Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông enoxaparin trên bệnh nhân nội trú điều trị tại bệnh viện hữu nghị

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG ENOXAPARIN TRÊN BỆNH NHÂN NỘI TRÚ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO MÃ SINH VIÊN: 1501463 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG ENOXAPARIN TRÊN BỆNH NHÂN NỘI TRÚ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn 1. ThS. Ds. Nguyễn Thị Thu Thủy 2. TS. Ds. Lê Vân Anh Nơi thực hiện 1. Bộ môn Dược Lâm sàng 2. Bệnh viện Hữu Nghị HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới ThS. Ds. Nguyễn Thị Thu Thủy – bộ môn Dược lâm sàng, là người đã định hướng, chỉ bảo tận tình cho tôi từ những ngày đầu tiên cho tới khi hoàn thiện đề tài. Cô cũng là người luôn ở bên ân cần quan tâm và là nguồn cổ vũ động viên lớn lao để tôi có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp của mình. Một lần nữa em xin chân thành cảm ơn cô! Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới Ts. Ds. Lê Vân Anh – Trưởng khoa Dược bệnh viện Hữu Nghị, trong thời gian qua đã quan tâm, chỉ dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều để tôi có được khóa luận hoàn thiện. Em xin cảm ơn cô! Tôi xin cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu Hương, DS. Nguyễn Thị Hải Yến, khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị đã luôn quan tâm và giúp đỡ tôi nhiệt tình trong suốt thời gian làm đề tài tại bệnh viện. Xin cảm ơn Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Hữu Nghị đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình thu thập thông tin cho đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Phạm Thị Thúy Vân, ThS. Nguyễn Hữu Duy cùng các thầy cô ở bộ môn Dược lâm sàng đã góp ý tận tình và cho tôi những lời khuyên quý báu để tôi có thể hoàn thiện đề tài một cách hoàn chỉnh nhất. Cảm ơn các bạn, các em tại bộ môn Dược lâm sàng đã tư vấn và hỗ trợ nhiệt tình trong thời gian tôi thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn bên cạnh ủng hộ tôi để tôi có thể nỗ lực hết sức mình cho khóa luận tốt nghiệp này. Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Phương Thảo MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………1 Chương 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2 1.1. Tổng quan về thuốc chống đông enoxaparin .....................................................2 1.1.1. Nguồn gốc, cấu tạo ............................................................................................2 1.1.2. Dược động học của thuốc ..................................................................................2 1.1.3. Dược lực học của thuốc .....................................................................................4 1.1.4. Chỉ định và liều lượng .......................................................................................5 1.1.5. Tác dụng không mong muốn .............................................................................7 1.1.6. Tương tác thuốc ............................................................................................... 10 1.1.7. Đảo ngược chống đông ....................................................................................11 1.2. Tổng quan về sử dụng enoxaparin trên lâm sàng ............................................11 1.2.1. Điều trị hội chứng mạch vành cấp ...................................................................11 1.2.2. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ....................................14 1.2.3. Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch .....................................................16 1.2.4. Bắc cầu chống đông quanh phẫu thuật ............................................................ 20 1.2.5. Các sử dụng khác ............................................................................................. 21 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu về sử dụng enoxaparin ....................................23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................26 2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................26 2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................26 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................26 2.2.2. Quy trình thu thập dữ liệu ................................................................................26 2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu....................................................................................26 2.2.4. Các quy ước trong nghiên cứu .........................................................................28 