BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ CẨM HƯỜNG
KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN
PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ CẨM HƯỜNG
KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN
PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI
Mã số: 62 72 38 02
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS. TS. PHẠM THỊ LỆ HOA
2. PGS.TS. CAO NGỌC NGA
TP. HỒ CHÍ MINH - Năm 2018
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu
được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở
bất kỳ nơi nào.
Tác giả luận án
Nguyễn Thị Cẩm Hường
ii
MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan
i
Danh mục các chữ viết tắt
iv
Danh mục đối chiếu thuật ngữ Anh - Việt
vi
Danh mục các bảng
viii
Danh mục các hình
x
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
xi
MỞ ĐẦU.......................................................................................................
1
Chương 1. TỔNG QUAN .............................................................................
4
1.1. Đặc điểm dịch tễ học nhiễm HBV .........................................................
4
1.2. Bốn giai đoạn diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn ..........................
9
1.3. Cấu trúc hình thái và bộ gen của HBV ...................................................
13
1.4. Các kỹ thuật chẩn đoán đột biến vùng Precore và Basal core Promoter..
17
1.5. Đột biến Precore và đột biến Basal core promoter ................................
21
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............
33
2.1. Thiết kế ...................................................................................................
33
2.2. Dân số đích .............................................................................................
33
2.3. Dân số chọn mẫu ....................................................................................
33
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ..........................................................
33
2.5. Cỡ mẫu ...................................................................................................
33
2.6. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ ...........................................................
35
2.7. Biến số nghiên cứu ................................................................................
36
2.8. Định nghĩa biến số chính dùng trong nghiên cứu ...................................
37
2.9. Kỹ thuật đo lường biến số ......................................................................
39
2.10. Thu thập và phân tích số liệu ................................................................
42
2.11. Vấn đề y đức ........................................................................................
43
Chương 3. KẾT QUẢ ..................................................................................
46
3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu ............................................................ 47
iii
3.2. Đặc điểm đột biến vùng Precore, Basal Core Promoter của dân số
52
nghiên cứu ......................................................................................................
3.3. Yếu tố liên quan với đột biến A1762T/G1764A và G1896A ………….
57
3.4. Liên quan giữa đột biến đột biến G1896A và A1762T/G1764A và thể
60
bệnh viêm gan B mạn bùng phát .....................................................................
3.5. Liên quan giữa đột biến vùng precore và basal core promoter với biến 62
chứng xơ gan ..................................................................................................
3.6. Liên quan giữa đột biến vùng precore và basal core promoter với biến 65
chứng ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ......................................................
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................
70
4.1. Về phương pháp nghiên cứu ....................................................................
70
4.2. Về đặc điểm dân số nghiên cứu và đặc điểm nhiễm HBV ....................... 71
4.3. Về đặc điểm đột biến ở vùng precore và basal core promoter của dân số 77
nghiên cứu .......................................................................................................
4.4. Về yếu tố liên quan với đột biến A1762T/G1764A và G1896A.............
81
4.4. Về liên quan giữa đột biến A1762T/G1764A, G1896A và thể bệnh 88
viêm gan B mạn bùng phát ..............................................................................
4.5. Về liên quan giữa đột biến vùng Precore và Basal core promoter với 91
biến chứng Xơ gan ..........................................................................................
4.6. Về liên quan giữa đột biến vùng Precore và Basal core promoter với 96
biến chứng HCC ..............................................................................................
KẾT LUẬN ....................................................................................................
103
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................
