cơ chế tác dụng chủ yếu của nhóm thuốc là ức chế enzym Cyclooxygenase. [3] 2.1.2.2 Cơ chế và tác dụng chống viêm của NSAID Cơ chế chống viêm Các thuốc NSAID đều ức chế enzyme COX ngăn cản tổng hợp Prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, do đó làm giảm quá trình viêm (đây là cơ chế quan trọng nhất). [2] Phospholipid màng Thuốc chống viêm Phospholipase A 2 Acid arachidonic Lipooxygenase (-) Cyclooxygenase Leucotrien C. D. E không Steroid Prostaglandin B4 Viêm Co thắt phế quản Hình 2.2: Cơ chế gây viêm và tác dụng của thuốc NSAID [2] Người ta tìm ra 2 loại enzym COX: COX-1 và COX-2, COX-1 có nhiều ở các tế bào lành, tạo ra các PG cần cho tác dụng sinh lý bình thường ở một số cơ quan trong cơ thể, duy trì cân bằng nội mô, bảo vệ niêm mạc dạ dày, thận. Trong khi đó COX-2 chỉ xuất hiện ở các tổ chức bị tổn thương, có vai trò tạo ra các PG gây viêm. [2] 5 Đa số các NSAID ức chế cả COX-1 và COX-2, ít có tác dụng lựa chọn trên COX-2 nên kèm theo tác dụng chống viêm của NSAID là tác dụng gây viêm loét dạ dày. Chính vì thế, xu hướng mới là tạo ra các thuốc chống viêm có tác dụng chọn lọc lên enzym COX để thuốc không ảnh hưởng tới chức năng sinh lý bình thường, giảm tác dụng không mong muốn mà vẫn duy trì được tác dụng chống viêm. [2] Tác dụng giảm đau Thuốc có tác dụng giảm đau từ đau nhẹ đến đau vừa, vị trí tác dụng là ở các reseptor cảm giác ngoại vi. Tác dụng tốt với các loại đau, đặc biệt là các chứng đau do viêm. Khác với các thuốc giảm đau trung ương (nhóm opiat), thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không có tác dụng giảm đau mạnh, không giảm đau sâu trong nội tạng, không gây ức chế hô hấp và đặc biệt không gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài. Cơ chế giảm đau: Thuốc làm giảm tổng hợp PGF-2, làm giảm tính cảm thụ của ngọn dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin. [2] 6 Tác dụng hạ sốt Pyrogen ngoại lai Bạch cầu Pyrogen nội tại (+) Cyclo-oxygenase Trung (-) THUỐC HẠ SỐT (-) khu điều hòa thân Phospholipit màng A.arachidonic PG (E1, E2) TKTƯ -Rung cơ; -Tăng hô hấp. TKTV -Co mạch; -Tăng chuyển hóa. GÂY SỐT Hình 2.3 Cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc NSAID [15] 7 nhiệt Tác dụng chống kết tập tiểu cầu Hình 2.4 Cơ chế chống kết dính tiểu cầu của aspirin [2] Các tác dụng khác Ngoài ra các thuốc này còn đối kháng với hệ enzym phân hủy protein, ngăn cản quá trình biến đổi protein làm vững bền màng lysosom và đối kháng tác dụng các chất trung gian hóa học như bradykinin, histamin, serotonin, ức chế hóa hướng động bạch cầu, ức chế sự di chuyển của bạch cầu tới ổ viêm, ngăn cản quá trình kết hợp kháng nguyên và kháng thể, hủy fibrin. [2] 2.1.3 Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn của các thuốc NSAID chủ yếu liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG. [2] 8 2.1.3.1 Tác dụng trên tiêu hóa Kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn có thể loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, … nguyên nhân là do thuốc ức chế tổng hợp PGE-1 và PGE-2 làm giảm tiết chất nhầy và các chất bảo vệ niêm mạc, tạo thuận lợi cho các yếu tố gây loét xâm lấn. [2] 2.1.3.2 Tác dụng trên máu Kéo dài thời gian chảy máu do thuốc ức chế kết tập tiểu cầu, giảm tiểu cầu và giảm prothrombin. Hậu quả gây kéo dài thời gian đông máu, mất máu không nhìn thấy qua phân, tăng nguy cơ chảy máu. [2] 2.1.3.3 