Tài liệu Kết quả ghi hình xung lực xạ âm đánh giá độ đàn hồi mô gan ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu tại bệnh viện trung ương thái nguyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN HỮU NGỌC KẾT QUẢ GHI HÌNH XUNG LỰC XẠ ÂM ĐÁNH GIÁ ĐỘ ĐÀN HỒI MÔ GAN Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN DO RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÁI NGUYÊN – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN HỮU NGỌC KẾT QUẢ GHI HÌNH XUNG LỰC XẠ ÂM ĐÁNH GIÁ ĐỘ ĐÀN HỒI MÔ GAN Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN DO RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: NT 62.72.20.50 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS. Nguyễn Trường Giang. 2. PGS.TS. Dương Hồng Thái. THÁI NGUYÊN – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Hữu Ngọc, học viên ,lớp bác sỹ nội trú K11, chuyên ngành Nội khoa, Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên xin cam đoan. 1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Dương Hồng Thái và TS. Nguyễn Trường Giang. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Thái Nguyên, tháng 11 năm 2020 Người cam đoan Trần Hữu Ngọc LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều thầy cô, đơn vị, cá nhân.Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận văn. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái, TS. Nguyễn Trường Giang, là những người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành Luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Khoa Nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Sinh hóa, Khoa Huyết học - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu đề tài Luận văn. Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận văn, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ của gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân. Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc. Xin trân trọng cảm ơn! Trần Hữu Ngọc DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AASLD American Association for the Study of Liver Diseases Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test. Xác định những rối loạn do sử dụng rượu ARFI Acoustic Radiation Force Impulse Xung lực bức xạ âm BGDR Bệnh gan do rượu FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ MRE Magnetic resonance imaging Đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu NASH Nonalcoholic steatohepatitis Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu ROI Region of Interest Vùng khảo sát RTE Real-Time Elastography Đo độ đàn hồi thời gian thực SA Siêu âm SSI Supersonic Shear wave Imaging Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh SWV Shear Wave Velocity Vận tốc sóng biến dạng TE Transient Elastography Đo độ đàn hồi thoáng qua MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................................................................. 3 1.1. Bệnh gan do rượu................................................................................................................................................................ 3 1.1.1. Khái niệm................................................................................................................................................................................ 3 1.1.2. Dịch tễ ......................................................................................................................................................................................... 3 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu……………………………………………………………..…4 1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu………………..………………..7 1.1.5. Chẩn đoán xác định bệnh gan do rượu ..................................................................................... 11 1.2. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan .................................................................................................. 13 1.2.1. Sinh thiết gan ................................................................................................................................................................... 13 1.2.2. Chỉ điểm sinh học....................................................................................................................................................... 14 1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh ................................................................................................................................................. 16 1.3. Kỹ thuật ARFI ..................................................................................................................................................................... 19 1.3.1. Sơ lược lịch sử................................................................................................................................................................ 19 1.3.2. Nguyên lý hoạt động............................................................................................................................................... 20 1.3.3. Chỉ số bình thường.................................................................................................................................................... 21 1.3.4. Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan ............................................................................................................ 22 1.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đo ................................................................................................ 24 1.3.6. Ưu điểm và hạn chế ................................................................................................................................................. 25 1.4. Một số nghiên cứu về đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật ARFI ........................... 