Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại một số bệnh viện lớn ở hà nội

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM HOÀNG ANH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN Ở HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM HOÀNG ANH MÃ SINH VIÊN: 1501003 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN Ở HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS. TS. Nguyễn Thành Hải 2. PGS. TS. Hoàng Bùi Hải Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Dược Lâm Sàng 2. Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 3. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Thành Hải - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng và PGS.TS. Hoàng Bùi Hải – Trưởng khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, những người thầy đã cùng tôi vượt qua khó khăn, ân cần quan tâm, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo cho tôi từ những bước đi chập chững đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học và trong suốt quãng thời gian tôi thực hiện khóa luận. Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy cùng các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm sàng đã luôn quan tâm, tạo mọi điều kiện giúp đỡ, động viên và cho tôi những góp ý quý báu trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn ban Giám đốc, Ban lãnh đạo cùng toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng, cán bộ, công nhân viên tại khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực, khoa Dược và phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Công nghệ thông tin, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến ban Giám đốc, Ban lãnh đạo, các cán bộ nhân viên phòng Sau đại học, phòng Kế hoạch tổng hợp, các y bác sĩ, kỹ thuật viên tại khoa Vi sinh vật, khoa Hồi sức tích cực, và đặc biệt cảm ơn TS. Bùi Tiến Sỹ - phụ trách khoa Vi sinh vật và TS. Nguyễn Đức Trung – trưởng khoa Dược và các dược sĩ khoa Dược tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Và tôi muốn gửi lời cảm ơn đến ThS. Trần Thị Thu Trang, ThS. Nguyễn Thu Huyền là những người chị đáng mến, đã giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ cùng tôi những lúc khó khăn trong thời gian tôi thực hiện khóa luận. Cuối cùng, tôi muốn gửi lời biết ơn chân thành tới bố mẹ, gia đình và bạn bè, những người đã luôn ở bên tôi, động viên, ủng hộ tôi trong học tập và cuộc sống. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng 6 năm 2020 Sinh viên Đàm Hoàng Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3 1.1. Tổng quan về lọc máu liên tục ............................................................................ 3 1.1.1. Nguyên lý lọc .................................................................................................. 3 1.1.2. Các kỹ thuật lọc máu liên tục ......................................................................... 4 1.1.3. Chỉ định lọc máu liên tục ................................................................................ 5 1.2. Tổng quan sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục ................... 7 1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT ..... 7 1.2.2. Chiến lược lựa chọn liều dùng trong lọc máu liên tục.................................. 11 1.3. Sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục .............. 13 1.3.1. Tổng quan về kháng sinh Carbapenem ......................................................... 13 1.3.2. Tối ưu hóa chế độ liều carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục .......... 17 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 20 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................ 20 2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................... 20 2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ................................................................................... 20 2.2.3. Nội dung nghiên cứu..................................................................................... 21 2.2.4. Một số quy ước trong quá trình nghiên cứu ................................................. 23 2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................. 