2.2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu ...........................................................30 Chương 3: 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................31 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng enoxaparin ..........................................31 3.2. Khảo sát đặc điểm sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân sử dụng trong điều trị nội trú ..........................................................................................................................34 3.2.1. Các chế phẩm sử dụng trong mẫu nghiên cứu .................................................34 3.2.2. Đặc điểm về chỉ định .......................................................................................34 3.2.3. Đặc điểm về đường dùng và liều dùng ............................................................ 37 3.2.4. Đặc điểm về thời điểm sử dụng thuốc chống đông cho bệnh nhân ngoại khoa .. ..........................................................................................................................41 3.2.5. Đặc điểm về một số thuốc dùng kèm và tương tác thuốc ................................ 41 3.2.6. Đặc điểm về theo dõi, giám sát và tác dụng bất lợi của thuốc.........................42 3.2.7. Đặc điểm về chuyển đổi thuốc chống đông và thời gian dùng enoxaparin .....44 Chương 4: BÀN LUẬN ...........................................................................................46 4.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .........................................46 4.2. Khảo sát đặc điểm sử dụng enoxaparin trên các bệnh nhân sử dụng trong điều trị nội trú ........................................................................................................................47 4.2.1. Bàn luận về chỉ định enoxaparin ......................................................................47 4.2.2. Bàn luận về đường dùng ..................................................................................52 4.2.3. Bàn luận về liều dùng ......................................................................................52 4.2.4. Bàn luận về thời điểm dùng .............................................................................55 4.2.5. Bàn luận về thuốc dùng kèm và tương tác thuốc .............................................56 4.2.6. Bàn luận về theo dõi và giám sát .....................................................................57 4.2.7. Bàn luận về chuyển đổi chống đông và ngừng chống đông ............................ 58 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………………….....60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 95% CI ACC ACCP ADR AHA aPTT Khoảng tin cậy 95% (Confident interval) Hội tim mạch học Hoa Kì (American College of Cardiology) Hiệp hội bác sĩ lồng ngực Mỹ (American College of Chest Physicians) Tác dụng không mong muốn của thuốc (Adverse Drug Reaction) Hiệp hội Tim mạch Hoa Kì (American Heart Association) Thời gian thromboplastin hoạt hóa một phần (Activated Partial Thromboplastin Time) AST, ALT Aspartate aminotransferase, Alanine aminotransferase AT Antithrombin AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) BN Bệnh nhân BYT Bộ Y tế ClCr Thanh thải creatinin DIC DOAC ESC Đông máu rải rác nội mạch (Disseminated Intravascular Coagulation) Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (Direct Oral AntiCoagulant) Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (European Society of Cardiology) HCMVC Hội chứng mạch vành cấp HCMVCKSTCL Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên HIT Giảm tiểu cầu do heparin (Heparin-Induced Thrombocytopenia) HKĐM Huyết khối động mạch IIa, Ixa, Xa, XIa, XIIa Yếu tố II, IX, X, XI, XII hoạt hóa INR IPC Chỉ số bình thường hoá quốc tế (International Normalized Ratio ) Máy bơm hơi áp lực ngắt quãng (Intermittent Pneumatic Compression) KC Khuyến cáo KTTC Kết tập tiểu cầu LMWH NMCTCSTC NSAID NYHA OR PF4 Heparin trọng lượng phân tử thấp (Low molecular weight heparin) Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) Hội Tim mạch New York (New York Heart Association) Tỷ số chênh (Odds ratio) Yếu tố tiểu cầu 4 (Platelet factor 4) PT Phẫu thuật TDD Tiêm dưới da TTHKTM Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch TTM Tiêm tĩnh mạch UFH Heparin không phân đoạn (Unfractionated heparin) UI Đơn vị quốc tế VNHA Hội Tim mạch học Việt Nam X mg/y giờ Liều dùng x mg mỗi y giờ DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Chỉ định và liều khuyến cáo theo tờ hướng dẫn sử dụng của Lovenox ...........6 Bảng 1.2 Liều và thời gian sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân HCMVCKSTCL ......13 Bảng 1.3 Liều lượng và thời gian sử dụng enoxaparin ở các bệnh nhân NMCTCSTC 14 Bảng 1.4 Lựa chọn, liều và thời gian dùng trong điều trị huyết khối tĩnh mạch...........16 Bảng 1.5 Lựa chọn, liều dùng và thời gian dùng trong dự phòng huyết khối tĩnh mạch .......................................................................................................................................17 Bảng 1.6 Dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân ngoại khoa ..........................................19 Bảng 1.7 Khuyến cáo liều và thời gian dùng quanh phẫu thuật ....................................21 Bảng 2.1. Quy ước về chuyển đổi chống đông ............................................................. 29 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân ............................................................................31 Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận ...............................................................................32 Bảng 3.3 Đặc điểm về bệnh mắc kèm, khoa phòng điều trị và kết quả điều trị ............33 Bảng 3.4 Các chế phẩm sử dụng trong mẫu nghiên cứu ...............................................34 Bảng 3.5 Mục đích sử dụng enoxaparin trên lâm sàng .................................................34 Bảng 3.6 Đặc điểm chỉ định enoxaparin trong dự phòng ..............................................35 Bảng 3.7 Đặc điểm về chỉ định enoxaparin trong điều trị .............................................36 Bảng 3.8 Đặc điểm các sử dụng khác của enoxaparin ..................................................37 Bảng 3.9 Đặc điểm liều dùng trên nhóm với chỉ định dự phòng ..................................38 Bảng 3.10 Đặc điểm liều dùng trên nhóm với chỉ định điều trị ....................................38 Bảng 3.11 Đặc điểm liều dùng trên nhóm với chỉ định điều trị và các sử dụng khác...39 Bảng 3.12 Tính phù hợp về liều dùng ...........................................................................40 Bảng 3.13 Đặc điểm thời điểm sử dụng chống đông trên BN ngoại khoa ....................41 Bảng 3.14 Các thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ chảy máu .......................................42 Bảng 3.15 Đặc điểm tương tác thuốc theo tra cứu trên www.drugs.com .....................42 Bảng 3.16 Tần suất thực hiện một số xét nghiệm trong khi dùng enoxaparin ..............43 Bảng 3.17 Đặc điểm các biến cố bất lợi ........................................................................43 Bảng 3.18. Đặc điểm về chuyển đổi chống đông ..........................................................44 Bảng 3.19 Số ngày sử dụng theo từng chỉ định ............................................................. 45 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hoạt động của UFH và LMWH thông qua antithrombin .................................4 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi trong dự phòng và điều trị nhiều bệnh lý liên quan đến huyết khối, bao gồm huyết khối động mạch và huyết khối tĩnh mạch. Nhóm các bệnh lý này được coi là nguyên nhân tử vong hàng đầu tại các nước phát triển [21], [42]. Thuốc chống đông có khoảng điều trị hẹp, vì vậy sử dụng không hợp lý có thể dẫn tới đáp ứng điều trị không tối ưu và tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn [67]. Enoxaparin là một thuốc chống đông heparin trọng lượng phân tử thấp, được điều chế bằng quá trình khử polyme hóa heparin không phân đoạn. Các ưu điểm của enoxaparin bao gồm thuận tiện khi dùng qua đường tiêm dưới da do sinh khả dụng cao, tác dụng chống đông dự đoán được, chế độ liều cố định và hầu như không cần theo dõi tác dụng thường quy thông qua các chỉ số đông máu [42]. Thuốc được phê duyệt chỉ định rộng rãi trong điều trị, dự phòng các bệnh lý huyết khối tĩnh mạch và động mạch. Vì vậy, trên thực hành lâm sàng, enoxaparin được sử dụng rộng rãi ở nhiều chuyên khoa khác nhau như chuyên khoa tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi sức và ngoại khoa. Tại Bệnh viện Hữu Nghị, các bệnh nhân có đặc thù tuổi cao, thường mắc kèm đa bệnh lý và có chức năng thận suy giảm. Điều này khiến các bệnh nhân nhạy cảm hơn với các tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt các thuốc có khoảng điều trị hẹp và thanh thải qua thận như enoxaparin. Qua hoạt động của các Dược sỹ lâm sàng đã phát hiện một số điểm sử dụng enoxaparin còn chưa phù hợp liên quan chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc và thời gian sử dụng. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông enoxaparin trên bệnh nhân nội trú điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị” với các mục tiêu sau: - Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng enoxaparin. - Khảo sát đặc điểm sử dụng enoxaparin trên bệnh nhân sử dụng trong điều trị nội trú. Kết quả nghiên cứu hi vọng sẽ là căn cứ để nâng cao chất lượng sử dụng thuốc tại bệnh viện, là kết quả bước đầu để tiến tới triển khai tổng thể chương trình quản lý chống đông tại Bệnh viện trong thời gian tới. 1 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về thuốc chống đông enoxaparin 1.1.1. Nguồn gốc, cấu tạo Enoxaparin là một heparin trọng lượng phân tử thấp (Low molecular weight heparin - LMWH) được điều chế từ heparin tự nhiên hay heparin không phân đoạn (Unfractionated heparin – UFH). UFH là hỗn hợp không đồng nhất các chuỗi mucopolysaccarid (hay glycosaminoglycan) không phân nhánh, có chiều dài rất khác nhau dao động từ 14 đến 100 đơn vị đường. Trọng lượng phân tử trung bình là 15000 Dalton, dao động từ 3000 – 30000 Dalton. Trong cơ thể người, heparin nội sinh có mặt trong các dưỡng bão (tế bào mast) của các cơ quan như gan, phổi, thận tim và tế bào đa nhân ưa kiềm. Khi được phóng thích, heparin sẽ bị đại thực bào phá hủy, do vậy bình thường heparin không thấy trong huyết tương. Trong Y khoa, do được sản xuất và tinh chế từ phổi bò hoặc màng ruột của heo hoặc bò, UFH thương mại không có tính đặc hiệu loài [7]. Khác với UFH, enoxaparin được sản xuất theo con đường bán tổng hợp từ UFH bằng cách khử polyme UFH trong kiềm benzyl hóa [57]. LMWH tạo thành là hỗn hợp của các chuỗi mucopolysaccarid ngắn, có trọng lượng phân tử xấp xỉ một phần ba trọng lượng phân tử của UFH, dao động từ 4000 đến 5000 Dalton [42]. Hiện nay, enoxaparin được lưu hành trên thị trường Việt Nam dưới nhiều tên thương mại và các dạng hàm lượng 20 mg/0,2 mL, 40 mg/0,4 mL và 60 mg/0,6 mL (tra cứu trên website của Cục Quản lý Dược https://dav.gov.vn). 1.1.2. Dược động học của thuốc Hiện nay, enoxaparin được dùng chủ yếu qua đường tiêm dưới da (TDD) do sinh khả dụng đường tiêm dưới da rất cao và trong một số ít trường hợp qua đường tiêm tĩnh mạch (TTM) [23]. Đường tiêm bắp không được sử dụng vì nguy cơ tạo máu tụ. Thuốc cũng không được sử dụng qua đường uống do đặc tính mucopolysaccarid dẫn tới thuốc bị phân hủy bởi acid dạ dày [51]. Các nghiên cứu về dược động học của enoxaparin được thể hiện thông qua nồng độ hoạt tính anti-Xa (UI/mL) trong huyết thanh. Dược động học của thuốc tuyến tính trong khoảng liều khuyến cáo [23]. Về quá trình hấp thu: Sinh khả dụng của enoxaparin khi tiêm dưới da đạt 90 [56] – 92% [23]. Trên người tình nguyện khỏe mạnh, khi tiêm liều 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg và 1,5 mg/kg, nồng độ đỉnh đạt được sau 3 – 5 giờ, với giá trị tương ứng là 0,2; 2 0,4; 1,0 và 1,3 UI/mL. Nghiên cứu với liều lặp lại 1 mg/kg đường tiêm dưới da cho thấy trạng thái cân bằng đạt được sau 3 – 4 ngày điều trị, nồng độ đạt được cao hơn 65% so với khi dùng đơn liều. Nồng độ đỉnh và đáy là 1,2 và 0,52 UI/mL [23]. Khi dùng với chế độ liều tiêm tĩnh mạch bolus 30 mg sau đó duy trì 1 mg/kg mỗi 12 giờ (1 mg/kg/12 giờ) tiêm dưới da nồng độ đỉnh đạt được ban đầu bằng 1,16 UI/mL và nồng độ thuốc trung bình đạt được bằng 88% trạng thái cân bằng. Trạng thái cân bằng đạt được sớm hơn so với không dùng liều nạp, ở ngày thứ 2 điều trị [23]. Về quá trình phân bố: Enoxaparin có thể tích phân bố là 4,3 L [13]– 5 L [23], xấp xỉ thể tích máu. Các thử nghiệm lâm sàng trên số lượng rất nhỏ người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy enoxaparin, thể hiện thông qua hoạt tính anti-Xa, không qua hàng rào nhau thai, ít nhất trong 3 tháng giữa thai kỳ [23]. Về quá trình chuyển hóa và thải trừ: enoxaparin được chuyển hóa ở gan thông qua quá trình khử lưu huỳnh hoặc khử polymer tạo thành các thành phần có trọng lượng phân tử thấp hơn và giảm đáng kể hoạt tính sinh học. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, chiếm khoảng 40% tổng liều sử dụng bao gồm cả chất có hoạt tính và không hoạt tính. Chỉ 10% liều sử dụng thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính [23].Thời gian bán thải của enoxaparin khoảng 4 đến 5 giờ nếu sử dụng đơn liều và khoảng 7 giờ nếu dùng liều lặp lại [23]. Dược động học trên một số đối tượng đặc biệt: Người cao tuổi: Dược động học không khác biệt nếu chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, do chức năng thận thường giảm theo tuổi, các bệnh nhân người cao tuổi có thể có giảm thải trừ enoxaparin [23]. Bệnh nhân cân nặng thấp hoặc cao: Khi dùng liều cố định 40 mg tiêm dưới da đơn liều, hoạt tính anti-Xa cao hơn 52% ở phụ nữ có cân nặng < 45 kg và 27% ở nam giới có cân nặng dưới 57% so với người có cân nặng bình thường. Điều này có thể dẫn tới tăng nguy cơ chảy máu [23]. Tờ hướng dẫn sử dụng của Lovenox 60 mg/0,6mL (tra cứu tại https://dav.gov.vn) cũng đề cập đến việc liều dùng chưa được đánh giá trên các bệnh nhân dưới 40 kg (nguy cơ xuất huyết có thể cao hơn) và trên 100 kg (hiệu quả có thể thấp hơn). Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Trên bệnh nhân suy thận, độ thanh thải của enoxaparin có thể giảm, nồng độ trong huyết tương và AUC tăng. Nghiên cứu đã chỉ ra sau khi dùng lặp lại liều 1,5 mg/kg tiêm dưới da, nồng độ anti-Xa ở trạng thái 3 cân bằng (ngày thứ 4 điều trị) thể hiện thông qua trị số AUC tăng 34% khi suy thận nhẹ (Clcr 50 – 80 mL/phút), tăng 72% khi suy thận trung bình (Clcr 30 – 50 mL/phút) và 95% khi suy thận nặng (Clcr < 30 mL/phút). Tương tự Clcr, khi dùng lặp liều 1 mg/kg/ 12 giờ, AUC tăng lần lượt là 33%, 46% và 97%. Khi liều dự phòng 40 mg mỗi 24 giờ (40 mg/24 giờ), AUC tăng lần lượt là 20%, 21% và 65% [23]. Khi dùng enoxaparin đường tĩnh mạch trên bệnh nhân suy thận mạn, thời gian bán thải là 5,12 giờ, cao hơn đáng kể so với 2,94 giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh [23]. Khi Clcr < 30 mL/phút, liều thuốc cần hiệu chỉnh phù hợp [57]. 1.1.3. Dược lực học của thuốc 1.1.3.1. Cơ chế tác dụng Các heparin nói chung đều tác dụng chống đông gián tiếp, phụ thuộc vào antithrombin (AT) để ức chế yếu tố đông máu. Các chuỗi pentasaccarid hoạt động, có mặt ở 1/3 các chuỗi UFH và 1/5 các chuỗi của LMWH, khi gắn với AT sẽ xúc tác gây bất hoạt các yếu tố đông máu của AT bao gồm yếu tố XIIa, XIa, Xa, và IXa và IIa, trong đó Xa và IIa là hai yếu tố nhạy cảm nhất với sự ức chế của phức hợp heparin/AT (Hình 1.1). Bất hoạt các yếu tố này dẫn tới ức chế con đường đông máu, giảm tạo thành fibrin cần thiết cho tạo cục máu đông (Phụ lục 2). Thông qua bất hoạt thrombin, heparin không chỉ ức chế tạo thành fibrin mà còn ức chế sự kích hoạt tiểu cầu và các yếu tố đông máu V, VIII thông qua trung gian thrombin. Sau khi liên kết và kích hoạt AT, heparin có thể dễ dàng phân tách và liên kết tiếp với các phân tử AT khác, từ đó có tác dụng chống đông máu liên tục. Do cơ chế tác dụng vào sự hình thành huyết khối, các heparin chỉ có tác dụng ngăn tạo thành cục máu đông mà không có tác dụng tiêu sợi huyết nội tại hoặc phá hủy huyết khối đã hình thành. Hình 1.1 Hoạt động của UFH và LMWH thông qua antithrombin 4 So với các heparin có tỷ lệ hoạt tính ức chế Xa/IIa là 1:1, LMWH ức chế chọn lọc các yếu tố Xa hơn với tỷ lệ tương ứng là 4:1 do vậy còn được gọi là thuốc chống đông có tác dụng chọn lọc lên yếu tố Xa. Việc ức chế thrombin đòi hỏi liên kết đồng thời của phân tử heparin với cả AT và thrombin thông qua chuỗi pentasaccarid ái lực cao, trong khi ức chế yếu tố Xa chỉ đòi hỏi heparin liên kết với AT. Với chiều dài và kích thước phân tử nhỏ hơn, chỉ 25 – 50% phân tử LMWH có chiều dài chuỗi đảm bảo ổn định tương tác với AT và thrombin do đó ái lực với thrombin giảm. Tuy nhiên, LMWH vẫn giữ hoạt tính với yếu tố Xa tương tự UFH do tất cả các LMWH đều chứa chuỗi pentasaccarid hoạt động có thể làm bất hoạt yếu tố Xa. Kết quả là LMWH có tác dụng trên yếu tố Xa mạnh hơn thrombin, thể hiện ở mức anti Xa/IIa xấp xỉ 4 [42]. Bên cạnh đó, nhờ đặc tính trọng lượng phân tử nhỏ, LMWH giảm liên kết với các protein huyết tương, đại thực bào và các tế bào nội mô. Điều này dẫn tới đáp ứng ổn định và dự đoán được. Do vậy trên lâm sàng, ngược với UFH cần theo dõi thường quy trị số aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time – Thời gian thromboplastin hoạt hóa một phần) trên tất cả các bệnh nhân để chỉnh liều, không cần theo dõi thường quy các chỉ số đông máu khi sử dụng LMWH [57]. Thuốc có thể làm biến đổi các chỉ số đông cầm máu như aPTT, thời gian prothrombin và thời gian thrombin phụ thuộc liều tuy nhiên các chỉ số này không được sử dụng để theo dõi tác dụng chống đông của LMWH. Thay vào đó, trên một số nhóm bệnh nhân đặc biệt có nguy cơ chảy máu cao hơn khi sử dụng LMWH như người cao tuổi, bệnh nhân suy thận hoặc cân nặng quá thấp/cao, sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc sử dụng trên trẻ em, nhà sản xuất của chế phẩm Lovenox và các chế phẩm khác khuyến cáo có thể cân nhắc theo dõi tác dụng điều trị của LMWH thông qua nồng độ anti-Xa đo tại thời điểm đỉnh (4 giờ sau tiêm dưới da). Thông thường, nồng độ anti-Xa đỉnh nên dưới 1,5 UI/mL [23]. 