Tài liệu Hội chứng kháng phospholipid

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng kháng phospholipid (APS) được mô tả lần đầu tiên vào năm 1983 do bác sỹ Graham Hughes và cộng sự ở bệnh viện Hammersmith bao gồm các triệu chứng tắc động mạch và tĩnh mạch tái phát, sảy thai và giảm tiểu cầu ở bệnh nhân có tự kháng thể lưu hành được gọi là kháng thể kháng phospholipid (aPL)[4],[5]. Nhiều bệnh nhân có hội chứng APS thường có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm chung cho các bệnh tự miễn khác đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm khớp dạng thấp (RA). Đó là hội chứng APS thứ phát để phân biệt với những bệnh nhân có APS nguyờn phỏt mặc dù các triệu chứng phân biết là rất khó khăn vỡ cú rất ít sự khác biệt về biểu hiện lâm sàng của cả hai trạng thái này. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng APS thường gặp là tình trạng tắc mạch (động mạch và tĩnh mạch) xảy thai liên tiếp, thai lưu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tổn thương thận, tổn thương hệ thần kinh trung ương và tổn thương da (ban dạng lưới- Livedo reticularis)[5]… Trong các bệnh tự miễn, đặc biệt SLE tỉ lệ APS cũng như sự lưu hành của các aPL là rất cao. Theo nghiên cứu Euro – Lupus cho thấy 24% kháng thể kháng cardiolipin (aCL) type IgG, 13% aCL IgM và 15% có kháng thể khỏng đụng lupus (LA) trong số 1000 bệnh nhân SLE. Trong nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tần suất APS tăng lên từ 10 đến 23% sau 15-18 năm trong một nhóm thuần tập lớn bệnh nhân SLE [2],[6]. Vì vậy tôi viết tiểu luận “ Hội chứng kháng phospholipid” với các nội dung sau: 1. Tổng quan về hội chứng APS 2. Hội chứng APS có biểu hiện Catastrophic syndrome 3. Điều trị APS 1 Phần I TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG APS[6],[10] I. Định nghĩa: Chẩn đoán hội chứng APS đòi hỏi bệnh nhân thỏa mãn có biểu hiện cả về lâm sàng và xột nghiờm bao gồm tình trạng tắc mạch hoặc các biến cố liên quan đến thai nghén cùng với sự hiện diện kéo dài của các kháng thể kháng phospholipid (aPL) được phát hiện bằng phương pháp huyết thanh pha rắn (anticardiolipin hoặc anti–ò2-glycoprotein I [anti-ò2GPI] IgG hoặc IgM), phương pháp đụng mỏu cho LA hoặc cả hai. II. Dịch tễ học[2],[3],[6] Sự lưu hành của kháng thể kháng phospholipid (aPL) trong cộng đồng là dưới 1%. Sự lưu hành các tự kháng thể tăng lên theo tuổi và aPL cũng không phải là ngoại lệ. aPL được báo cáo ở 10 – 20 % ở người già khỏe mạnh. Trong các bệnh tự miễn, đặc biệt SLE tỉ lệ APS cũng như sự lưu hành của các aPL là rất cao. Theo nghiên cứu Euro – Lupus cho thấy 24% kháng thể kháng cardiolipin (aCL) type IgG, 13% aCL IgM và 15% có kháng thể khỏng đụng lupus (LA) trong số 1000 bệnh nhân SLE. Trong nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tần suất APS tăng lên từ 10 đến 23% sau 15-18 năm trong một nhóm thuần tập lớn bệnh nhân SLE[2]. Trong nhóm bệnh nhân tắc tĩnh mạch không chọn lọc, tần suất của aCL thay đổi từ 3 – 17% và 3-14% với LA. Kháng thể kháng phospholipid gặp khoảng 18% ở bệnh nhân trẻ dưới 40 tuổi đột quỵ, trái lại, trong nghiên cứu APASS chỉ ra rằng 9,7% bệnh nhân lần đầu đột quỵ có aCL đương tính. Ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim, tỉ lệ lưu hành các aPL thay đổi từ 5-15%. Nhiều nghiên cứu mô tả cắt ngang được báo cáo có mối liên quan giữa kháng thể aCL và.hoặc LA với tình trạng sảy thai liên tiếp (khoảng 10-20%). 