25 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 26 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân lọc máu liên tục có chỉ định carbapenem tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.............................................................................................................. 27 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem ................................................................................................................................ 27 3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem . 32 3.2. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .......... 38 3.2.1. Đặc điểm về chỉ định carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục ............ 38 3.2.2. Đặc điểm về chế độ liều carbepenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục........ 42 3.2.3. Đặc điểm cách dùng, đường dùng carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục............................................................................................................................ 47 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 48 4.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân lọc máu liên tục có chỉ định carbapenem tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.............................................................................................................. 48 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem ................................................................................................................................ 48 4.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem . 52 4.2. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .......... 54 4.2.1. Đặc điểm về chỉ định carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục ............ 54 4.2.2. Đặc điểm về chế độ liều của carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục . 58 4.2.3. Đặc điểm cách dùng, đường dùng carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục............................................................................................................................ 62 4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của đề tài .............................................................. 63 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT % fT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều AmpC AmpC – β - lactamase AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) AUC/MIC Tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu BN Bệnh nhân BV1 Bệnh viện 1 BV2 Bệnh viện 2 ClCr Độ thanh thải creatinin ClCRRT Độ thanh thải qua lọc máu liên tục (của thuốc/creatinin) Cpeak Nồng độ đỉnh Cpeak/MIC Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng độ ức chế tối thiểu CRRT Lọc máu liên tục/Liệu pháp thay thế thận liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy) CVVH Siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục (Continuous veno – venous hemofiltration) CVVHD Thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục (Continuous veno-venous hemodialysis) CVVHDF Siêu lọc và thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục (Continuous veno-venous hemodiafiltration) DHP - 1 Enzym dehydropeptidase I ESBL Enzym beta-lactamase phổ mở rộng h Giờ HSTC Hồi sức tích cực KDIGO Hội đồng cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) N Kết quả tính theo số lượng bệnh nhân n Kết quả tính theo lượt chỉ định carbapenem PBP Protein liên kết penicillin PK/PD Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) QB Lưu lượng máu QD Lưu lượng dịch thẩm tách QR Lưu lượng dịch thay thế QUF Lưu lượng siêu lọc SC Hệ số lọc (sieving coefficent) SD Hệ số bão hòa do khuếch tán Vd Thể tích phân bố DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Một số kỹ thuật CRRT được sử dụng phổ biến [51].......................................5 Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT .....7 Bảng 1.3. Công thức xác định ClCRRT tương ứng với kỹ thuật lọc máu liên tục [44] ...10 Bảng 1.4. Đặc điểm bệnh nhân CRRT ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh [33] ....11 Bảng 1.5. Khối lượng phân tử của một số kháng sinh carbapenem ..............................13 Bảng 1.6. Đặc điểm dược động học của kháng sinh carbapenem [83] .........................14 Bảng 1.7. Các chế độ liều khuyến cáo của carbapenem trên bệnh nhân CRRT ...........19 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................27 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh mắc kèm trên bệnh nhân ......................................................28 Bảng 3.3. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ......................................................29 Bảng 3.4. Đặc điểm chung về các đợt thực hiện CRRT ................................................30 Bảng 3.5. Đặc điểm chi tiết về các lượt thực hiện CRRT .............................................31 Bảng 3.6. Đặc điểm về kỹ thuật lọc và các thông số liên quan .....................................32 Bảng 3.7. Các bệnh phẩm thu thập ................................................................................33 Bảng 3.8. Kết quả phân lập vi khuẩn.............................................................................34 Bảng 3.9. Đặc điểm kết quả vi sinh liên quan đến chỉ định kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm ...................................................................................................................35 Bảng 3.10. Đặc điểm kết quả vi sinh liên quan đến chỉ định kháng sinh carbapenem theo đích vi khuẩn..........................................................................................................37 Bảng 3.11. Phân loại phác đồ kháng sinh carbapenem .................................................38 Bảng 3.12. Đặc điểm nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định carbapenem ......................39 Bảng 3.13. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng.................................................40 Bảng 3.14. Đặc điểm thay đổi phác đồ trong quá trình sử dụng carbapenem ...............41 Bảng 3.15. Đặc điểm thay đổi phác đồ có chứa carbapenem theo kinh nghiệm sau khi có kết quả kháng sinh đồ ...............................................................................................41 Bảng 3.16. Đặc điểm chế độ liều carbapenem trong thời gian thực hiện CRRT ..........43 Bảng 3.17. Chế độ liều carbapenem trong thời gian CRRT trên bệnh nhân có lượng nước tiểu/24h từ 500 mL trở lên ....................................................................................44 Bảng 3.18. Đặc điểm chế độ liều carbapenem ngoài thời gian thực hiện CRRT..........44 Bảng 3.19. Đặc điểm hiệu chỉnh liều carbapenem liên quan đến thực hiện CRRT ......46 Bảng 3.20. Cách dùng carbapenem trong quá trình thực hiện CRRT ...........................47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 2.1. Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân .....................................21 Hình 3.1. Sơ đồ tiến hành lựa chọn mẫu nghiên cứu ....................................................26 Hình 3.2. Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với một số kháng sinh ........................36 Hình 3.3. Độ nhạy cảm của vi khuẩn đích với một số kháng sinh ................................37 Hình 3.4. Các thời điểm khảo sát chế độ liều carbapenem ...........................................42 Hình 4.1. Thời điểm chỉ định carbapenem ....................................................................49 ĐẶT VẤN ĐỀ Lọc máu liên tục (continuous blood purification) hay còn gọi là liệu pháp thay thế thận liên tục (continuous renal replacement therapy – CRRT) bao gồm nhiều phương thức lọc máu nhằm loại bỏ các chất độc (nội sinh hoặc ngoại sinh) ra khỏi máu một cách từ từ và liên tục. Kể từ lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1977 cho đến nay, kỹ thuật này luôn phát triển không ngừng và trở thành một trong những phương pháp điều trị hỗ trợ quan trọng nhất tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC), được áp dụng trong tình trạng tổn thương thận cấp hay trong điều trị các bệnh lý nặng như sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng, viêm tụy cấp… [1], [6]. Bệnh nhân tại khoa HSTC được lọc máu liên tục thường là các bệnh nhân nặng, dễ mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định phác đồ kháng sinh, bao