Tài liệu Freenhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phẫu thuật tại bệnh viện k

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan nguyờn phỏt (UTGNP) là ung thư xuất phát từ thành phần cấu tạo gan, bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), ung thư biểu mô tế bào ống mật, ung thư tổ chức liên kết, ung thư cơ trơn, ung thư trung biểu mô, ung thư thần kinh nội tiết gan, trong đó, UTBMTBG hay gặp nhất và chiếm đa số *. Gọi là nguyờn phỏt để phân biệt với ung thư gan (UTG) thứ phát di căn của các ung thư ( UT ) đường tiờu húa khỏc tới gan. UTG là bệnh rất ác tính, hay gặp trên thế giới *. Bệnh nhân (Bn) không điều trị thường tử vong từ 3 đến 6 tháng kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên *. Theo thống kê của WHO năm 2000 thì UTGNP đứng hàng thứ 5 ở nam giới và đứng hàng thứ 9 ở nữ giới * số lượng bệnh nhân UTGNP mới mắc trên thế giới ước tính là 564.000 người. Trong đó, đại đa số là UTBMTBG. Tuy nhiên tỷ lệ UTGNP khác nhau thùy theo khu vực địa lý, khu vực có tỷ mắc bệnh cao nhất là châu Á và châu Phi chiếm 12%, trong khi đó, ở châu Âu chỉ chiếm 9% và Bắc Mỹ chiếm 2%. Riêng ở nước ta, UTG đứng hàng thứ 4 chiếm 5-6% tổng số các UT. Tỷ lệ mắc UTG cũng có chiều hướng tăng lên *. Theo Phạm Hoàng Anh và cộng sự thì UTGNP đứng hàng thứ 3 ở nam giới và đứng hàng thứ 6 ở nữ giới *. Yếu tố nguy cơ cao được công nhận gây nên xơ gan và UTG là virus viêm gan B và gần đây là virus viêm gan C *. Ngoài ra, nấm mốc, chất độc màu da cam, thuốc diệt côn trùng ... cũng có khả năng gây UTG mạnh trên thực nghiệm *. Về mặt lâm sàng, giai đoạn đầu của ung thư gan là rất kín đáo, các dấu hiệu lâm sàng đều không đặc hiệu như : mệt mỏi, chán ăn, đau tức nhẹ vùng dưới sườn phải...khiến người bệnh ít để ý. Nhưng nếu chẩn đoán được bệnh ở giai đoạn này là rất quý vì bệnh còn ở giai đoạn sớm, khả năng cứu chữa cao. Trên thực tế người bệnh thường đi khám khi đã tự sờ thấy u, lúc này các dấu hiệu lâm sàng đã rõ rệt, ở giai đoạn này, bệnh đã muộn, khả năng cứu chữa là 2 rất hạn chế. Một số bệnh nhân được chẩn đoán bệnh qua việc khám bệnh định kỳ hoặc nhân việc đi khám một bệnh khác mà phát hiện ra. Đến nay có nhiều phương pháp để điều trị cho loại ung thư này như : phẫu thuật, điều trị hóa chất, tia xạ, tiêm cồn vào khối u, nút mạch và nút hóa chất (TACE: Transcatheter Arterial Chemo-embolization), đốt sóng cao tần...Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu, điều trị hóa chất và tia xạ đã được áp dụng song kết quả còn hạn chế, phương pháp nút mạch hiện nay được áp dụng tại nhiều nước trên thế giới cũng như ở Viểt Nam nhưng kết quả còn nhiều bàn cãi vì sự tân tạo cỏc vũng nối mạch trong ung thư là rất nhanh, phương pháp tiêm cồn vào khối u được áp dụng nhiều tại một số nước như Nhật Bản*, Ý*, Đài Loan, Trung Quốc, Pháp, Đức...