1.1.4. Chỉ định và liều lượng Bảng dưới đây thể hiện chỉ định và liều khuyến cáo khi sử dụng enoxaparin dưới dạng chế phẩm Lovenox. Đáng lưu ý, chỉ định được phê duyệt khác nhau giữa Lovenox 40mg/0,4mL (chỉ định dự phòng) và 60mg/0,6mL (chỉ định điều trị). Các mức liều khác nhau tùy chỉ định, thường là liều cố định với các chỉ định dự phòng và liều theo cân nặng với các chỉ định điều trị. Liều lượng của thuốc cần được điều chỉnh theo chức năng thận. 5 Bảng 1.1 Chỉ định và liều khuyến cáo theo tờ hướng dẫn sử dụng của Lovenox Chỉ định Liều khuyến cáo Chế phẩm 40 mg/0,4 mL 1. Dự phòng ở bệnh nhân có nguy cơ Liều bình thường: 30 mg/12h TDD huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật Liều hiệu chỉnh: khớp háng hoặc khớp gối Clcr < 30 mL/phút: 30 mg/24h TDD 2. Dự phòng ở bệnh nhân có nguy cơ Liều bình thường: 40 mg/24h TDD huyết khối sau phẫu thuật bụng hoặc đại Liều hiệu chỉnh: trực tràng Clcr < 30 mL/phút: 30 mg hoặc 20 mg mỗi 24h TDD tùy cân nhắc lợi ích– nguy cơ 3. Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu Liều bình thường: 40 mg/24h TDD trên bệnh nhân liệt giường do một bệnh Liều hiệu chỉnh: nhân nội khoa cấp tính: Clcr < 30 mL/phút: 30 mg hoặc 20 mg mỗi + Suy tim (NYHA độ III hoặc IV) 24h tùy cân nhắc lợi ích – nguy cơ + Suy hô hấp cấp, đợt nhiễm khuẩn cấp + Rối loạn thấp khớp cấp kết hợp với ít nhất một yếu tố nguy cơ khác của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Chế phẩm 60 mg/0,6 Ml 1. Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu đã hình thành, có hoặc không có thuyên tắc phổi, không có các dấu hiệu lâm sàng nghiêm trọng, ngoại trừ thuyên tắc phổi có khả năng cần điều trị bằng thuốc tan huyết khối hoặc bằng phẫu thuật Liều bình thường: 1 mg/kg/12 giờ TDD hoặc 1,5 mg/kg/24 giờ TDD Liều hiệu chỉnh: Clcr 15 - 30 mL/phút: 1 mg/kg/24 giờ 2. Điều trị đau thắt ngược không ổn định Liều bình thường: 1 mg/kg/12 giờ TDD và nhồi máu cơ tim không có sóng Q, Liều hiệu chỉnh: dùng phối hợp với aspirin Clcr < 30 mL/phút: giảm nửa liều 3. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, dùng phối hợp với thuốc tan huyết khối trên bệnh nhân hội đủ hoặc không hội đủ điều kiện tái tạo mạch vành sau đó Liều bình thường: 30 mg TTM bolus cộng với 1 mg/kg TDD, sau đó là 1 mg/kg/12 giờ TDD Liều hiệu chỉnh: - Clcr < 30 mL/phút: 1 mg/kg/24 giờ TDD - Tuổi ≥ 75: bỏ qua liều bolus TTM, liều 0,75 mg/kg/12 giờ TDD (≤ 75 mg cho 2 liều đầu) 6 1.1.5. Tác dụng không mong muốn ❖ Chảy máu Chảy máu là tác dụng không mong muốn thường gặp của các heparin. Tần suất chảy máu được ghi nhận trên lâm sàng khác nhau tùy chỉ định, khoảng 1% trên nhóm dự phòng nội khoa; 1 – 4% trên nhóm dự phòng ngoại khoa và 2% với nhóm điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc nhồi máu cơ tim ST chênh [23]. Chảy máu có thể xảy ra tại bất kỳ vị trí nào, được chia thành chảy máu lớn và chảy máu nhỏ [57]. Chảy máu nhỏ được xác định là tụ máu, chảy máu cam, ổ máu tụ, tiểu máu, ho máu hoặc đốm xuất huyết mà hemoglobin không giảm trên 2 g/dL [20]. Các ban xuất huyết hoặc dễ bầm tím có thể xuất hiện trước khi có xuất huyết. Chảy máu lớn hay chảy máu nghiêm trọng được định nghĩa là chảy máu tại vị trí não, tiêu hóa hoặc sau phúc mạc, được điều trị bằng ít nhất 2 đơn vị hồng cầu khối, hoặc giảm hemoglobin cấp tính lớn hơn 2 g/dL với các triệu chứng lâm sàng như hạ huyết áp hoặc thiếu oxy không liên quan đến chạy thận nhân tạo. Một số trường hợp đã ghi nhận chảy máu lớn dẫn đến tử vong [23]. Chảy máu là tác dụng phụ khởi phát sớm. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: sử dụng cùng thuốc chống kết tập tiểu cầu, tuổi, giới, chức năng thận [37], bệnh nặng mắc kèm, nghiện rượu mãn tính [23]. Một nghiên cứu trên 208 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp sử dụng enoxaparin cho thấy có 35 bệnh nhân xuất hiện biến cố chảy máu (17%), trong đó có 8 trường hợp (4%) chảy máu nghiêm trọng. Các yếu tố nguy cơ cho chảy máu (lớn hoặc nhỏ) tăng theo tuổi (OR 1,57; 95% CI là 1,13 - 2,20), điều trị đồng thời cùng các NSAID hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu (OR 2,38; 95% CI là 1,06 - 5,38), số liều dùng (OR 2,15; 95% CI từ 1,25 - 3,68). Các yếu tố nguy cơ cho chảy máu lớn là tuổi cao (OR 2,56; 95% CI là 1,05 - 6,28) và dùng đồng thời với clopidogrel (OR là 7,70; 95% CI là 1,16 - 51,9) [44]. Bên cạnh đó, nhà sản xuất chế phẩm Lovenox khuyến cáo rằng trên các bệnh nhân có cân nặng thấp (< 45 kg ở nữ giới, < 57 kg ở nam giới) đã ghi nhận tăng phơi nhiễm với thuốc khi sử dụng với mục đích dự phòng và tiềm ẩn nguy cơ chảy máu cao hơn [23]. Một nghiên cứu trên bệnh nhân cao tuổi cũng chỉ ra rằng cân nặng thấp (< 55 kg) cũng là một yếu tố có nguy cơ của chảy máu [22]. 