gồm kháng sinh carbapenem. Đây là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, hiệu quả cao, dung nạp tốt và độc tính thấp, là một trong những kháng sinh dự trữ quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng [12]. Đối tượng bệnh nhân lọc máu liên tục có tình trạng phức tạp, do đó các thông số dược động học của thuốc trên bệnh nhân có nhiều thay đổi. Đồng thời các kháng sinh carbapenem có thể bị thải trừ từ 25 đến 50% trong khi thực hiện CRRT [14]. Vì vậy, lựa chọn thuốc và chế độ liều thích hợp là một trong những mục tiêu cấp thiết để đạt được hiệu quả điều trị yêu cầu. Nồng độ thuốc trong huyết tương phải duy trì ở ngưỡng thích hợp và trong khoảng thời gian đủ lâu để đảm bảo hiệu lực diệt khuẩn và hạn chế hình thành kháng thuốc mà vẫn tránh được nguy cơ tăng độc tính do quá liều [82]. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu dược động học mới chỉ thực hiện trên quy mô nhỏ với kỹ thuật, thông số lọc xác định trên một quần thể nhất định; và chưa có một khuyến cáo chung về hướng dẫn sử dụng kháng sinh trên các bệnh nhân CRRT đã gây ra khó khăn trong việc quyết định chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [30], [70]. Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là hai bệnh viện tuyến trung ương, thường sử dụng kỹ thuật CRRT trong điều trị các ca bệnh phức tạp bao gồm cả các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng. Điều trị nhiễm khuẩn hiệu quả với kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân CRRT là một thách thức không nhỏ với bác sĩ hồi sức trong bối cảnh chưa có các khuyến cáo chung cho đối tượng bệnh nhân này. Do vậy, cần có một nghiên cứu để nhìn nhận lại thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem, đặc biệt là việc chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại khoa hồi sức tích cực. Từ thực 1 tế đó, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại một số bệnh viện ở Hà Nội” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân lọc máu liên tục có chỉ định carbapenem tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. 2. Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về lọc máu liên tục Lọc máu, hay còn được gọi chung là các liệu pháp thay thế thận, đã được phát triển trong một khoảng thời gian dài, bao gồm rất nhiều kỹ thuật lọc máu khác nhau như thẩm phân máu ngắt quãng (intermittent haemodialysis), liệu pháp thay thế thận ngắt quãng kéo dài (prolonged intermittent renal replacement therapy), thẩm phân phúc mạc (peritoneal dialysis) và liệu pháp thay thế thận liên tục (continuous renal replacement therapy) [21]. Mặc dù ra đời sau, nhưng liệu pháp thay thế thận liên tục đã phát triển nhanh chóng và chứng minh được những ưu điểm so với các phương pháp hiện có [15], [50]. Kỹ thuật này đã trở thành một trong những phương pháp điều trị hỗ trợ quan trọng tại khoa HSTC [6]. Để thống nhất cách gọi giữa các tài liệu tham khảo và cách gọi trên lâm sàng, ở phạm vi đề tài này, chúng tôi xin tạm gọi liệu pháp thay thế thận liên tục là lọc máu liên tục (CRRT). 1.1.1. Nguyên lý lọc Lọc máu liên tục là biện pháp giúp đào thải các chất độc (nội sinh hoặc ngoại sinh) ra khỏi máu một cách từ từ, có thể duy trì liên tục trong vòng 24 giờ [6]. Ngày nay, kỹ thuật này được thực hiện bằng cách thiết lập một vòng tuần hoàn ngoài cơ thể, bao gồm ống thông tĩnh mạch hai nòng, bộ lọc nhân tạo, bơm máu và bơm dịch thải. Máu của người bệnh được dẫn ra từ một bên nòng nhờ áp lực của bơm nhu động, tiếp tục đưa vào bộ lọc và dẫn máu trở lại cơ thể qua nòng còn lại của ống thông tĩnh mạch. Tại bộ lọc, nước dư thừa, các chất độc và sản phẩm chuyển hóa được lọc bỏ khỏi máu nhờ các cơ chế: khuếch tán, siêu lọc, đối lưu và hấp phụ [24], [42], [83]. Khuếch tán Khuếch tán là sự di chuyển của phân tử chất tan qua màng bán thấm, từ nơi có nồng độ cao hơn sang nơi có nồng độ thấp hơn tới khi đạt trạng thái cân bằng về nồng độ. Để tối đa hóa sự chênh lệch nồng độ hai bên màng, dịch lọc (với nồng độ chất tan thấp hơn) thường chảy ngược chiều với dòng máu [15], [53]. Khả năng khuếch tán của chất tan tỷ lệ nghịch với trọng lượng phân tử. Các chất tan có trọng lượng nhỏ (< 500 Da) được loại bỏ hiệu quả hơn so với với các phân tử có kích thước lớn (> 1500 Da) [15], [50]. 