104
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu
Phụ lục 2: Trang thông tin nghiên cứu và Phiếu đồng thuận
Phụ lục 3: Giấy chấp thuận của Hội đồng đạo đức
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân
iv
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
Từ viết đầy đủ
aa
acid amin
A
Adenin
AFP
Alfa-fetoprotein
ALT
Alanine transaminase
APRI
Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio index
ARFI
Acoustic Radiation Force Impulse Imaging
AST
Aspartate transaminase
Anti HBc
anti Hepatitis B core
Anti HBe
anti Hepatitis B e
Anti HBs
anti hepatitis B surface
ARMS - PCR
Amplifications refractory mutation system
BCP
Basal core promoter
C
Cytosin
CHBe(+)
Chronic Hepatitis B HBeAg positive
CHBe(-)
Chronic Hepatitis B HBeAg negative
CI
Confidence interval
CTL
Cytotoxic T lymphocyte
DNA
DeoxyRibo Nucleic acid
dNTP
deoxy Nucleotide triphosphate
DNMD
Dung nạp miễn dịch
EN
Enhancer
G
Guanin
HBcAg
Hepatitis B core antigen
HBeAg
Hepatitis B e antigen
HBsAg
Hepatitis B virus surface antigen
HBV
Hepatitis B virus
HCC
Hepato-cellular carcinoma
IC
Inactive carrier
v
IDU
Intravenous drug user
IU
International unit
MLPA
Multiplex ligation-dependent probe amplification
mRNA
Messenger RiboNucleic acid
OR
Odd Ratio
ORF
Open reading frame
PC
Precore
PCR
Polymerase chain reaction
pgRNA
pregenomic Ribo Nucleic acid
rcDNA
relaxed circular DeoxyRibo Nucleic acid
RE
Restriction enzyme
RFLP
Restriction Fragment Length Polymorphism
RT
Reverse transcriptase
SD
Standard deviation
SNP
Single nucleotide polymorphism
T
Thymin
TB
Trung bình
TDF
Tenofovir disoproxil fumarate
ULN
Upper limit normal
VEM
Vaccin escape mutant
vi
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
Từ viết tắt
APRI
Thuật ngữ tiếng Anh
Aspartate aminotransferase to
Platelet Ratio index
Thuật ngữ tiếng Việt
Chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu
Anti HBc
anti Hepatitis B core
Kháng thể chống kháng nguyên lõi
Anti HBe
anti Hepatitis B e
Kháng thể chống kháng nguyên e
Anti HBs
anti hepatitis B surface
ARMS -
Amplifications refractory
PCR
mutation system
CHBe(+)
CHBe(-)
Chronic Hepatitis B HBeAg
positive
Chronic Hepatitis B HBeAg
negative
Kháng thể chống kháng nguyên bề
mặt
Hệ thống khuếch đại chịu nhiệt
Viêm gan B mạn HBeAg dương
Viêm gan B mạn HBeAg âm
CI
Confidence interval
Khoảng tin cậy
CTL
Cytotoxic T lymphocyte
Tế bào lympho T gây độc
EN
Enhancer
Tăng cường
HBcAg
Hepatitis B core antigen
Kháng nguyên lõi của HBV
HBeAg
Hepatitis B e antigen
Kháng nguyên HBe
HBsAg
Hepatitis B virus surface
antigen
Kháng nguyên bề mặt HBV
HBV
Hepatitis B virus
Siêu vi viêm gan B
HCC
Hepato cellular carcinoma
Ung thư biểu mô tế bào gan
IC
Inactive carrier
Mang siêu vi không hoạt tính
IDU
Intravenous drug user
Người tiêm chích ma tuý
IU
International unit
Đơn vị quốc tế
Multiplex ligation-dependent
Kỹ thuật khuếch đại phụ thuộc
probe amplification
mẫu dò
mRNA
Messenger RiboNucleic acid
RNA thông tin
OR
Odd Ratio
Tỉ số chênh
ORF
Open reading frame
Khung đọc mã mở
PCR
Polymerase chain reaction
Phản ứng khuếch đại chuỗi gen
MLPA
vii
pgRNA
rcDNA
pregenomic Ribo Nucleic acid RNA tiền gen
relaxed circular DeoxyRibo
Nucleic acid
DNA vòng thẳng
RE
Restriction enzyme
Enzym cắt giới hạn
RFLP
Restriction Fragment Length
Nghiên cứu đa hình đoạn gen sử
Polymorphism
dụng Enzym cắt giới hạn
RT
Reverse transcriptase
Men sao mã ngược
SD
Standard deviation
Độ lệch chuẩn
SNP
Single nucleotide
polymorphism
Đột biến một nucleotide
ULN
Upper limit normal
Giới hạn trên so với bình thường
VEM
Vaccin escape mutant
Đột biến trốn thoát vac-xin
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Tỷ lệ ước tính của đột biến G1896A ở các nhóm nghiên cứu và cỡ mẫu 34
cần thiết để so sánh với tỷ lệ ở nhóm dung nạp miễn dịch ……………………
Bảng 2.2: Danh mục mồi xác định HBV genotype sử dụng trong nghiên cứu………
41
Bảng 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu …………………………………………
47
Bảng 3.2: Đặc điểm dấu ấn nhiễm HBV của dân số nghiên cứu ……………………
48
Bảng 3.3: Phân bố giới theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV ………………………….