7 Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng chảy máu, đặc biệt các bệnh nhân có nguy cơ cao. Chảy máu do enoxaparin ít gặp hơn so với UFH, do đó, việc theo dõi yếu tố anti-Xa là không cần thiết trong hầu hết các trường hợp. Tuy nhiên, nếu nghi ngờ chảy máu, có thể đo anti-Xa để chỉnh liều cho phù hợp. Trong trường hợp chảy máu đáng kể, protamin sulfat có thể được sử dụng để đảo ngược một phần tác dụng chống đông của enoxaparin [11]. ❖ Giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) là một tình trạng trong đó số lượng tiểu cầu giảm < 150.000/mm3 hoặc giảm tương đối lớn hơn hoặc bằng 50% so với số lượng tiểu cầu ban đầu (một số bệnh nhân có thể giảm số lượng tiểu cầu ít hơn 50%), có thể có hoặc không có các biến chứng huyết khối [65]. Dựa vào cơ chế miễn dịch, có 2 loại giảm tiểu cầu do heparin là HIT typ I và HIT typ II [57]. HIT typ I là một rối loạn không qua cơ chế miễn dịch, tần suất có thể tới 10 – 30% [3], cơ chế do tác dụng trực tiếp của heparin lên sự hoạt hóa tiểu cầu, thường xảy ra trong vòng 1 - 4 ngày sau sử dụng heparin. Giảm tiểu cầu thường nhẹ (số lượng tiểu cầu > 100.000 mm3), không tiến triển và không gây ra xuất huyết hoặc huyết khối. HIT typ 1 dần dần hồi phục mà không cần ngừng heparin và số lượng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng vài ngày mà không cần điều trị đặc hiệu [3], [58], [65]. Ngược lại, HIT typ II xảy ra với tần suất thấp hơn (2 – 3%) là một rối loạn do cơ chế miễn dịch trong đó số lượng tiểu cầu thường bắt đầu giảm ≥ 5 ngày sau khi bắt đầu sử dụng heparin, đạt mức thấp nhất trong khoảng ngày thứ 7 - 14. Giảm tiểu cầu chậm có thể được quan sát sau 20 ngày sử dụng, và bắt đầu vài ngày sau khi ngưng dùng heparin ở những bệnh nhân mới dùng heparin (HIT khởi phát chậm). Giảm tiểu cầu do heparin cũng có thể xảy ra trong vòng 24 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng heparin ở những bệnh nhân đã dùng heparin trong vòng 3 tháng trước và đặc biệt là 30 ngày trước đó. Cơ chế HIT liên quan đến sự liên kết của heparin với protein huyết tương trong đó có yếu tố tiểu cầu 4 (PF4). Kháng thể Immunoglobulin G liên kết với phức hợp PF4-heparin từ đó kích hoạt tiểu cầu, tế bào nội mô và bạch cầu đơn nhân. Hậu quả là giải phóng các vi hạt tiểu cầu tiền đông, biểu hiện yếu tố mô trên tế bào đơn nhân và tế bào nội mô cuối cùng kích hoạt tầng đông máu, tạo thrombin và hình thành cục máu đông. Do đó, HIT typ II có thể gây ra các biến chứng huyết khối đe dọa tính mạng (life-threating) và 8 đe dọa chi (limb-threating), có thể dẫn đến phản ứng huyết khối toàn thân (cả tĩnh mạch và động mạch) hơn là xuất huyết [3]. HIT có thể xảy ra với bất kỳ chế phẩm, hoạt chất, liều dùng của các heparin nhưng thường gặp hơn với UFH so với LMWH. Điều này là do LMWH giảm liên kết với PF4 và với tiểu cầu. Một phân tích gộp từ các thử nghiệm trên bệnh nhân sử dụng UFH hoặc LMWH (chủ yếu là các thử nghiệm trên các bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình) cho thấy nguy cơ HIT đối với LMWH là khoảng 0,2% trong khi tần suất này là 2,6% đối với UFH [45]. Nguy cơ HIT có thể được đánh giá bằng cách sử dụng điểm số 4T. Trên lâm sàng, khi có biến cố HIT xảy ra, cần ngừng thuốc chống đông heparin và thay thế bằng thuốc khác như argatroban, bivalirudin, fondaparinux [3], [41]. ❖ Phản ứng tại chỗ Khi tiêm dưới da enoxaparin có thể xảy ra đau và kích ứng mức độ nhẹ, mảng ban đỏ hoặc ngứa tại vị trí tiêm [23]. Bên cạnh đó, tụ máu tại vị trí tiêm cũng là một tác dụng phụ phổ biến, ghi nhận với tỷ lệ dưới 5% khi dùng liều dự phòng và tới hơn 10% khi dùng liều điều trị. Hoại tử da hoặc u viêm cứng (hard inflammatory nodules) tại vị trí tiêm là các biến cố hiếm gặp [57]. ❖ Phản ứng dị ứng Phản ứng dị ứng toàn thân như phù mạch, sốc phản vệ hiếm khi xảy ra [23], [57]. Các thuốc chống đông có thể thay thế khi xảy ra phản ứng này là các thuốc khác biệt về mặt hóa học như bivalirudin, argatroban, thuốc chống đông máu uống trực tiếp hoặc fondaparinux [57]. ❖ Tăng kali máu Tăng kali máu là một biến chứng hiếm gặp nhưng có thể xảy ra khi dùng heparin. Tác dụng phụ này thường không nghiêm trọng tuy nhiên có thể nặng hơn trên trên bệnh nhân suy thận. Cơ chế là thuốc gây độc tính đối với các tế bào tuyến thượng thận sản xuất aldosteron, dẫn đến giảm aldosteron (nhiễm toan ống thận loại 4) [57]. ❖ Loãng xương Heparin gây loãng xương do liên kết và làm tăng hoạt động của các hủy cốt bào (Osteoclast) dẫn đến sự giảm hình thành xương và tăng hủy xương. LMWH liên kết với các hủy cốt bào ít hơn so với UFH, do đó mức độ gây mất xương thấp hơn [42]. 