2 Ngoài ra, các kháng thể aPL có thể gặp trong các tình trạng lâm sàng khác như nhiễm trùng, HIV, bệnh ác tính và cũng có thể sau dùng một số thuốc nhất định aPL. III. Các tự kháng thể trong hội chứng APS[6],[8]. Phospholipid là các lipid phõn cực của màng tế bào. Chỳng cú vai trò quan trọng trong thỏc đụng mỏu. Sự hiện diện của các phospholipid là tối quan trọng tại một số mấu chốt trong con đường đụng máu nội sinh và ngoại sinh và các con đường phổ biến của quá trình đụng mỏu. Phospholip là cần thiết cho hoạt hóa yếu tố IX (con đường nội sinh) và cho hoạt hóa yếu tố X và chuyển prothombin thành thrombin (con đường chung). Các con đường đụng mỏu và vai trò của phospholipid 3 Là các tự kháng thể kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng tế bào thần kinh, có thể kháng nguyên là phospho gắn với protein hoặc là phức hợp phospholipid-protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein C, protein S, thrombomodulin, annexin V, và kininogen. Các kháng thể kháng phospholipid chủ yếu là IgG, IgM và một số ít là IgA. Kháng thể kháng phospholipid là marker chẩn đoán hội chứng kháng phospholipis (APS). Cardiolipin, β2- glycoprotein I, và LA là các kháng thể có vai trò quan trọng nhất trong chẩn đoán các bệnh lý liên quan. Khi không phát hiện được các kháng thể này thì việc xác định các kháng thể như: phosphatidylethanolamine và phosphatidylinositol cũng có thể có giá trị lâm sàng. Phân loại các kháng thể kháng phospholipid (aPL) 4 3.1. Anti cardiolipin Cardiolipin là một phospholipid điện âm, trước đây cardiolipin được sử dụng là một kháng nguyên quan trọng cho xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai. Ngày nay, một phần được sư dụng là phức hợp kháng nguyên trong xét nghiệm VDLR cùng với lecithin và cholesterol. Năm 1983, Harris và cộng sự đã phát triển phương pháp phóng xạ pha rắn để phát hiện aCL sử dụng cardiolipin làm kháng nguyên. Phương pháp này có độ nhạy cao hơn xét nghiệm VDLR để phát hiện aPL. Tuy nhiên, bên cạnh vai trò phát hiện aCL, phương pháp này còn phát hiện kháng thể kháng lại protein huyết thanh gắn với cardiolipin đặc biệt là β2-glycoprotein I (anti- β2GPI). 3.2.Lupus anticoagulants LA là phương pháp đo mang tính chức năng các kháng thể kháng phospholipid khác nhau ảnh hưởng tình trạng đụng mỏu phụ thuộc phospholipid trong in vitro và ức chế cả con đường nội sinh và con đường chung của thỏc đụng mỏu. Một nghịch lý là LA liên quan đến xu hướng huyết khối hơn là chảy máu, nhìn chung là liên quan với chất ức chế đụng máu. Xét nghiệm LA đơn giản, đánh giá và kết luận LA dương tính phải theo các tiêu chuẩn sau đây: (1) kéo dài thời gian cục máu đông phụ thuộc phospholipid; (2) bằng chứng của sự ức chế được thể hiện bằng nghiên cứu trộn lẫn (mixing studies); (3) bằng chứng của tính phụ thuộc phospholipid; (4) loại trừ tất tình trạng ức chế đặc hiệu của bất kì yếu tố đụng mỏu nào. Về mặt nguyên lý, xét nghiệm phát hiện LA nên được sử dụng như là test sàng lọc sau đó xác nhận bằng test đặc hiệu. 5 Sơ đồ các bước xét nghiệm phát hiện LA 3.3. Các kháng thể aPL khác 3.3.1. Anti-b2GPI Antibodies Năm 1990, 3 nhóm nghiên cứu độc lập đã xác định β2GPI là một đồng yếu tố trong huyết thanh cần thiết cho aCL gắn với cardiolipin, β2GPI là một glycoprotein bình thường trong máu, polypeptid đơn