49
Bảng 3.4: Phân bố genotype theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV …………………….
50
Bảng 3.5: Tỉ lệ đột biến vùng BCP của dân số nghiên cứu …………………………
52
Bảng 3.6: Tỉ lệ đột biến vùng Precore và vùng Core ……………………………….
53
Bảng 3.7: Phân bố đột biến A1762T/G1764A theo tuổi, giới, đặc điểm nhiễm HBV
57
Bảng 3.8: Các yếu tố liên quan với đột biến với A1762T/G1764A-Phân tích đa biến
58
Bảng 3.9: Phân bố đột biến G1896A theo tuổi, giới, đặc điểm nhiễm HBV ………
59
Bảng 3.10: Các yếu tố liên quan với đột biến Precore – Phân tích đa biến ………….
60
Bảng 3.11: Phân bố thể bệnh viêm gan hoạt tính theo tình trạng đột biến G1896A và
60
A1762T/G1764A ………………………………………………………………
Bảng 3.12: Phân bố đột biến G1896A trong các thể viêm gan ở bệnh nhân viêm gan
62
có hoạt tính phân tầng theo đột biến A1762T/G1764A ………………………
Bảng 3.13: Liên quan giữa các tổ hợp đột biến G1896A, A1762T/G1764A với thể
61
bệnh viêm gan B mạn bùng phát – Phân tích đơn biến ………………………
Bảng 3.14: Phân bố tuổi và giới, dấu ấn nhiễm HBV ở nhóm có và không có xơ gan
62
Bảng 3.15: Phân bố đột biến vùng Basal core promoter ở hai nhóm có và không có 63
xơ gan …………………………………………………………………………
Bảng 3.16: Phân bố đột biến vùng Precore và core ở hai nhóm có và không có xơ 64
gan …………………………………………………………………………….
Bảng 3.17: Các yếu tố liên quan độc lập với biến chứng xơ gan – Phân tích đa biến
65
Bảng 3.18: Đặc điểm tuổi, giới, tình trạng xơ hoá gan, dấu ấn nhiễm HBV giữa hai
66
nhóm có và không có HCC ……………………………………………………
ix
Bảng 3.19: Phân bố đột biến vùng Basal core promoter ở nhóm có và không có HCC
67
Bảng 3.20: Phân bố đột biến vùng Precore, core ở nhóm có và không có HCC ……..
67
Bảng 3.21: Các yếu tố liên quan độc lập với biến chứng HCC – Phân tích đa biến …. 68
x
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Phân bố địa lý của nhiễm HBV trên thế giới ................................
5
Hình 1.2: Phân bố genotype của HBV trên thế giới ......................................
6
Hình 1.3: Diễn tiến tự nhiên nhiễm HBV mạn ..............................................
10
Hình 1.4: Cấu trúc của HBV .........................................................................
14
Hình 1.5: Cấu trúc bộ gen của HBV .............................................................
15
Hình 1.6: Kỹ thuật RFLP ..............................................................................
18
Hình 1.7: Kỹ thuật giải trình tự DNA ...........................................................
20
Hình 1.8: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến Precore G1896A ...............
20
Hình 1.9: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến A1762T/G1764A...............
20
Hình 1.10: Liên quan giữa đột biến precore và genotype của HBV ..............
23
Hình 3.1: Có đột biến G1896A, T1753C, A1762T/G1764A, C1766T/C
56
xi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ thực hiện …………………………………………………..
44
Sơ đồ 2.2: Mô hình nghiên cứu ……………………………………………...
45
Sơ đồ 3.1: Thu nhận mẫu nghiên cứu ………………………………………
46
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV ……………….