3 Siêu lọc Siêu lọc là sự di chuyển của nước qua màng bán thấm do sự chênh lệch áp suất hai bên màng, giữa khoang máu với khoang dịch lọc, hay còn gọi là áp suất xuyên màng [15], [42]. Lưu lượng siêu lọc tỷ lệ thuận với áp suất xuyên màng, áp suất này càng lớn lưu lượng siêu lọc càng cao [15]. Đối lưu Quá trình đối lưu xảy ra khi các chất hòa tan được “lôi kéo” theo dòng nước qua màng bởi cơ chế siêu lọc. Khả năng qua màng của các chất hòa tan bị ảnh hưởng bởi sự tích điện, bán kính phân tử và cấu trúc lỗ lọc của màng. Các chất tan có kích thước nhỏ hơn lỗ lọc (bao gồm cả các chất có khối lượng phân tử nhỏ hay lớn) đều có khả năng thanh thải như nhau [15]. Hấp phụ Không chỉ dựa vào nguyên lý khuếch tán hoặc đối lưu, các chất độc và các sản phẩm chuyển hóa có thể được loại bỏ khỏi máu nhờ cơ chế hấp phụ [6]. Các chất kị nước trong huyết tương hoặc máu (đặc biệt là các peptid và protein) khi đi qua màng sẽ gắn với cấu trúc màng hoặc gắn lên các chất hấp phụ khác như than hoạt tính, resin, gel, hoặc các protein khác. Một số màng lọc tổng hợp lưu lượng cao có ái lực hấp phụ lớn đối với các protein và peptid, làm cho quá trình này trở thành cơ chế chính của việc loại bỏ độc tố [53]. Sự hấp phụ của màng có thể bị giới hạn bởi sự bão hòa các vị trí gắn màng và xảy ra trong vòng vài giờ [48]. 1.1.2. Các kỹ thuật lọc máu liên tục Một số kỹ thuật CRRT sử dụng phổ biến được tóm tắt trong bảng 1.1: Đối với kỹ thuật CVVH, lưu lượng siêu lọc cao giúp loại bỏ chất tan một cách hiệu quả nhưng có thể dẫn đến thể tích siêu lọc vượt quá ngưỡng yêu cầu, đối mặt với nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn và mất cân bằng điện giải. Do vậy, bệnh nhân thường được truyền thêm dung dịch tinh thể đẳng trương (dịch thay thế) vào vòng tuần hoàn ngoài cơ thể ở trước hoặc sau bộ lọc [50], [74]. Ngoài ra, lưu lượng siêu lọc cao còn làm cô đặc máu khi đi qua các sợi rỗng (sợi mao quản), gây ra tắc màng, giảm tuổi thọ của màng. Bù dịch trước màng làm giảm cô đặc máu và giảm nồng độ chất tan trong máu khi đi vào bộ lọc. Một mặt giúp kéo dài tuổi thọ màng nhưng mặt khác lại hạn chế khả năng loại bỏ chất tan ở lưu lượng siêu lọc nhất định. Trong khi đó, bù dịch sau màng không có những tác động này [74]. 4 Bảng 1.1. Một số kỹ thuật CRRT được sử dụng phổ biến [52] Kỹ thuật lọc Ký hiệu Thẩm tách máu CVVHD Nguyên lý lọc Khuếch tán Dịch lọc Chất tan loại bỏ Dịch thẩm tách Phân tử có trọng tĩnh mạch – tĩnh lượng thấp mạch liên tục Siêu lọc máu tĩnh CVVH Siêu lọc, đối Dịch thay thế Phân tử có trọng mạch – tĩnh mạch lưu lượng trung bình liên tục hoặc lớn Siêu lọc và thẩm CVVHDF Siêu lọc, đối Dịch thay thế, Phân tử có trọng tách máu tĩnh mạch lưu và khuếch dịch thẩm tách lượng trung bình – tĩnh mạch liên tán tục Kỹ thuật CVVHDF kết hợp hai cơ chế đối lưu và khuếch tán để loại bỏ lượng dư các chất hòa tan không cần thiết. Trong phương thức lọc máu này, hệ thống được thiết lập giống như CVVH với cơ chế đối lưu, đồng thời bổ sung dịch thẩm tách ngược dòng, góp phần tăng độ thanh thải của các chất tan trọng lượng phân tử nhỏ [74]. CVVH và CVVHDF có thể loại bỏ tốt các chất có phân tử lượng lớn hơn (bao gồm các cytokin tiền viêm) dẫn đến giả thuyết: CVVH và CVVHDF có lợi ích nhiều hơn so với CVVHD, đặc biệt ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có tổn thương thận cấp. Tuy nhiên giả thuyết này chưa được chứng minh trên lâm sàng [15], [29], [38]. Hiện nay chưa có khuyến cáo nào về việc lựa chọn phương thức tối ưu được đưa ra, các kỹ thuật CRRT được coi là tương đương [15]. 1.1.3. Chỉ định lọc máu liên tục Mặc dù CRRT là can thiệp trong điều trị được sự dụng nhiều trong thực hành lâm sàng, nhưng đến nay các chỉ định thực hiện và thời điểm bắt đầu CRRT vẫn còn thiếu sự đồng thuận. Quyết định tiến hành CRRT phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân, kinh nghiệm, chuyên môn của bác sĩ lâm sàng và trang thiết bị hiện có [10], [52]. Có thể phân loại tương đối các chỉ định CRRT thành hai nhóm, bao gồm các chỉ định liên quan đến thận (khắc phục hậu quả của suy thận) và các chỉ định không liên quan đến thận (chưa cần đến những dấu hiệu của suy thận) [42]. 