Ở Việt Nam, phương phỏp tiêm cồn vào khối u lần đầu tiên được áp dụng tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (1992) đã thu được kết quả rất khả quan. Về sau phương pháp này được áp dụng rộng rãi ở Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Bưu Điện, Bệnh viện Quân y 103...và nhiều bệnh viện khác trong cả nước đã triển khai phương pháp này *. Tại Bệnh viện K trung ương, việc điều trị ung thư gan nguyờn phỏt chủ yếu là phương pháp phẫu thuật và tiêm cồn. Phẫu thuật cắt gan là can thiệp nặng, đòi hỏi chọn lựa Bn, kíp mổ và kíp gây mê hồi sức có kinh nghiệm. Phẫu thuật triệt căn có diện cắt sạch u, khả năng khỏi bệnh và sống thêm lâu dài đối với Bn *. Năm1996 lần đầu tiên triển khai Pt cắt gan trong UT gan*, trong suốt thời gian từ 1996 – 2003 số lượng rất hạn chế.Từ năm 2004 trở lại đây, cùng với sự gia tăng tỷ lệ Bn UTG thì việc điều trị UTG tại Bệnh viện K cũng được tiến hành nhiều hơn bằng phương pháp Pt. Hiện chưa có nghiên cứu nào tại bệnh viện K về Pt cắt gan. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu sau: 1. 2. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của UTBMTBG. Đánh giá hiệu quả điều trị UTBMTBG bằng phẫu thuật cắt gan tại bệnh viện K từ 2004- 2009. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sơ lược về giải phẫu gan. 1.1.1. Vị trí : Gan là một tuyến lớn nhất cơ thể, chiếm khoảng 2,5% trọng lượng cơ thể ở ngừoi lớn và khoảng 5% trọng lượng cơ thể ở trẻ mới sinh. Gan là một tạng mềm nằm trên mạc treo đại tràng ngang, ngay sát dưới cơ hoành, ở vùng dưới hoành phải và phần lớn thượng vị. Gan có hình quả dưa hấu bổ đụi, cú hai mặt là mặt trên (mặt hoành) và mặt dưới (mặt tạng). Gan có một bờ là bờ dưới phõn cách giữa các mặt hoành và mặt tạng. 1.1.2. Sự phân chia phõn thùy của gan. * Dựa theo hình thể ngoài của gan. Phân chia gan theo giải phẫu cổ điển : Gan gồm 4 phõn thựy - Thùy phải và thựy trỏi ngăn cách nhau bởi dây chằng liềm (mặt hoành). Dây chằng liềm là dây chằng được tạo nên bởi nếp phúc mạc treo mặt hoành của gan, mặt dưới cơ hoành vào thành bụng trước, kéo dài từ dây chằng vành tới rốn. - Mặt tạng: có hai rãnh đọc và một rãnh ngang chia gan thành 4 phõn thựy: + Rãnh dọc phải nối từ hố túi mật phía trước tới rãnh tĩnh mạch chủ dưới ở phía sau. + Rãnh dọc trái nối từ khuyết dây chằng tròn (là di tích của tĩnh mạch rốn) ở trước tới dây chằng tĩnh mạch rốn (là di tích của ống Arantius nối giữa tĩnh mạch chủ trong thời kì bào thai) ở sau. + Rãnh ngang : là cửa gan, có động mạch gan, tĩnh mạch cửa và ống mật đi qua. 4 Cỏc rãnh này chia gan thành 4 thùy: + Thùy phải : nằm bên phải rãnh dọc phải. + Thựy trái: nằm bên trái rãnh dọc trái. + Thựy vuông : nằm giữa hai rãnh dọc và trước rãnh ngang. + Thựy đuôi : nằm giữa hai rãnh dọc và sau rãnh ngang. * Phân chia gan theo Tôn Thất Tùng Phương pháp phân chia thựy, phõn thùy gan theo Tôn Thất Tùng (1964) là cơ sở để chẩn đoán vị trí tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh và cũng là cơ sở để phẫu thuật gan, mật. Cơ sở của sự phân chia này là sự phân chia theo mạch máu, tĩnh mạch cửa và đường mật. Sự phân chia gan theo Tôn Thất Tùng như sau: - Nửa gan phải được phân chia thành hai thùy là phõn thựy trước và phõn thựy sau. - Nửa gan trái chia thành hai phõn thựy là phõn thựy cạnh giữa và phõn thựy bờn, chỳng được ngăn cách nhau bởi khe rốn. - Riờng thựy đuụi tạo thành thùy lưng. Cỏc thùy này lại được phân chia thành các hạ phõn thựy được đánh số từ I đến VIII. - Phõn thựy bờn : Gồm hai hạ phõn thựy là hạ phõn thựy II và III. - Phõn thùy cạnh giữa : Hạ phõn thựy IV, tương ứng với thựy vuụng theo cách phân chia cổ điển. - Phõn thùy lưng: Hạ phõn thựy I, tương ứng với thùy đuổi theo phõn thựy chia cổ điển. - Phõn thùy trước: Gồm hạ phõn thựy V và VIII. - Phõn thùy sau: Gồm hạ phõn thựy VI và VII. 5 1.1.3. Mạch máu gan. Gan là tạng được nuôi bởi hai hệ mạch máu là động mạch gan và tĩnh mạch cửa. * Động mạch gan. Bình thường, động mạch gan chỉ cấp khoảng 25% lượng máu tới gan. - Động mạch thân tạng: là nhánh tách ra từ động mạch chủ bụng, thường ở vị trí khoảng 12 giờ, chỗ xuất phát ngang với đốt sống T12-L1. Thân tạng là một động mạch dài độ 1-3cm. Động mạch thân tạng bình thường tách ra ba nhánh đó là: động mạch vị trái, động mạch lách và động mạch gan chung. - Động mạch gan là một nhánh to nhất trong ba nhánh của thân tạng. Động mạch gan chung khi tới bờ trái của tĩnh mạch cửa thì chia làm hai ngành: động mạch vị tá tràng và động mạch gan riêng. - Động mạch gan riêng chạy ngược lên trước tĩnh mạch cửa, lách giữa hai lá mạc nối nhỏ rồi chia hai ngành cùng là nhánh gan phải và trái. - Nhánh phải to, chạy vào gan phải và chia cỏc nhỏnh bờn là động mạch túi mật, động mạch thựy đuụi, động mạch phõn thựy trước, động mạch phõn thựy sau. - Nhỏnh trái cho cỏc nhỏnh là động mạch thựy đuụi, động mạch phõn thựy giữa, động mạch phõn thựy bờn. - Động mạch gan riờng tỏch một nhỏnh bờn cho dạ dày là động mạch vị phải. - Đó là sự phân bố thường gặp nhất. - Động mạch túi mật là một nhánh của động mạch gan, lúc ngắn thỡ tỏch ở ngành phải của động mạch gan, ngay trong khu rốn gan. Dài thỡ tỏch ở động mạch gan riêng chạy ở phía trước hoặc phía sau của ống gan. * Tĩnh mạch cửa. Tĩnh mạch cửa bình thường chiếm khoảng 75% lượng máu đến nuôi gan. 6 - Nguyên ủy: Tĩnh mạch cửa được tạo thành do hợp lưu của tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch lách. Tĩnh mạch lách trên đường đi của nó còn nhận thêm một tĩnh mạch lớn là tĩnh mạch mạc treo tràng dưới. Ngoài ra, tĩnh mạch cửa còn nhận thờm cỏc nhỏnh tĩnh mạch túi mật. Tĩnh mạch cạnh rốn, tĩnh mạch vị hải, tĩnh mạch vị trái và tĩnh mạch trược môn vị. - Đường đi: Tĩnh mạch cửa từ nguyên ủy chạy chếch sang phải, ra trước, trong mạc nối nhỏ cùng động mạch gan riêng và ống mật chủ. Ba thành phần này tạo nên cuốc gan. Tại cuống gan, tĩnh mạch cửa chạy phí sau