49
Biểu đồ 3.2: Tải lượng HBV theo giai đoạn nhiễm HBV ………………….
50
Biểu đồ 3.3: Lượng HBsAg theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV …………….
51
Biểu đồ 3.4. Phân bố đột biến T1753V, A1762T/G1764A, G1896A ở các
54
nhóm tuổi …………………………………………………………….
Biểu đồ 3.5: Phân bố đột biến G1896A, A1762T/G1764A ở các nhóm giai
đoạn diễn biến nhiễm HBV mạn ………………………………………
55
1
MỞ ĐẦU
Nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV) mạn là vấn đề sức khoẻ quan trọng của toàn
cầu và Châu Á Thái Bình Dương. Trên người, kết cục của nhiễm HBV mạn thay đổi
theo tuổi nhiễm HBV và các đặc điểm siêu vi, là kết quả của quá trình tương tác giữa
siêu vi và đáp ứng của ký chủ. Tại các vùng lưu hành cao như châu Á và Việt Nam,
nhiễm HBV thường xảy ra sớm từ tuổi sơ sinh, nguy cơ diễn tiến mạn tính cao, vì thế
nhiễm HBV mạn có liên quan có ý nghĩa đến tần suất cao của bệnh gan mạn, xơ gan
và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Liên quan đến yếu tố siêu vi, y văn đã thừa
nhận đột biến G1896A ở vùng Precore (PC) và đột biến kép A1762T/G1764A ở vùng
Basal core promoter (BCP) gây giảm biểu lộ HBeAg và có ảnh hưởng quan trọng
trong quá trình diễn biến tự nhiên này.
Tuy vậy, các dữ kiện về HBeAg và các đột biến liên quan này vẫn còn chưa
được chú ý trong nhiều đồng thuận của các khu vực trên thế giới, làm cho việc đánh
giá ảnh hưởng của các đột biến này chưa được đúng mức trong thực hành lâm sàng.
Mức độ phổ biến của các đột biến ở từng khu vực phân bố của genotype vẫn chưa
được nghiên cứu đủ. Theo các nghiên cứu đã thực hiện, đột biến G1896A chiếm ưu
thế hơn ở vùng phân bố của genotype B và D (93% ở Trung Đông, 52% ở Châu Á
Thái Bình Dương) [48]; đột biến A1762T/G1764A ưu thế hơn ở vùng lưu hành của
genotype C [28].
Cho đến nay, vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều về chủng đột biến vùng PC, BCP
là có lợi hay có hại. Đa số tác giả cho rằng khi chủng đột biến trở nên ưu thế trong
quần thể, vai trò kiểm soát miễn dịch của người nhiễm mạn tính đối với HBV không
còn hiệu quả, siêu vi tái hoạt và kích thích miễn dịch như một chủng HBV mới, gây
nên những đợt thải trừ miễn dịch mới làm cho diễn tiến bệnh gan trở nên không ổn
định, diễn biến suy gan và biến chứng [83], [156]. Các nhận định này dựa trên các tỷ
lệ các đột biến vùng PC, BCP thấp được tìm thấy ở người lành mang HBV và cao
hơn ở người có viêm gan hoạt tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)
[148, 163], [12, 170]. Ngược lại, có tác giả lại cho rằng các đợt viêm gan cấp liên
2
quan với hình thành chủng đột biến tạo nên cơ hội thải trừ HBV hiệu quả hơn, chuyển
huyết thanh HBeAg, thậm chí có thể chuyển huyết thanh HBsAg [159].
Từ năm 2010, đột biến G1896A và A1762T/G1764A được Chu và cộng sự đề
nghị xem là một trong các tiêu chí để phân biệt trạng thái mang HBV không hoạt tính
và viêm gan B mạn tái hoạt [32]; đột biến A1762T/G1764A còn được Kao và cộng
sự đề nghị sử dụng trong thang điểm đánh giá nguy cơ HCC khi quản lý bệnh nhân
nhiễm HBV mạn năm 2014 [70].