chuỗi có khối lượng phân tử 50kD. Chức năng chưa rõ ràng mặc dù nó có thể mang chức năng như chất khỏng đụng tự nhiên. β2GPI có độ đặc hiệu cao hơn aCL trong dự báo biến có tắc mạch. Do β2GPI là một yếu tố hòa tan cần thiết cho việc gắn aCL tự miễn với cardiolipin trong phản ứng ELISA. Phân tử này có 5 domain. Vị trí gắn phospholipid được trình diện trong phạm vị domain thứ 5 của beta 2 glycoprotein I. Những nghiên cứu trước đây gợi ý rằng epitope cho gắn aCL là vị trí của domain 4. Tuy nhiên những bằng chứng thực nghiệm gần đây hỗ trợ cho ý kiến cho rằng epitope chủ yếu chứa domain I. Nghiên cứu lâm sàng của phản ứng ELISA kháng β2GPI gợi ý chắc chắn rằng những phương pháp này liên quan chặt chẽ hơn với biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid hơn là khẳng định trong phản ứng ELISA aCL thường quy. Điều này đem lại tính đặc hiệu trong các phương pháp xét nghiệm tăng lên mặc dù phương pháp kháng beta 2 glycoprotein I cũng xác định được một số 6 lượng nhỏ bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng là hội chứng APS nhưng âm tính trong các phương pháp xác định aPL quy ước. Cấu trúc phân tử của beta 2 glycoprotein I Minh họa vị trí gắn của β2GPI với phospholipid 7 3.3.2. Kháng thể Antiprothrombin Prothombin là một protein chuỗi đơn có khối lương phân tử 72kD với 579 a.a, 3 chuỗi carbonhydrate và 10 γ-carboxyglutamic acid. Prothrombin là đoạn mồi tham gia vào quá trình đụng mỏu và được hoạt hóa thành thrombin bởi phức hợp tenase được tạo bởi yếu tố Xa và yếu tố V trong sự hiện diện của calci và phospholipid. Phản ứng hoạt hoá này kích hoạt fibrinogen thành fibrin. Prothrombin là một protein gắn phospholipid chủ yếu, lần đầu tiên được báo cáo với vai trò là đồng yếu tố cho LA vào năm 1959. Kháng thể antithrombin được phát hiện bằng phản ứng ELISA. Cấu trúc của Prothrombin Kháng thể kháng prothrombin thường được phát hiện ở bệnh nhân lupus và biểu hiện lâm sàng thường liên quan đến tình trạng huyết khối. 48% bệnh nhân biểu hiện lâm sàng liên quan aPL âm tính với xét nghiệm chuẩn có kháng thể kháng antithrombin. Kháng thể kháng β2GPI và kháng thể kháng prothrombin cả hai đều gây ra LA dương tính. Vì vậy người ta có thể mong đợi rằng phương pháp 8 ELISA đánh giá một cách đặc hiệu mỗi kháng thể nên thay thế các xét nghiệm cục máu đông là xét nghiệm định tính đánh giá hiện tượng trên invitro. Hai phân tích hệ thống gần đây cho thấy không có sự hỗ trợ việc thay thế xét nghiệm đụng mỏu bằng ELISAs và điều này vẫn tiếp tục còn là vấn đề gây tranh cãi. 3.3.3.Các kháng thể đặc biệt khác Các kháng thể được phát hiện kháng lại các protein huyết thanh khác như protein C, protein S, annexin V và yếu tố XII được ghi nhận ở bệnh nhân APS. Tuy nhiên, vai trò của các kháng thể này chưa rõ ràng và không được làm xét nghiệm thường quy. IV. Biểu hiện lâm sàng[6] 4.1 Biểu hiện hệ thần kinh trung ương Hệ thần kinh trung ương (CNS) là một trong những biểu hiện nổi trội nhất của bệnh cảnh lâm sàng hội chứng kháng phospholipid. Biểu hiện thần kinh đứng thứ hai sau biểu hiện tắc tĩnh mạch trong một nghiên cứu thuần tập bao gồm 1000 bệnh nhân APS được công bố bởi Euro – Phospholipid Project Group. Cơ chế của các triệu chứng thần kinh co liên quan ở bệnh nhân APS thứ phát thông qua tình trạng tắc mạch tại vị trí tương ứng. tuy nhiên, có nhiều hội chứng thần kinh tâm thần không có