9 ❖ Tác dụng phụ trên gan mật Tăng transaminase gan thoáng qua, không triệu chứng (AST và ALT lớn hơn ba lần giới hạn trên của mức bình thường) đã được ghi nhận xảy ra trên 6% bệnh nhân sử dụng enoxaparin. Cơ chế chưa được làm sáng tỏ. Nồng độ transaminase trở lại bình thường trong vòng 3 đến 7 ngày sau khi ngừng sử dụng enoxaparin. Ngoài ra, tổn thương tế bào gan, tổn thương gan do ứ mật cũng đã được ghi nhận [23]. ❖ Tác dụng phụ trên mạch máu Khi dùng enoxaparin trên bệnh nhân có gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống, biến cố tụ máu cột sống (hay tụ máu thần kinh) đã được báo cáo. Điều này dẫn đến tổn thương thần kinh ở các mức độ khác nhau bao gồm tê liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn [23]. Nguy cơ tụ máu lớn hơn khi dùng liều cao, sử dụng catheter sau phẫu thuật hoặc dùng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến đông cầm máu như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc đối kháng IIb/IIIa. Nguy cơ tụ máu cột sống tăng lên khi chấn thương hoặc chọc dò ống sống thắt lưng, tiền sử phẫu thuật cột sống hoặc biến dạng cột sống [23]. Bệnh nhân dùng enoxaparin có thủ thuật gây tê ngoài màng cứng/cột sống hoặc chọc dò tủy sống cần theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của suy nhược thần kinh như đau lưng, giảm cảm giác và vận động (tê hoặc yếu ở chi dưới), rối loạn chức năng ruột và/hoặc bàng quang [23]. 1.1.6. Tương tác thuốc Enoxaparin có thể tương tác với một số thuốc như aspirin, NSAID, thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (abciximab, eftifibatid, iloprost, ticlopidin, tirofiban); dextran (thuốc dùng trong hồi sức cấp cứu); thuốc chống đông đường uống (kháng vitamin K), thuốc tiêu sợi huyết gây tăng nguy cơ xuất huyết. Nhà sản xuất khuyến cáo nên rất thận trọng khi sử dụng các phối hợp này và cần theo dõi cẩn thận biến chứng xuất huyết để có xử trí phù hợp [23]. Trên thực tế, enoxaparin được khuyến cáo chỉ định phối hợp cùng aspirin liều thấp và/hoặc các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác trong một số bệnh lý. Ví dụ aspirin và các thuốc ức chế P2Y12 được khuyến cáo dùng kết hợp với enoxaparin trong hội chứng mạch vành cấp bao gồm cả nhồi máu cơ tim cấp ST chênh [1], [12], [25], hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên [1], [17], [26]. Ngoài ra trong bệnh tắc động mạch ngoại biên, nhồi máu não, hẹp mạch vành dù không có bằng chứng chắc 10 chắn cho lợi ích của việc sử dụng, enoxaparin vẫn được sử dụng trên lâm sàng [6], [28], [59] . Do vậy việc theo dõi và quản lý bệnh nhân có vai trò quan trọng trong những trường hợp này. Ngược lại, cần tránh phối hợp enoxaparin cùng các NSAID để giảm thiểu nguy cơ chảy máu, nên sử dụng thuốc thay thế NSAID trong từng trường hợp cụ thể với các chỉ định khác nhau. 1.1.7. Đảo ngược chống đông Trên lâm sàng, việc đảo ngược tác dụng chống đông của enoxaparin được thực hiện khi bệnh nhân chảy máu cần phải đảo ngược khẩn cấp hoặc khi cần thực hiện một phẫu thuật/thủ thuật khẩn cấp mà không có thời gian chờ thuốc thải trừ hoàn toàn khỏi cơ thể. Protamin sulfat được sử dụng để đảo ngược tác dụng chống đông của enoxaparin mặc dù không loại bỏ hoàn toàn hoạt tính anti-Xa của thuốc (chỉ khoảng 60% [24]). Tuy nhiên protamin có thể vô hiệu hóa các phân tử trọng lượng cao hơn, các phân tử này được cho là có vai trò quan trọng nhất đối với chảy máu. Đối với những bệnh nhân bị chảy máu trong khi sử dụng enoxaparin, protamin sulfate có thể được sử dụng như sau [24], [28], [23]: (1) nếu dùng enoxaparin trong 8 giờ trước: 1 mg protamin cho mỗi 1 mg enoxaparin, (2) nếu dùng trước hơn 8 giờ đến 12 giờ: 0,5 mg protamin cho mỗi 1 mg enoxaparin, (3) nếu dùng trước hơn 12 giờ: cân nhắc không cần dùng protamin, (4) nếu cần dùng thêm liều do aPTT đo tại 2 – 4 giờ sau dùng protamin còn kéo dài: 0,5 mg protamin cho mỗi 1 mg enoxaparin. 1.2. Tổng quan về sử dụng enoxaparin trên lâm sàng Trên lâm sàng, enoxaparin được sử dụng rộng rãi với chỉ định dự phòng và điều trị huyết khối như hội chứng mạch vành cấp, huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi. Bên cạnh đó, là một thuốc chống đông đường tiêm, enoxaparin còn được sử dụng với mục đích bắc cầu chống đông quanh phẫu thuật hoặc để khởi đầu cho phác đồ chống đông đường uống như warfarin. Dưới đây tổng quan lại vai trò của enoxaparin và các khuyến cáo của các Hiệp Hội về sử dụng enoxaparin trên lâm sàng. 1.2.1. Điều trị hội chứng mạch vành cấp Hội chứng mạch vành cấp tính (HCMVC) là một nhóm các hội chứng lâm sàng xảy ra do sự không ổn định và nứt vỡ của các mảng xơ vữa động mạch. Sự vứt vỡ này dẫn tới kích hoạt co mạch, ngưng tập tiểu cầu và hình thành huyết khối. Hậu quả là giảm lưu lượng máu động mạch vành và thiếu máu cơ tim cấp tính [42]. Thrombin là 11