Cho đến nay, dữ liệu được công bố về tỷ lệ đột biến khác nhau nhiều giữa các
nghiên cứu có lẽ do sự khác biệt về phân bố nhóm tuổi, genotype, mức độ bệnh lý
gan, giai đoạn diễn biến nhiễm HBV, tải lượng HBV và giai đoạn có biến chứng xơ
gan, HCC. Tại Việt Nam, tỷ lệ G1896A trong nghiên cứu của tác giả Trần Thiện Tuấn
Huy (năm 2004) là 32,8% [60] và của tác giả Dunford L. 8 năm sau đó (năm 2012)
vẫn là 34% [100] và tỷ lệ A1762T/G1764A trong 2 nghiên cứu này là 33,3% và 22%.
Các nghiên cứu sau năm 2010 tại Việt Nam cũng tìm thấy đột biến G1896A và
A1762T/G1764A phổ biến hơn ở giai đoạn viêm gan B hoạt tính, nhất là trong giai
đoạn chuyển huyết thanh HBeAg và ở giai đoạn có biến chứng HCC [4], [147],[1],
[2] . Các nghiên cứu này đã bắt đầu cho thấy ảnh hưởng của đột biến vùng PC, BCP
trên diễn biến nhiễm HBV nhưng các công bố này dựa trên dữ liệu với cỡ mẫu còn
nhỏ, và chưa đề cập đến ảnh hưởng của các kết hợp đột biến trên người nhiễm HBV
mạn.
Qua các nghiên cứu đã thực hiện trên có thể nhận ra rằng sự phân bố đột biến
vùng PC hay BCP có khác nhau ở các giai đoạn diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV
mạn; là có lợi hay có hại cho tiến triển bệnh; có liên quan thế nào đến viêm gan bùng
phát, xơ gan và HCC còn là những câu hỏi cần được trả lời tiếp. Các dữ liệu này rất
quan trọng để làm cơ sở đưa ra các quyết định thích hợp trong quản lý bệnh nhân
nhiễm HBV tại Việt Nam.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1.
Mô tả và so sánh tỷ lệ đột biến A1762T/G1764A và G1896A ở bệnh nhân nhiễm
siêu vi viêm gan B mạn thuộc các giai đoạn của diễn tiến tự nhiên (dung nạp miễn
dịch, viêm gan B mạn HBeAg dương, mang HBV không hoạt tính, viêm gan B mạn
HBeAg âm) và ở bệnh nhân nhiễm HBV có biến chứng xơ gan và Ung thư biểu mô
tế bào gan (HCC).
2.
Xác định các yếu tố liên quan đến đột biến A1762T/G1764A và G1896A.
3.
Phân tích liên quan giữa đột biến vùng Precore và vùng Basal core promoter với
thể bệnh viêm gan B mạn bùng phát, biến chứng xơ gan và HCC ở bệnh nhân nhiễm
HBV mạn.
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC NHIỄM HBV
1.1.1.
Tỷ lệ nhiễm HBV trên thế giới
Nhiễm HBV là một trong các vấn đề sức khoẻ toàn cầu quan trọng. Theo thống
kê của Tổ chức Y tế Thế giới, toàn thế giới có khoảng 2 tỉ người, tương đương với
một phần ba dân số đã từng nhiễm HBV (anti HBc dương), gây khoảng 257 triệu
người nhiễm HBV mạn [154]. Tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính (có dấu ấn HBsAg dương
tính) trong cộng đồng thay đổi từ 2-20% [69, 94]. Về phân bố của nhiễm HBV, thế
giới được chia thành 3 vùng lưu hành. Vùng lưu hành cao có ≥ 8% dân số mang
HBsAg. Vùng lưu hành trung bình có 2-7% dân số và vùng lưu hành thấp có < 2%
dân số mang HBsAg.
Khoảng 45% dân số thế giới sống ở châu Phi, châu Á, vùng Amazon và Trung
Đông là vùng lưu hành cao của HBV với nguy cơ nhiễm HBV trong suốt cuộc sống
là hơn 60%. Đường lây truyền HBV trong vùng lưu hành cao chủ yếu là bị lây qua
chu sinh hay lây qua đường dọc, nghĩa là lây từ mẹ sang con hoặc trong lứa tuổi nhỏ
hơn 2 tuổi qua đường xuyên qua da do tiếp xúc với máu và dịch tiết của người nhiễm
HBV [39].