tổn thương cấu trúc trên thăm dò hình ảnh gợi ý rằng cơ chế thông qua trung gian aPL hơn là tình trạng huyết khối có thể là vai trò chính như tình trạng tác động trực tiếp của aPL lờn cỏc tế bào thần kinh, tế bào đệm và myelin. Các biểu hiện tổn thương thần kinh tâm thần ở bệnh nhân APS 9 Bệnh mạch máu: Đột quỵ TIA: tai biến mạch máu não thoáng qua Huyết khối tĩnh mạch xoang Bệnh não thiếu máu cấp tính Múa giật (chorea) Migrainous-like events không điển hình Co giật Đau đầu Hội chứng giống xơ cứng rải rác Tăng áp lực nội sọ vô căn Tổn thương tủy cắt ngang Các hội chứng thần kinh khác: Mất nghe (đột ngột hoặc từ từ) Hội chứng Guillain-Barré Chứng quên thoáng qua Hội chứng mắt (các hội chứng bán manh, bệnh thần kinh thị thiếu máu, Tắc tĩnh mạch võng mạc) Dystonia-Parkinsonism Progressive supra-nuclear palsy Tổn thương thần kinh ngoại biên đái tháo đường Hạ huyết áp tư thế đứng Rối loạn chức năng tư duy Mất trí Rối loạn tâm thần (trầm cảm, loạn thần) 4.2 Biểu hiện tim mạch 10 Khoảng 40% bệnh nhân APS có biểu hiện tổn thương tim mạch nhưng tỉ lệ tử vong dưới 10% số bệnh nhân. Biểu hiện tổn thương tim mạch Van tim Dầy các là van (thường gặp nhất) Vegetations (viêm nội tâm mạc Libman-Sacks ) Hẹp tắc mạch Dòng phụt ngược Động mạch vành: Bệnh tim thiếu máu: nhồi máu cơ tim, đau ngực, hội chứng X Can thiệp tim mạch hoặc bắc caaif nối chủ vành. Các bệnh khác Huyết khối trong tim Tổn thương cơ tim cấp tính hoặc mạn tính (do tổn thương mạch nhỏ) 4.2.1 Bệnh van tim Tổn thương van tim là biểu hiện thường gặp nhất của các biểu hiện tim mạch ở bệnh nhân aPL dương tính. Theo tổng kết của Nesher và cộng sự 36% bệnh nhân APS nguyờn phỏt và 35% bệnh nhân SLE có tổn thương van tim. Cũng trong tổng kết tương tự chỉ ra rằng 48% bệnh nhân SLE có tốn thương van tim so sánh với 21% bệnh nhân SLE âm tính aPL. Mặc dù hầu hết các trường hợp không có triệu chứng, một số trường hợp liên quan đến tình trạng 11 rối loạn chức năng van tim nặng và hậu quả gây suy tim, đôi khi cần phải thay van tim. Dầy cỏc lỏ van là tổn thương hay gặp nhất được phát hiện trên siêu âm ở cả bệnh nhân SLE có APS và APS nguyờn phỏt. Van hai lá thương gặp nhất sau đó là van động mạch chủ. Dầy cỏc lỏ van gây rối loạn huyết động xuất hiện khoảng 25% ở tất cả các bệnh nhân SLE và APS nguyờn phỏt. Cơ chế bệnh sinh tổn thương van tim trong APS chưa được đánh giá và hiểu biết rõ ràng. Giả thuyết cho rằng aPL có thể là nguyên nhân gây tổn thương van tim trực tiếp hoặc tổn thương nội mạc không liên quan đến biểu hiện mức độ nặng trên lâm sàng của bệnh. Hầu hết các trường hợp không có biểu hiện lâm sàng và được phát hiện bằng nghe tim phổi, siêu âm hoặc làm autopsy. Tuy nhiên 5% số bệnh nhân SLE và APS tiến triển và biểu hiện tổn thương van 2 lá hoặc van động mạch và cú tỡnh trạng phụt ngược các dòng máu (triệu chứng mệt mỏi, thở nụng, khú nằm đầu thấp. Ở những bệnh nhân này cần phẫu thuật để thay van tim ở ẵ số bệnh nhân. Mặc dù viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn cũng được mô tả trong một số bệnh nhân SLE, nhưng đây không phải là biến chứng thường gặp của bệnh. Tuy nhiên, vài bệnh nhân SLE được báo cáo có biểu hiện triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm: sốt, tiếng tim với xác nhận trên siêu âm, đốm xuất huyết và xét nghiệm huyết thanh có bằng chứng bệnh SLE hoạt động (dsDNA hiệu giá cao, giảm bổ thể), tăng aPL mức độ trung bình hoặc cao, cấy máu âm tính liên tiếp. Tất cả các triệu chứng đều có thể giải thích dựa trên mức độ hoạt động bệnh SLE và biến chứng liên quan đến hội chứng APS. IgG aCL với hiệu giá cao liên quan với sự gia tăng các tổn thương van tim nặng cú dũng phụt ngược và tăng tỉ lệ phuẫn thuật van tim và các biến cố tắc mạch. 12 Tổn thương van tim trong APS 4.2.2 Bệnh mạch vành Xơ hóa động mạch tăng nhanh ở bệnh nhân lupus bên cạnh các yếu tố nguy cơ lâm sàng như tuổi, giới, hút thuốc lá, tăng mỡ máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng homocystein máu, suy thận mạn, béo phì, liên quan với các yếu tố tiền viêm kéo dài, dùng corticoid kéo dài và aPL. Tần xuất aPL ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim trong khoảng 5-15%. Hiệu giá kháng thể cao aPL liên quan đến gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và các biến cố tim mạch khác như đau thắt ngực… Mối tương quan giữa nồng độ aCL và kháng thể kháng LDL oxi hóa (anti-oxLDL) cũng như hiệu quả của cả hai nguy cơ nhồi máu cơ tim được mô tả. Anti – oxLDL cũng được coi như yếu tố chỉ điểm cho tình trạng xơ vữa động mạch. Cũng vậy, trong nhóm bệnh nhân có aCL có ý nghĩa tỉ lệ thất bại sau phẫu thuật nối chủ vành bypass cao tương đương với tỉ lệ tỏi hộp sau can thiệp động mạch vành qua da (PTCA). 13 Vì vậy, aPL nhìn chung có vai trò sàng lọc cho bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu không được chỉ định nhưng nên làm trong trường hợp: 1. Bệnh nhân trẻ < 50 tuổi 2. Tiền sử trước đó tắc động mạch hoặc tĩnh mạch hoặc sảy thai liên tiếp 3. Bệnh nhân trong gia đình có người mắc bệnh tự miễn đặc biệt là lupus Điều trị kéo dài chống đông trong trường hợp aPL liên quan với bệnh mạch vành. 4.3 Biểu hiện trên da Một vài biểu hiện trên da được mô tả ở bệnh nhân có HC APS. Tổn thương da thường gặp nhất là mảng xanh tím (livedo reticularis) và loét. Biểu hiện trên da Mảng xanh tím (Livedo reticularis) Loét Viêm mạch hoai tử Viêm mạch livedo Hoại tử da Tắc tĩnh mạch nông Tổn thương giả viêm mạch: nút, ban, mụn mủ, hồng ban ở lòng bàn tay, bàn chân. Xuất huyết nhỏ Anetoderma Khoảng 40% bệnh nhân APS khởi đầu bệnh bằng biểu hiện da và 40% sẽ tiến triển và biểu hiện biến cố tắc mạch trong quá trình bệnh. Tuy nhiên, khó có thể đoán trước là liệu bệnh nhân chỉ có tổn thương da sẽ tiển triển sau đấy tình trạng tắc mạch không? Vì vậy, biểu hiện tình trạng xuất huyết dưới 14 móng có thể xảy ra đồng thowid với biến cố tắc mạch của các cơ quan như não, da, thượng thận… Hoại tử da và thiếu máu đầu chi nên được xem xét như là biến cố tắc mạch chủ yếu; trong trường hợp này, bệnh nhân nên được dùng kéo dài thuốc chống đông. Tiếp cận với các tổn thương da thứ yếu ít rõ ràng hơn. Vẫn chưa xác định được rõ là liệu kháng ngưng tập tiểu cầu là đủ hoặc liệu nó sẽ cần thiết trong các trường hợp tiến triển nhanh như các thuốc khỏng đụng hay không. Mặc dù thứ yếu, phương pháp điều trị thay thế thành công đã được đề xuất cho các bệnh nhân kháng với các cách tiếp cận tiêu chuẩn, như truyền tĩnh mạch của sildenafil hoặc tái tổ hợp hoạt hóa plasminogen mô trong điều trị viờm loét không lành. 4.3.1 Livedo Reticularis Livedo reticularis (mảng xanh tím) là biểu hiện tổn thương da hay gặp nhất ở bệnh nhân APS. Nó có thể là triệu chứng biểu hiện hội chứng APS ở 15-40% số bệnh nhân và có thể lên đến 