26 1.4.1. Trên thế giới...................................................................................................................................................................... 26 1.4.2. Tại Việt Nam.................................................................................................................................................................... 27 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................. 29 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................................................................................. 29 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân............................................................................................................................ 29 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................................................................................... 29 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................................................................................... 29 2.3. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................................................................ 29 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................................................................................. 29 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu ............................................................................................. 30 2.3.3. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu ........................................................................................................ 30 2.4. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................................................................................ 32 2.4.1. Chọn bệnh nhân ............................................................................................................................................................ 32 2.4.2. Khám lâm sàng .............................................................................................................................................................. 32 2.4.3. Thực hiện các xét nghiệm................................................................................................................................. 33 2.4.4. Thực hiện kỹ thuật ARFI................................................................................................................................... 34 2.4.5. Tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu. ............................................................................. 34 2.5. Xử lý số liệu ........................................................................................................................................................................... 37 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................................................................. 388 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................... 40 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ...................................................................................................................... 40 3.2. Kết quả đo độ đàn hồi mô gan.......................................................................................................................... 42 3.3. Mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với kết quả đo độ đàn hồi mô gan ................................................................................................................................................................................ 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................................................................................... 58 4.1. Đặc điểm chung ................................................................................................................................................................. 59 4.1.1. Đặc điểm về tuổi.......................................................................................................................................................... 59 4.1.2. Đặc điểm về giới ...................................................................................................................................................... 59 4.1.3. Tiền sử lạm dụng rượu ......................................................................................................................................... 60 4.2. Kết quả đo độ đàn hồi mô gan ........................................................................................................................... 60 4.3. Mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với vận tốc sóng biến dạng................................................................................................................................................................................................. 63 4.3.1. Mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 63 4.3.2. Mối liên quan với cận lâm sàng ................................................................................................................ 65 KẾT LUẬN ......................................................................................................................................................................................... 69 KHUYẾN NGHỊ........................................................................................................................................................................... 70 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các chỉ điểm sinh học gián tiếp chính ................................................................................... 15 Bảng 1.2. Giá trị của kỹ thuật ARFI trong chẩn đoán xơ hóa gan..................................... 22 Bảng 1.3. Độ chính xác của kỹ thuật ARFI đối với viêm gan mạn do các nguyên nhân khác nhau................................................................................................................................................................................ 22 Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu ............................................................................................................................ 