Tác dụng trên thận Do ức chế PGE-2 và PGI-2 (là những chất có vai trò duy trì dòng máu đến thận) nên làm giảm lưu lượng máu qua thận, giảm sức lọc cầu thận, giảm thải dẫn đến ứ nước, tăng kali máu và viêm thận kẽ. [2] 2.1.3.4 Tác dụng trên hô hấp Gây cơn hen giả trên người không bị hen hoặc làm tăng các cơn hen ở người hen phế quản. Nguyên nhân do thuốc ức chế cyclooxygenase nên acid arachidonic tăng cường chuyển hóa theo con đường tạo ra leukotrien gây co thắt phế quản. [2] 2.1.3.5 Các tác dụng không mong muốn khác Mẫn cảm (ban da, mề đay, sốc quá mẫn). Gây độc với gan. Gây dị tật ở thai nhi nếu dùng thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ, hoặc kéo dài thời kỳ mang thai và làm chậm chuyển dạ, xuất huyết khi sinh vì PGE làm tăng co bóp tử cung. [2] 2.1.4 Chỉ định chung của NSAID Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, đặc biệt hiệu quả đối với các loại đau có kèm viêm. Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt. Chống viêm: các dạng viêm cấp và mạn (viêm khớp dạng thấp, thấp khớp cấp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút). [2] 9 2.1.5 Cách khắc phục tác dụng phụ của thuốc NSAID [1] 2.1.5.1 Cách uống thuốc Các thuốc NSAID (trừ paracetamol) gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa nên những thuốc này được chỉ định uống sau bữa ăn. Đối với những thuốc bị thức ăn làm giảm hấp thu (aspirin) thì nên chọn dạng bào chế thích hợp như viên sủi, viên bao tan ở ruột…hay trước khi uống nên dùng hồ tinh bột, cháo loãng hoặc sữa để bao đường tiêu hóa trước. Đối với viên nén trần thì phải uống sau bữa ăn, nhai kỹ viên và kèm theo uống nhiều nước (khoảng 200 ml nước) để giảm thời gian lưu thuốc ở dạ dày. Đối với viên bao tan ở ruột thì nên uống xa bữa ăn (khoảng 30 phút trước khi ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn, vì nếu uống cùng thức ăn thuốc có thể lưu lại ở dạ dày lâu (từ 1-8 giờ) dễ làm màng bao viên bị vỡ. Đối với viên sủi, thuốc bột khi pha thành dung dịch thì có thể uống trước hay sau bữa ăn, bởi vì dạng dung dịch thuốc không bị cản trở bởi thức ăn mà nhanh chóng được chuyển xuống ruột nên tránh được tác dụng kích ứng dạ dày. Trong mọi trường hợp nên uống nhiều nước. Lượng nước lớn có tác dụng làm tăng độ tan của thuốc, giúp cho thuốc tiếp xúc với bề mặt rộng lớn của ống tiêu hóa tốt hơn, do tăng diện tích tiếp xúc nên thuốc hấp thu nhanh hơn. 2.1.5.2 Cách lựa chọn dạng bào chế Dựa vào ưu nhược điểm của các dạng bào chế của các thuốc NSAID, để tránh tác dụng kích ứng dạ dày có thể dùng các dạng viên bao tan ở ruột, viên sủi, thuốc bột, thuốc đạn. Trong trường hợp người bệnh bị đau cấp tính, cần thuốc xuất hiện tác dụng nhanh thì nên sử dụng thuốc tiêm. 2.1.5.3 Các thuốc dùng kèm khác Để điều trị dự phòng, làm giảm các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, có thể dùng các nhóm sau Nhóm thuốc ức chế bơm proton (omeprazol 20 mg) hoặc ức chế H-2 (famotidin 40 mg) uống mỗi tối trước khi đi ngủ. Misoprostol (cytotex): chất đồng đẳng của Prostaglandine E1 200 μg/viên, 4 viên/24h, chia 4 lần; sau 3 bữa ăn và trước khi đi ngủ. Các thuốc bọc niêm mạc ít hiệu quả, nếu chỉ định dùng phải dùng sau ăn 1-2 giờ để tránh cản trở hấp thu thuốc chống viêm Non-Steroid. Hiện nay đã có một số thuốc ức chế COX-2, có thể giảm bớt các tai biến trên đường tiêu hóa, do đó có thể chỉ định với các đối tượng có nguy cơ cao. 10