Chỉ khoảng 12% dân số thế giới sống ở vùng lưu hành thấp như Mỹ, Tây Âu và
Úc, là những nơi có tỷ lệ mang HBsAg < 1% với nguy cơ nhiễm HBV trong suốt
cuộc sống < 20%. Đường lây truyền chủ yếu trong vùng lưu hành thấp là lây truyền
ngang ở tuổi trưởng thành qua quan hệ tình dục, qua sử dụng bơm tiêm nhiễm khuẩn
hay sử dụng chất gây nghiện qua đường tĩnh mạch [39].
Phần còn lại của dân số thế giới sống ở vùng lưu hành trung bình như Đông và
Nam Âu, Nga, Trung và Nam Mỹ với tỷ lệ mang HBsAg từ 1-7% và nguy cơ nhiễm
HBV trong suốt cuộc sống từ 20-60% [39].
1.1.2.
Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam
Việt Nam thuộc vùng tây Thái Bình Dương và Đông Nam Á (vùng lưu hành cao
của HBV) với tỷ lệ mang HBsAg từ 7-12%. Năm 1993, nhóm nghiên cứu Nakata và
5
Phạm Song khảo sát 1754 bệnh nhân ở Hà Nội và TP. HCM ghi nhận tỷ lệ mang
HBsAg (+) lần lượt là 16% và 10%, không khác biệt ở nhóm nguy cơ thấp và cao.
Tỷ lệ mang HBsAg ở trẻ < 1 tuổi cao khoảng 10% được sinh từ mẹ nhiễm HBV có
HBeAg (+) [111]. Trong khảo sát 1200 mẫu máu từ những người cho máu ở tỉnh
Quảng Trị năm 2007, tác giả Le Viet ghi nhận có 11,4% có HBsAg (+), 51,7% anti
HBc (+) [151]. Năm 2012, nhóm nghiên cứu gồm có tác giả Dunford và cộng sự khảo
sát 8654 mẫu máu ở Hà Nội, Hải Phòng, Khánh Hòa và Cần Thơ cũng ghi nhận tỷ lệ
mang HBsAg trong dân số nghiên cứu là 10,7%, tỷ lệ mang HBsAg trong nhóm nguy
cơ thấp (phụ nữ có thai, người nhập ngũ, người bệnh phẫu thuật, người cho máu) là
9,4% và cao hơn ở nhóm IDU là 17,4%, nhóm chạy thận nhân tạo là 14,3% [38].
Hình 1.1: Phân bố địa lý của nhiễm HBV trên thế giới.
“Nguồn: WHO, 2015” [154].
1.1.3.
Phân bố dịch tễ genotype của HBV trên thế giới và Việt Nam
Dựa trên trình tự bộ gen vào mức độ khác biệt về trình tự acid amin của gen S
(> 8% hoặc từ 4-8%), người ta đã xác định 10 genotype (từ A tới J) và phụ type khác
nhau của HBV. Phân bố genotype và phụ type của HBV khác nhau theo vùng địa lý
[36]. Genotype A có tỷ lệ nhiễm cao ở vùng Châu Phi cận Sahara (phụ type A1), Bắc
Âu (phụ type A2), và Tây Phi (phụ type A3), Ấn Độ và một số khu vực ở Nam Mỹ.
6
Genotype B và C thường gặp ở vùng châu Á Thái Bình Dương. Tuy nhiên tỷ lệ
genotype B và C thay đổi khác nhau giữa các nước châu Á [69]. HBV Genotype C
phổ biến hơn genotype B ở Trung Quốc, Nhật và Hàn Quốc, trong khi đó genotype
B chiếm ưu thế tại Đài Loan và Việt Nam.
Genotype D thường gặp ở vùng phía nam châu Âu, vùng Trung Đông và các
vùng tiểu lục địa Ấn Độ. Genotype E và F thường gặp theo thứ tự ở Tây Phi và Nam
Mỹ. Genotype G có thể gặp ở Pháp, Đức, Trung Mỹ, Mexico và Mỹ. Genotype H lưu
hành riêng ở Trung Mỹ. Genotype I là tái tổ hợp từ genotype A, C, G, được phát hiện
ở Việt Nam năm 2008 [59]. Genotype I này gặp ở bệnh nhân Lào, Trung Quốc, Ấn
Độ và người Việt Nam di cư hoặc trẻ em được nhận nuôi sống ở Pháp và Canada.