31 Bảng 2.2. Bảng điểm Child – Pugh ........................................................................................................................ 35 Bảng 2.3. Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học ...................................................................... 36 Bảng 2.4. Giá trị tham chiếu một số chỉ số sinh hóa máu............................................................ 36 Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ............................................................................................................. 40 Bảng 3.2. Vận tốc sóng biến dạng trung bình ở bệnh nhân mắc BGDR.................... 42 Bảng 3.3. Giai đoạn xơ hóa gan ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu........................... 43 Bảng 3.4. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với triệu chứng cơ năng của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu....................................................................................................................... 43 Bảng 3.5. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với triệu chứng toàn thân của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu....................................................................................................................... 44 Bảng 3.6. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với triệu chứng thực thể của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu....................................................................................................................... 44 Bảng 3.7. Giai đoạn xơ hóa gan tương ứng với triệu chứng cơ năng ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................................................................................................................................. 46 Bảng 3.8. Giai đoạn xơ hóa gan tương ứng với triệu chứng toàn thân ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................................................................................................................................. 48 Bảng 3.9. Giai đoạn xơ hóa gan tương ứng với triệu chứng thực thể ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................................................................................................................................. 49 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa một số đặc điểm chung với vận tốc sóng biến dạng trung bình ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ........................................................................ 46 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với triệu chứng cơ năng ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ............................................................................................... 48 Bảng 3.12. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với triệu chứng toàn thân ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ........................................................................................... 49 Bảng 3.13. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với triệu chứng thực thể ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................................................................... 50 Bảng 3.14. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với nồng độ enzym gan trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ....................................................... 50 Bảng 3.15. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với một số chỉ số sinh hóa máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ....................................................................... 52 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu................................................................................ 55 Bảng 3.17. Mối liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình với chỉ số APRI và tỷ lệ AST/ALT ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ................................................................. 56 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi. ..................................................................................................... 40 Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về thời gian lạm dụng rượu ............................................................................ 41 Biểu đồ 3.3. Đặc điểm về lượng rượu uống trung bình hàng ngày ......................................... 41 Biểu đồ 3.4. Điểm AUDIT của bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................ 42 Biểu đồ 3.5. Liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình và lượng rượu uống hàng ngày ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ................................................................................................................. 47 Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa vận tốc sóng biến dạng trung bình và điểm AUDIT ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ................................................................................................................................................... 47 Biểu đồ 3.7. Liên quan giữa SWV và nồng độ AST trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................................................................................................................................................................. 51 Biểu đồ 3.8. Liên quan giữa SWV và nồng độ GGT trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu............................................................................................................................................................................................. 51 Biểu đồ 3.9. Liên quan giữa SWV và nồng độ Bilirubin toàn phần trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ................................................................................................................................................... 