5 Các chỉ định liên quan đến thận Theo một số tài liệu, CRRT có thể được thực hiện khi xuất hiện các triệu chứng sau: [10], [42]: - Triệu chứng liên quan đến chuyển hóa: + Tăng ure máu: ure huyết tương ≥ 36 mmol/L (100 mg/dL). + Tăng kali máu: nồng độ kali máu > 6 mmol/L và/hoặc có điện tâm đồ bất thường. + Tăng magnesi máu: nồng độ magnesi máu > 4 mmol/L và/hoặc vô niệu/không có phản xạ gân sâu. + Các biến chứng đường tiết niệu: bệnh não, viêm màng ngoài tim, chảy máu. - Nhiễm toan chuyển hóa nặng: pH < 7,1 – 7,2 và nồng độ HCO3- < 12 – 15 mmol/L. - Thiểu niệu/ vô niệu: lượng nước tiểu < 0.3 mL/kg/h trên 24h hoặc vô niệu trên 12h. - Quá tải thể tích không đáp ứng với thuốc lợi tiểu: ví dụ như phù phổi. Các chỉ định không liên quan đến thận Bên cạnh đó, CRRT cũng loại bỏ một số chất ra khỏi máu, bao gồm: thuốc, chất độc, chất cản quang và các cytokin. CRRT có thể là phương pháp điều trị bổ trợ trong một số trường hợp [42], [71], [78]: - Nhiễm khuẩn huyết. - Thải trừ cytokin, giảm đáp ứng viêm không do nhiễm khuẩn huyết: sau ngừng tim, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm tụy cấp, bỏng, sử dụng máy tim phổi nhân tạo kéo dài trong phẫu thuật tim. - Loại bỏ thể dịch trong hội chứng suy hô hấp cấp tính, suy tim sung huyết… - Thải trừ các chất gây độc như amoniac, các chất cản quang, lactat trong nhiễm toan acid lactic nặng, myoglobin trong hội chứng tiêu cơ vân, các sản phẩm chuyển hóa trong hội chứng ly giải khối u, trong rối loạn chuyển hóa di truyền và các ngoại độc tố như lithium, natri valproat, natri salycilat và các chất độc do rượu. Các thông số kỹ thuật trong lọc máu liên tục Liều CRRT xác định thể tích máu đã được lọc sạch chất thải và chất độc qua vòng tuần hoàn ngoài cơ thể trong một đơn vị thời gian [53]. Mặt khác có thể đánh giá 6 liều CRRT dựa trên lưu lượng dịch thải bằng tổng lưu lượng dịch thẩm tách và lưu lượng siêu lọc [53], [74]. KDIGO 2012 khuyến cáo sử dụng CRRT với liều cao, khoảng từ 25 – 30 mL/kg/h để đạt được liều thực mong muốn (20 – 25 mL/kg/h) [15], [41]. 1.2. Tổng quan sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục Kháng sinh được chỉ định cho hầu hết các bệnh nhân CRRT tại khoa HSTC. Do vậy, tối ưu hóa phác đồ kháng sinh là một trong những mục tiêu quan trọng để đạt được hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu nguy cơ hình thành vi khuẩn kháng thuốc và tránh được nguy cơ tăng độc tính do quá liều [62], [82]. Việc lựa chọn phác đồ và hiệu chỉnh liều kháng sinh cần chú ý đến đích PK/PD cần đạt được. Đối với các kháng sinh phụ thuộc thời gian (β – lactam, macrolid), cần tối ưu tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do trong máu cao hơn MIC của vi khuẩn so với khoảng đưa liều (%fT>MIC). Trong khi đó, với các kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ, đích PK/PD cần đạt được có thể là tỷ lệ Cpeak/MIC (aminoglycosid) hoặc tỷ lệ AUC/MIC (fluoroquinolon) [70]. Trên nhóm bệnh nhân CRRT, việc xác định chế độ liều hợp lý của kháng sinh là một thách thức không nhỏ. Dược động học của thuốc trên đối tượng này bị tác động mạnh mẽ bởi tình trạng nặng của bệnh và thay đổi nhanh chóng theo thời gian, đặc biệt là sự thải trừ của thuốc [45], [70]. Bên cạnh đó, lựa chọn chế độ liều còn phụ thuộc vào đặc điểm nhiễm khuẩn (vị trí, mức độ nặng của nhiễm khuẩn, tác nhân gây bệnh) và chức năng miễn dịch của bệnh nhân [34]. 1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT được tổng hợp trong bảng 1.2 [34], [45], [72]. Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT Đặc tính của thuốc Đặc điểm kỹ thuật lọc Đặc điểm bệnh nhân - Khối lượng phân tử - Loại màng lọc - Vị trí nhiễm khuẩn - Thể tích phân bố - Hấp phụ - Thể trọng của bệnh nhân - Tỷ lệ liên kết protein - Kỹ thuật lọc máu liên tục - Mức độ nặng nhiễm huyết tương áp dụng và các thông số khuẩn - Tỷ lệ thanh thải ngoài cơ liên quan - Chức năng thận tồn dư - Độ thanh thải ngoài thận thể - Sự tích điện của thuốc 7 1.2.1.1. Các yếu tố thuộc về đặc tính của thuốc Khối lượng phân tử Hầu hết các kháng sinh có khối lượng phân tử nhỏ (thường không quá 500 Da), có thế dễ dàng đi qua màng bán thấm và bị loại bỏ trong quá trình lọc. Các kháng sinh có kích thước lớn hơn thường khó bị loại bỏ bằng khuếch tán, trong khi đó, với quá trình siêu lọc và