70% ở bệnh nhân SLE có hội chứng APS. Tổn thương được đặc trưng bởi hình ảnh ban tím sẫm dạng lưới thương gặp ở trên và dưới xương chày. Những vòng nhẫn màu xám là do giảm lưu lượng máu và giảm áp lực oxy trong các mạch máu ngoại vi vùng tổn thương da. Livedo có thể quan sát thấy ở người bình thường đặc biệt ở phụ nữ sau khi tiếp xúc với lạnh, biểu hiện đối xứng và thường có vằn lốm đốm. Tuy nhiên, mối liên quan với một số lượng lớn các tình trạng bệnh lý là rất quan trọng và nó thường liên quan mạnh mẽ với tiểu động mạch APS. Các biến cố thai sản cũng thường quan sát thấy ở bệnh nhân có mảng xanh tớm trờn da. Các tình trạng bệnh lý liên quan đến Livedo reticularis APS 15 SLE PAN, cryglobulinemia Cholesterol embolization Overlapping syndromes Sneddon’s syndrome Scleroderma Thuốc: Amantadine Bệnh nhiễm trùng: Tuberculosis, Syphilis 4.3.2 Loét da Loột vùng dưới xương chày là một trong những biểu hiện thường gặp nhất trên da ở bệnh nhân APS khoảng 20-30% số bệnh nhân. Mặc dù tính chất rất khác nhau, loét đau, kích thước nhỏ 0,5-3cm, hình sao, hình bầu dục hoặc đường viền không đều và có quầng màu tím. Chúng thường tập chung chủ yếu vùng mắt cá chân, chân và bàn chân. Vết thương thường rất khó lành. Khi tổn thương lành đã hình thành sẹo trắng và quàng màu tím. Hình ảnh loét ở cẳng chân Ban livedo reticularis 4.4 Tổn thương thận Thận là cơ quan đích chủ yếu trong APS. Mạch máu lớn, cả động mạch và tĩnh mạch cũng như động mạch trong nhu mô và các vi mạch đều có thể bị ảnh hưởng với các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Và hậu quả có thể phải thay thận ở những bệnh nhân này. 16 Tổn thương mạch máu thận trong HC APS 4.5 Giảm các tế bào máu Giảm cỏc dũng tế bào máu là một trong những rối loạn xét nghiệm thường gặp nhất ở bệnh nhân APS. Mặc dù gặp với tần suất ít hơn, thiếu máu tan máu có thể cũng được phát hiện ở bệnh nhân APS. Các tế bào máu giảm số lượng chủ yếu thông qua cơ chế miễn dịch. 4.5.1 Giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu được tìm thấy ở 25-40% số bệnh nhân APS và là một trong những biểu hiện phổ biến nhất. Trong số những bệnh nhân này, giảm tiếu cầu thường gặp ở bệnh nhân lupus có hội chứng APS hơn là APS nguyờn phỏt. Giảm tiểu cầu liên quan đến aPL biểu hiện mạn tính thường nhẹ và hiếm khi liên quan đến tình trạng chảy máu. Chảy máu chỉ có thể liên quan đến một vài nguyên nhân khác hơn là tình trạng giảm tiểu cầu: dùng chống đông quá mức, giảm prothrombin máu liên quan với LA, thiếu hụt chức năng tiểu cầu mắc phải thường liên quan với aPL. Số lượng tiểu cầu ít khi thấp dưới 50 G/l mặc dù tiểu cầu có thể dao động theo thời gian. 17 Giảm tiểu cầu nặng làm gia tăng thêm nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân SLE. Huyết khối động mạch và/hoặc tĩnh mạch trong APS vẫn có thể xuất hiện mặc dù tiểu cầu rất thấp. Tuy nhiên, tần xuất của các biến cố tắc mạch liên quan đến aPL có thể thấp đi khi mà tiểu cầu giảm < 50 G/l. Vài trò sinh bệnh học của aPL trong giảm tiểu cầu vẫn còn là vấn đề tranh cãi. aPL có thể có vai trò trong giảm tiểu cầu nhưng có thể là do yểu tố khác như kháng thể kháng glycoprotein màng tiểu cầu được phát hiện ở 60% số bệnh nhân này. 4.5.2 Thiểu máu tan máu tự miễn (AIHA) Thiếu máu tan máu gặp khoảng 10% ở bệnh nhân APS. Không có sự khác biệt giữa bệnh nhân APS nguyờn phỏt hay thứ phát (SLE). Test Coomb trực