Tuy nhiên vẫn còn nhiều tranh cãi vì sự khác biệt về trình tự gen < 8% ở bệnh nhân
người Việt có tái tổ hợp A/C/G so với trình tự gen của genotype C. Genotype J được
tìm ra từ một bệnh nhân nam người Nhật [143].
Khả năng chuyển thành mang HBV mạn tính, đáp ứng với kháng siêu vivà khả
năng có biến chứng xơ gan và HCC khác nhau giữa các genotype [134], [122].
Hình 1.2: Phân bố genotype của HBV trên thế giới.
“Nguồn: Gerlich W. H., 2013” [49]
7
Các nghiên cứu về phân bố genotype của HBV tại Việt Nam
Tác giả Trần Thiện Tuấn Huy và cộng sự (năm 2004), bằng kỹ thuật PCR sử
dụng đoạn mồi đặc hiệu cho vùng từ preS1 đến S để phát hiện genotype từ A đến F,
ghi nhận genotype B và C có tỷ lệ tương đương nhau (51% và 48,7%) trong nghiên
cứu quan sát trên 76 bệnh nhân viêm gan B mạn đến khám ở bệnh viện Bạch Mai và
Chợ Rẫy [60]. Năm 2009, tác giả Long H. Nguyen dùng kỹ thuật giải trình tự khảo
sát genotype của 475 bệnh nhân gốc Việt nhiễm HBV mạn tại bệnh viện khu vực Bắc
Mỹ ghi nhận genotype B chiếm đến 75%, cao hơn nhiều so với công bố của Trần
Thiện Tuấn Huy có thể do dân số nghiên cứu gồm nhóm tuổi và các giai đoạn tiến
triển bệnh khác nhau [100]. Nhóm nghiên cứu của Dunford L. và cộng sự thực hiện
đa trung tâm ở Việt Nam năm 2009 ở Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa và
Cần Thơ, trên 372 bệnh nhân nhiễm HBV thuộc nhóm có nguy cơ cao và thấp, mắc
bệnh lây truyền qua đường máu và quan hệ tình dục cũng nhận thấy đến 85% nhiễm
genotype B (genotype B4 ưu thế 82,6%, genotype B2 chiếm 2,7%) và gần 15%
genotype C (trong đó C1 (14,6%), C5 (0,5%) [38]. Hầu hết các nghiên cứu trên bệnh
nhân nhiễm HBV Việt Nam đều cho thấy genotype B là nhóm genotype ưu thế, chiếm
≥ 2/3 bệnh nhân.
Gánh nặng bệnh tật do nhiễm HBV
Khoảng 15-40% bệnh nhân nhiễm HBV mạn sẽ phát triển bệnh lý xơ gan, bệnh
gan giai đoạn cuối hay HCC trong suốt đời sống. Trên thế giới nhiễm HBV được ước
tính là nguyên nhân gây ra 30% xơ gan và 53% HCC. Mặc dù nhiễm HBV đã có vắc
xin phòng ngừa hiệu quả > 20 năm và tỷ lệ nhiễm HBV đang có xu hướng giảm dần
nhưng các bệnh lý gan liên quan đến HBV (đặc biệt là xơ gan và HCC) vẫn còn tiếp
tục tăng thêm nhiều thập niên qua và còn tiếp tục là vấn đề sức khoẻ quan trọng cho
đến năm 2025 theo các phân tích dự báo. Theo số liệu tính toán của thế giới, có
khoảng 600.000 người tử vong hàng năm do bệnh lý có liên quan đến HBV, hầu hết
(94%) tử vong do biến chứng của xơ gan mất bù, suy gan và HCC [39].
Tiêm chủng mở rộng phòng ngừa bệnh viêm gan siêu vi B được áp dụng ở Việt
Nam từ 2003 và giúp giảm 90% nhiễm HBV ở trẻ sơ sinh, tuy nhiên theo mô hình
- Xem thêm -