đối lưu, mức độ thanh thải của các phân tử có kích thước nhỏ hơn giới hạn tối đa của lỗ lọc là như nhau [45], [72]. Thể tích phân bố (Vd) Quá trình lọc máu có thể dễ dàng loại bỏ các phân tử chất tan thân nước có Vd nhỏ (dưới 1 L/kg). Các phân tử thân dầu có Vd lớn, tỷ lệ liên kết với mô cao và duy trì nồng độ thấp trong khoang mạch, bị loại bỏ không đáng kể trong khi CRRT [19], [45], [72]. Thông số này có sự khác biệt tương đối lớn giữa người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân nặng, nếu dựa vào Vd của người khỏe mạnh có thể dẫn đến ước tính liều không phù hợp. Tại khoa HSTC, các bệnh nhân nặng có thể xuất hiện tình trạng tăng Vd do phù nề bởi tổn thương tế bào nội mô, tăng tính thấm thành mạch, giảm albumin máu, giảm áp lực keo và thoát dịch lòng mạch; hồi sức và bù dịch; cổ trướng… [61]. Tỷ lệ liên kết protein huyết tương Quá trình CRRT thường chỉ loại bỏ các thuốc ở dạng tự do có hoạt tính, loại bỏ đáng kể các phân tử có tỷ lệ liên kết protein dưới 50%. Các kháng sinh có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao trên 80% thường khó bị loại bỏ trong quá trình lọc máu [19], [45], [72]. Tỷ lệ gắn protein huyết tương được báo cáo ở những người khỏe mạnh có thể khác biệt đáng kể so với những bệnh nhân nặng, nếu ước tính dựa trên dữ liệu từ các đối tượng này sẽ dẫn đến dự đoán không chính xác về độ thanh thải thuốc qua lọc máu liên tục [19], [72]. Tỷ lệ thanh thải ngoài cơ thể Tỷ lệ thanh thải ngoài cơ thể đánh giá mức độ đóng góp của thải trừ thuốc qua CRRT vào độ thanh thải chung của cơ thể, được xác định bởi công thức: FrCRRT = ClCRRT / (ClCRRT + ClNR + ClR) Trong đó ClCRRT là độ thanh thải qua CRRT, ClR là độ thanh thải tại thận và ClNR là độ thanh thải ngoài thận [70]. Sự thải trừ thuốc qua CRRT chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi tỷ lệ này trên 25%, khi đó cần cân nhắc hiệu chỉnh chế độ liều phù hợp [70]. 8 Trong một số trường hợp như: (1) lưu lượng siêu lọc, lưu lượng dịch thẩm tách thấp hoặc tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao dẫn đến ClCRRT thấp (ví dụ như amphotericin B [13]) hoặc (2) thuốc thải trừ chủ yếu qua gan hoặc các con đường chuyển hóa khác làm tăng ClNR hoặc (3) bệnh nhân còn chức năng thận tồn dư trong quá trình CRRT làm tăng ClR, dẫn đến tăng thải trừ của một số thuốc (ví dụ như meropenem [35], lúc này ClCRRT thường không có nhiều ý nghĩa lâm sàng [70]. Mặt khác, quá trình thanh thuốc thuốc bằng CRRT chỉ thay thế quá trình lọc ở cầu thận, không bao gồm thanh thải do bài tiết và tái hấp thu ở ống thận, vì vậy cần thận thận trọng khi sử dụng độ thanh thải creatinin để ước tính chế độ liều phù hợp [45]. Sự tích điện của thuốc Hiệu ứng Gibbs - Donnan mô tả tương tác tĩnh điện giữa thuốc và màng bán thấm. Các phân tử protein có kích thước lớn, mang điện âm (ví dụ như albumin) thường khó di chuyển qua các lỗ lọc, lưu giữ lại trên bề mặt màng phía bên khoang máu và làm cho màng tích điện âm. Các thuốc mang điện tích dương (ví dụ aminoglycosid và levofloxacin) có xu hướng bị giữ lại trên màng. Điều này có thể giải thích sự khác biệt giữa tỷ lệ thuốc gắn protein và hệ số lọc quan sát được [18], [22], [45]. 1.2.1.2. Các yếu tố thuộc đặc điểm kỹ thuật lọc Loại màng lọc Kích thước lỗ lọc và diện tích màng lọc là hai yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến mức độ thanh thải của thuốc. Các màng lọc có nguồn gốc tự nhiên (như cellulose hoặc cuprophane) thường có kích thước lỗ lọc nhỏ, chỉ thanh thải các phân tử nhỏ (không quá 500 Da). Màng lọc lưu lượng cao được chế tạo từ nguyên liệu sinh tổng hợp (như polysulfon, polyacrylonitril, polyamid) có kích thước lỗ lọc lớn, cho phép các tiểu phân lớn hơn (từ 5000 đến 20000 Da) đi qua màng, thậm chí một số quả lọc hiện nay có thể loại bỏ chất tan có khối lượng tối đa lên đến 50000 Da [45]. Quá trình hấp phụ Một số màng lọc có khả năng hấp phụ thuốc lên bề mặt, góp phần làm tăng độ thanh thải của thuốc, ví dụ như màng lọc tổng hợp polyacrylonitril. Tuy nhiên hấp phụ là quá trình bão hòa, khi đó độ thanh thải của thuốc phụ thuộc vào tần suất thay quả lọc [45]. Kỹ thuật lọc máu liên tục và các thông số liên quan 9 Các yếu tố chính ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc qua