tiếp dương tính ở 30-50% số bệnh nhân SLE có aPL dương tính khi so sánh với 2-13% ở những bệnh nhân SLE aCL âm tính. Tuy nhiên, sự kết hợp với tình trạng tan máu tự miễn cú ớt bằng chứng có thể do các mối liên quan ít gặp nào đó và đa yếu tố khởi nguyên cho tình trạng thiếu máu trong SLE. Điều trị chuẩn cho bệnh nhân AIHA là sự kết hợp glucocorticoid, thuốc ức chế miễn dịch (azathioprine) và cắt lách. Rituximab có thể được cân nhắc trước khi cắt lách ở một số bệnh nhân. Hội chứng Evan ( lâm sàng liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, tan máu tự miễn và gặp 5% số bệnh nhân SLE, liên quan chủ yếu với tình trạng tăng cao hiệu giá aCL và gặp 10% ở bệnh nhân có hội chứng APS nguyờn phát). 4.6 Biểu hiện triệu chứng thai nghén Các biến chứng sản khoa cùng với tình trạng huyết khối là những biểu hiện lâm sàng điển hình của APS. Suy giảm chức năng sinh sản ước tính gặp khoảng 50% với tình trạng thu thai thất bại và chủ yếu không được nhận ra. Khoảng 10-15% sảy thai tự 18 nhiên trước tuần 12-14 của thai kỡ (tớnh theo chu kì kinh cuối cùng), hầu hết số bệnh nhân này có tình trạng phôi phát triển bình thường trước đó. 5% tổng số bệnh nhân mang thai sảy từ tuần 14 của thai kì đến hết thời kì thai nghén. Một số cơ chế được ghi nhận trong APS. Có sự khác biệt thật sự giữa các tình trạng thai nghén và trong mỗi tình trạng thai nghén khác nhau. Sảy thai được xác định do nhiều nguyên nhân. Khai thác kĩ tiền sử sản khoa là hết sức quan trọng. Trong việc xem xét tình trạng sảy thai trong 3 tháng đầu tiên của thai kì quan trong là cỏc bỏc sỹ sản khoa cần loại trừ các nguyên và đó dường như là điều bắt buộc để đánh giá thận trọng tất cả các trường hợp trước khi aPL có thể tham gia vào nguyên nhân gây sảy thai. Xảy thai tái phát (sảy thai > 2 lần liên tiếp) xuất hiện 0,5-1% ở phụ nữ. Tăng nguy cơ thai chết lưu lên đến từ 5-20 lần. Đánh giá một cách toàn diện từng trường hợp là điều bắt buộc. Cơ chế sinh bệnh học của các biến cố thai nghen trong APS chưa được làm rõ mặc dù đã có nhiều nghiên cứu tích cực trong vấn đề này. Một số nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa aPL và sảy thai. Mặc dù trong cộng đồng sảy thai sớm trong 3 tháng đầu của thai kì đặc biệt là <10 tuần là thường gặp nhất, 3 tháng giữa và 3 tháng cuối đặc chưng của các biến cố liên quan đến APS (biểu hiện 50-75% số bệnh nhân). Ở bệnh nhân SLE và APS thứ phát một vài nghiên cứu gợi ý rằng có thể đến 90% mặc dù vấn đề này có vẻ được đánh giá rất cao. Ở những bệnh nhân mang thai mà không bị sảy thai hoặc thai lưu thì lại có tỉ lệ cao khởi phát sớm tiền sản giật, hạn chế phát triển thai nghén trong buồng tử cung, tổn thương bánh rau và đẻ non. Các biến chứng sản khoa nặng trong quá khứ là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất cho nguy cơ trong tương lai. Các biểu hiện sản khoa liên quan đến APS Sảy thai (trước 10 tuần) 19 Thai lưu (sau 10 tuần) Tiền sản giật,Sản giật, hội chứng HELLP Suy rau thai (sớm, hạn chế sự phát triển thai nhi) Abruption Cơ chế bệnh sinh của các biến cố thai nghén trong APS Huyết khối nhau thai, hoại tử hoặc nhồi máu Tổn thương động mạch tử cung Hoạt hóa bổ thể Giảm Annexin V Kháng protein C mắc phải Thời kì thai nghén Các nguyên nhân gây bất thường thai nghén Sảy thai không thường xuyên <10 tuần của thai kì Rối loạn nhiễm sắc thể của thai nhi/nhau thai Thai lưu 20