52 Biểu đồ 3.10. Liên quan giữa SWV và nồng độ Albumin trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu .............................................................................................................................................................................. 53 Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa SWV và nồng độ Cholesterol trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu .............................................................................................................................................................................. 53 Biểu đồ 3.12. Liên quan giữa SWV và nồng độ Triglycerid trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu .............................................................................................................................................................................. 55 Biểu đồ 3.13. Liên quan giữa SWV và số lượng hồng cầu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ................................................................................................................................................................................................................ 56 Biểu đồ 3.14. Liên quan giữa SWV và nồng độ Hemoglobin ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu........................................................................................................................................................................................................ 56 Biểu đồ 3.15. Liên quan giữa SWV và số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu ................................................................................................................................................................................................................ 57 Biểu đồ 3.16. Liên quan giữa SWV và chỉ số APRI ở bệnh nhân mắc bệnh gan....................58 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu ............................................................... 5 Hình 1.2. Nguyên lý hoạt động và kết quả đo vận tốc sóng biến dạng ...................21 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh gan do rượu (BGDR) là tình trạng tổn thương gan do lạm dụng rượu ở mức độ có hại và trong thời gian dài. Theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu, rượu là một trong bốn nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn bao gồm cả xơ gan và ung thư gan [16]. Một nghiên cứu ở Hàn Quốc khảo sát trên 6.307 bệnh nhân có bệnh gan cho thấy bệnh gan mạn chiếm tỷ lệ cao nhất là 62,7%, trong đó BGDR chiếm 13% [34]. BGDR bao gồm từ mức độ nhẹ là gan nhiễm mỡ đơn thuần đến tổn thương nặng hơn là viêm gan, xơ hóa gan và xơ gan thực sự. Điều trị sẽ có kết quả tốt khi ở giai đoạn sớm. Khi đã tiến triển đến xơ gan thì nguy cơ tử vong của bệnh nhân rất cao và không có liệu pháp nào điều trị triệt để ngoại trừ ghép gan. Kết quả thống kê toàn cầu cho thấy tỷ lệ tử vong do xơ gan rượu chiếm 47,9% số ca tử vong do xơ gan [56]. Ở Anh chi phí ghép gan cho các bệnh nhân xơ gan do rượu ước tính 23,5 triệu bảng Anh/năm [56]. Vì vậy, đánh giá giai đoạn xơ hóa gan là rất quan trọng góp phần giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và giảm nguy cơ tử vong. Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ xơ hóa gan.Tuy nhiên, đây là phương pháp xâm lấn, có nhiều biến chứng, kỹ thuật thực hiện khá phức tạp, do đó việc áp dụng còn nhiều hạn chế, đặc biệt ở tuyến cơ sở. Đánh giá xơ hóa gan dựa vào các chỉ điểm sinh học như APRI, Fibrometre, FIB4…cần rất nhiều chỉ số, kém nhạy ở các giai đoạn xơ hóa sớm, không chuyên biệt cho gan, vẫn chưa có chỉ điểm nào được xem là đạt chuẩn và việc lựa chọn chỉ điểm nào còn phụ thuộc vào từng cơ sở y tế. Vì vậy, phương pháp đánh giá xơ hóa bằng đo độ đàn hồi gan đã ra đời và được áp dụng ngày càng rộng rãi. Đây là phương pháp không xâm lấn, cho kết quả nhanh, kỹ thuật đơn giản, an toàn, qua các nghiên cứu đều cho thấy hiệu quả đánh giá xơ hóa gan tương đương với sinh thiết gan [13]. 2 Trong các phương pháp đo độ đàn hồi, kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua (Transient Elastography – TE) bằng máy Fibroscan đã được ứng dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, kỹ thuật này bị hạn chế trong các trường hợp: viêm gan hoạt động, ứ mật, khối u gan, gan to do suy tim, béo phì, khoang liên sườn hẹp và không thể thực hiện khi bệnh nhân bị cổ trướng... Kỹ thuật ghi hình xung lực bức xạ âm (Acoustic Radiation Force Impulse -ARFI) là một kỹ thuật mới, dựa trên nguyên lý đo vận tốc sóng biến dạng (Shear Wave Velocity – SWV), khi xung lực bức xạ âm tác động vào vùng nhu mô gan khảo sát sẽ làm cho vùng nhu mô gan này bị biến dạng sau đó trở về trạng thái ban đầu, quá trình này tạo thành sóng biến dạng. Thông qua việc đo thời gian để đạt được sự biến dạng tối đa của nhu mô gan, SWV sẽ được xác định. SWV tỷ lệ thuận với độ cứng của nhu mô gan, SWV càng lớn chứng tỏ nhu mô gan càng cứng hay mức độ xơ hóa càng nặng. Đo độ đàn hồi mô gan bằng kỹ thuật ARFI ưu việt hơn TE trong những trường hợp kể trên [29]. Hiệu quả đánh giá xơ hóa gan của ARFI tương đương với TE [17], [ 18]. Kỹ thuật ARFI được áp dụng tại Việt Nam từ năm 2010 [13]. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có nhiều nghiên cứu về kỹ thuật ARFI ở bệnh nhân mắc BGDR [11]. Tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, kỹ thuật ARFI được đưa vào sử dụng từ năm 2018, đến nay kỹ thuật này được áp dụng thường quy cho bệnh nhân. Những năm gần đây, tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, lượng bệnh nhân phải nhập viện điều trị vì các bệnh lý gan liên quan đến rượu chiếm tỷ lệ cao và ngày càng gia tăng. Vì vậy, tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu: 1. Mô tả kết quả đo độ đàn hồi gan bằng kỹ thuật ARFI ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên. 2. Phân tích mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với kết quả đo độ đàn hồi gan bằng kỹ thuật ARFI ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh gan do rượu 1.1.1. Khái niệm BGDR là một thuật ngữ dùng để chỉ các bệnh lý của gan là hậu quả của việc sử dụng rượu quá mức trong thời gian dài. Các tổn thương gan do rượu bao gồm: gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan do rượu và xơ gan do rượu. Các tổn thương này hiếm khi xuất hiện đơn lẻ mà thường kết hợp với nhau [46]. Gan nhiễm mỡ do rượu hay còn gọi là thoái hóa mỡ gan. Đây là tình trạng lượng mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng lượng gan hay > 50% tổng số tế bào gan bị nhiễm mỡ xảy ra ở những bệnh nhân có lạm dụng rượu. Gan nhiễm mỡ là hình thái tổn thương gan do rượu xuất hiện sớm nhất và hay gặp nhất, chiếm > 90% các BGDR. Gan nhiễm mỡ do rượu có thể tự hồi phục nếu bệnh nhân ngừng uống rượu [46]. Viêm gan do rượu là những tổn thương mô bệnh học của tổ chức gan có liên quan đến sử dụng rượu. Những tổn thương mô bệnh học này bao gồm: thoái hóa phì đại của tế bào gan; hiện diện thể Mallory trong tế bào gan; thâm nhiễm tế bào viêm vào tổ chức liên kết; tạo tổ chức xơ. Viêm gan do rượu có tỷ lệ thấp hơn gan nhiễm mỡ do rượu và thường gặp ở những người uống nhiều rượu trong thời gian dài. Viêm gan do rượu được coi là dấu hiệu báo trước của xơ gan do rượu [46]. Xơ gan do rượu là hình thái tổn thương được đặc trưng bởi sự thay thế mô gan bằng mô xơ, sẹo và hình thành các nốt tân tạo dẫn đến giảm dần và mất chức năng gan [46]. 1.1.2. Dịch tễ Theo thống kê năm 2010 mức tiêu thụ rượu bình quân đầu người cao nhất là Đông Âu (15,7 lít) thấp nhất ở Bắc Phi và Trung Đông (1,0 lít) [51]. Mức tiêu thụ rượu bia ở Việt Nam đứng thứ 2 trong khu vực Đông Nam Á sau 4 Thái Lan [5]. Gan nhiễm mỡ do rượu gặp ở 90% số người nghiện rượu, trong đó 20 - 40% tiến triển thành viêm gan do rượu, 8 - 20% tiến triển thành xơ gan do rượu, 3 - 10% tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan [47]. Tại Hoa Kỳ, viêm gan do rượu chiếm 35% - 40% người lạm dụng rượu, khoảng 20% - 25% các trường hợp xơ gan có liên quan đến rượu [54]. Tại Đức, BGDR là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong trong nhóm tử vong do xơ gan (8,9 ca/100.000 dân) trong năm 2009 [60]. Từ 2001 - 2008 tại Anh tỷ lệ tử vong do BGDR tăng 36% [25]. Trên toàn cầu, tỷ lệ tử vong do xơ gan rượu là 7,2 ca/100.000 dân trong năm 2010 [51]. 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu Rượu dễ dàng hấp thu ở dạ dày, nhưng hầu hết ở ruột non. Rượu được chuyển hoá tại gan, chủ yếu là do ADH (alcohol dehydrogenase), CYP2E1 (cytochrome P4502E1) và MEOS (microsomal enzyme oxidation system). Chuyển hóa thông qua con đường ADH: ADH, một enzym của tế bào chất, oxy hóa rượu thành acetaldehyd. ALDH (Acetaldehyde dehydrogenase), một enzym của ty thể, sau đó oxy hóa acetaldehyd thành acetat [46]. Cơ chế bệnh sinh do rượu có nhiều cơ chế khác nhau thông qua: sự thay đổi của hệ thống oxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa rượu gây nên; tổn thương gan do acetaldehyd hoặc các tự kháng thể; quá trình giải phóng các chất trung gian phản ứng viêm (cytokine); kích hoạt oxy hóa, thiếu oxy nhu mô gan cũng như quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan. 5 Hình 1.1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu Nguồn: Orfanidis N.T. và cs (2015) [46] 1.1.3.1. Sự giữ nước và protein trong tế bào gan Acetaldehyd kết hợp với các ống nội bào và làm hư hỏng các ống này vốn là đường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp. Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein, làm tế bào gan phồng lên và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [46]. 1.1.3.2. Tăng lượng mỡ trong gan Uống rượu với số lượng lớn, làm tăng tổng hợp acid béo, ở người uống rượu lâu dài có cả tăng tổng hợp và giảm giáng hoá các acid béo. Uống rượu làm tăng NADH/NAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen) trong tế bào gan, do đó làm gián đoạn quá trình oxy hóa acid béo dẫn đến gan nhiễm mỡ. Nó cũng làm tăng tăng tổng hợp acid béo và triglycerid, tăng cường acid béo tự do từ các mô mỡ và từ niêm mạc ruột, làm 6 tổn thương ty thể, dẫn đến tích tụ lipoprotein trọng lượng phân tử thấp. Sự oxy hoá rượu cần sự chuyển đổi NAD+ từ NADH. Vì NAD+ cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên khi nó giảm sẽ ức chế quá trình oxy hoá acid béo, do đó gây ra sự tích lũy mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm mỡ). NADH dư thừa có thể được khử qua quá trình chuyển đổi pyruvat thành lactat. Sự tích lũy mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích lũy triglycerid có thể xảy ra trong thời gian uống rượu. Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hoá khử bình thường trở lại, mỡ bị loại bỏ và gan nhiễm mỡ hồi phục. Mặc dù gan nhiễm mỡ lành tính, nhưng các tế bào gan nhiễm mỡ bị thoái hóa có thể dẫn đến viêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể làm tổn thương gan tiến triển [46]. Ethanol làm tăng tổng hợp acid béo trong các tế bào gan qua SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding proteins), một yếu tố phiên mã thúc đẩy sự tổng hợp acid béo qua điều chỉnh gen lipogenic [46]. Ethanol ức chế quá trình oxy hóa acid béo trong các tế bào gan chủ yếu qua bất hoạt PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), một thụ thể kiểm soát phiên mã của một loạt các gen liên quan đến vận chuyển acid béo tự do và oxy hóa. Ethanol ức chế AMPK (Adenosine monophosphate - activated protein kinase), làm giảm quá trình chuyển hóa chất béo và dẫn đến gan nhiễm mỡ [40]. 1.1.3.3. Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào Rượu và acetaldehyd làm tổn thương màng tế bào gan. Rượu làm thay đổi màng tế bào do làm thay đổi hoạt động của enzym và các protein vận chuyển trên màng tế bào. Rượu cũng làm tổn thương màng ty thể và làm ty thể to lên ở người viêm gan do rượu. Những protein và lipid trên bề mặt tế bào bị thay đổi bởi acetaldehyd, trở thành kháng nguyên lạ và khởi phát hệ miễn dịch [31]. 1.1.3.4. Vai trò của hệ thống miễn dịch