CRRT trong mỗi kỹ thuật lọc được mô tả trong bảng sau: Bảng 1.3. Công thức xác định ClCRRT tương ứng với kỹ thuật lọc máu liên tục [45] Công thức xác định ClCRRT Kỹ thuật CRRT CVVH – bù dịch sau màng ClCVVH (sau) = QUF × SC CVVH – bù dịch trước màng ClCVVH (trước) = SC × QUF × QB / (QB + QR) CVVHD ClCVVHD = QD × SD CVVHDF ClCVVHDF = QUF × SC + QD × SD Trong đó: ClCVVH (sau): Độ thanh thải của thuốc qua CVVH – bù dịch sau màng; ClCVVH (trước): Độ thanh thải của thuốc qua CVVH – bù dịch trước màng; ClCVVHD: độ thanh thải của thuốc qua CVVHD, ClCVVHDF: độ thanh thải của thuốc qua CVVHDF; QUF: lưu lượng siêu lọc, QD: lưu lượng dịch thẩm tách, QB: lưu lượng máu, QR: lưu lượng dịch thay thế; SC: hệ số lọc, SD: độ bão hòa thẩm tách. Trong CVVHD, SD thể hiện khả năng khuếch tán của thuốc qua màng và làm bão hòa dịch thẩm tách, được tính bằng tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong dịch thẩm tách và trong huyết tương [45], [70], [72]. Có thể coi SD bằng tỷ lệ thuốc tự do không gắn protein huyết tương trong trường hợp tỷ lệ QD/QB thấp và các phân tử chất tan kích thước nhỏ có đủ thời gian bão hòa dịch thẩm tách [45], [70]. Trong một số trường hợp QD tăng, thời gian khuếch tán giảm, với các phân tử có khối lượng lớn không đủ thời gian bão hòa dịch thẩm tách, dẫn đến giảm SD và khó dự đoán ClCVVHD [22], [45]. Trong CVVH, SC thể hiện khả năng thuốc đi qua màng theo cơ chế đối lưu, được tính bằng tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc và trong huyết tương [45], [70], [72]. Hầu hết các kháng sinh có khối lượng phân tử nhỏ hơn kích thước giới hạn của lỗ lọc, do vậy các kháng sinh thường có hệ số lọc SC xấp xỉ bằng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do và ClCVVH không phụ thuộc vào khối lượng phân tử. Bên cạnh đó, để loại bỏ được nhiều chất tan và ít biến chứng hơn, bù dịch trước màng và sau màng thường được cài đặt đồng thời với tỷ lệ nhất định, phức tạp hơn khi ước tính độ thanh thải của thuốc [45]. Một số tác giả cho rằng, khi lưu lượng siêu lọc tăng, độ thanh thải thực tế với kỹ thuật CVVHDF có thể thấp hơn ước tính từ tổng độ thanh thải của từng kỹ thuật thành phần [15]. 1.2.1.3. Các yếu tố thuộc đặc điểm bệnh nhân Một số đặc điểm bệnh nhân CRRT ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh được tóm tắt trong bảng 1.4. 10 Bảng 1.4. Đặc điểm bệnh nhân CRRT ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh [34] Yếu tố ảnh hưởng Khuyến cáo Các nhiễm khuẩn sâu cần liều lớn hơn để đạt được tối ưu hóa Vị trí nhiễm khuẩn dược lực học bao gồm mức độ thâm nhập của thuốc vào vị trí nhiễm khuẩn Mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn Thể trọng của bệnh nhân Mức liều cao theo kinh nghiệm nên được áp dụng với các trường hợp nhiễm khuẩn nặng cho đến khi có kết quả vi sinh và kháng sinh đồ. Bệnh nhân có thể trọng lớn cần liều nạp và liều duy trì lớn hơn để tối ưu hóa khả năng đạt mục tiêu dược lực học của thuốc, đặc biệt với những kháng sinh thân dầu. Chức năng miễn dịch Chức năng thận tồn dư Nên sử dụng mức liều cao theo kinh nghiệm với các bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Bệnh nhân còn chức năng thận có thể thải trừ thuốc nhiều hơn so với ước tính chỉ thải trừ qua lọc máu. Khi có tổn thương thận cấp, một số kháng sinh có nhiều con Độ thanh thải ngoài đường thải trừ (ví dụ như piperacilin và ceftriaxon – thải trừ qua thận và mật) sẽ tăng cường thải trừ bằng con đường thận ngoài thận [67]. 1.2.1.4. Các yếu tố khác Dữ liệu vi sinh Dữ liệu vi sinh tại khoa lâm sàng, bệnh viện hoặc địa phương (nếu có) nên được áp dụng để lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm; nồng độ ức chế tối thiểu (nếu có) nên được áp dụng để tối ưu hóa phác đồ xác định, ngưỡng mục tiêu dược lực học cần đạt và hiệu quả điều trị [34]. Tương tác thuốc – thuốc Tương tác thuốc có thể làm thay đổi hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc (ví dụ cảm ứng hoặc ức chế chuyển hóa thuốc) và/tăng tăng nguy cơ cộng độc tính thuốc [34]. 1.2.2. Chiến lược lựa chọn liều dùng trong lọc máu liên tục Các thuốc có tỷ lệ thải trừ qua thận trên 30% độ thanh thải toàn phần sẽ sẽ bị loại bỏ bởi CRRT và cần hiệu chỉnh liều phù hợp [72]. Hiện nay có nhiều cách tiếp cận khác 11