động mạch gan riêng và ống mật chủ. Đến cửa gan, tĩnh mạch cửa tách thành hai nhánh là nhanh phải và nhỏnh trỏi chạy vào hai nửa gan phải và gai trái. - Nhánh phải của tĩnh mạch cửa chia thành cỏc nhỏnh đi vào phần thùy trước và phõn thựy sau, sau đó chia tiếp thành cỏc nhỏnh đi vào các hạ phõn thựy V, VIII, VI, VII. - Nhỏnh trái của tĩnh mạch cửa tách ra cỏc nhỏnh cho các hạ phõn thựy II, III, IV. Riờng phõn thựy I hay thựy đuụi không có nhánh của tĩnh mạch cửa. Nhỏnh trỏi của tĩnh mạch cửa còn nhận thêm hai tĩnh mạch là tĩnh mạch rốn (đã tạo thành dây chằng tròn) và ống tĩnh mạch. (Ống Arantius hay là dây chằng tĩnh mạch). - Tĩnh mạch cửa nối với tĩnh mạch chủ qua cỏc vũng nối quanh thực quản, vòng nối quanh trự tràng, quanh rốn và quanh phúc mạc. * Các tĩnh mạch trên gan - Động mạch gan và tĩnh mạch cửa khi đi đến gan chúng được chia nhánh vào cỏc phõn thựy và hạ phõn thựy và được chia nhỏ dần tới các tiểu thùy gan, sau đó chúng được dẫn lưu bởi các tĩnh mạch gian tiểu thùy. Những tĩnh mạch gian tiểu thùy này tập trung thành những tĩnh mạch lớn hơn và cuối cùng tạo thành ba tĩnh mạch trên gan là tĩnh mạch trên gan trái, tĩnh mạch trên gan phải, tĩnh mạch trên gan trữa. Ba tĩnh mạch trên gan này đổ vào tĩnh mạch 7 chủ dưới. Ngoài ra, cũn cú cỏc tĩnh mạch nhỏ chạy từ thựy đuụi đổ thẳng vào tĩnh mạch chủ dưới. 1.2. Sinh lý Gan là một cơ quan tuyến lớn nhất cơ thể được chia hai thùy gan (phải và trái) bởi dây chằng liềm. Đơn vị chức năng của gan là tiểu thùy gan*. Các chức năng chính của gan bao gồm: biến đổi axit amin dư thừa thành urờ cân bằng nội mô, tổng hợp một vài axit amin, biến đổi tinh bột, protein thành chất béo, dự trữ glucoza (dưới dạng glucogen) giải phóng năng lượng, tạo và tiết mật (kiềm ) để phân hủy chất béo, lọc và khử độc, tạo prothrombin, fibrinogen...tham gia quá trình điều hòa cầm và đụng mỏu, tiờu sợi huyết... 1.3. Dịch tễ học của UTGNP. UTGNP là một bệnh lý ác tính thường gặp trên thế giới *. Đặc biệt thể UTBMTBG chiếm đa số và mắc nhiều ở nam giới trên 30 tuụit*. Cỏc nước có nguy cơ mắc thấp hơn là ở châu Âu và ít gặp tại Mỹ và Bắc Mỹ*. Các nước châu Âu, tỷ lệ mắc UTG hàng năm chỉ vào khoảng 4/100.000 người*. Tại Mỹ và Bắc Mỹ khoảng dưới 10.000 người mắc bệnh hảng năm, ước tính chiếm gần 2% các loại UT. Hàng năm tần xuất gặp khoảng 2,9/100.000 người nam và 1,2/100.000 người nữ. Tỷ lệ thấp tương tự cũng được thấy ở Anh, Canada, Úc, Nam Mỹ*. Tại các khu vực nguy cơ cao (châu Á và Châu Phi), UTBMTBG là một vấn đề xã hội nặng nề của khu vực*. Tỷ lệ mắc bệnh của người Trung Quốc tại Singapor khoảng 34/100.000 người, 65/100.000 người ở Zimbabwe và lên tới 100/100.000 người ở Mozambique và Đài Loan, tỷ lệ mắc ở nam:nữ là 5:1 *. Hình như có liên quan tới môi trường và tập quán sinh hoạt. Khi mắc UTG trên xơ gan về giới là 4 nam: 1 nữ và ở độ tuổi khoảng trên 50 tuổi *. Trong UTGNP thì UT thể mảng xơ thường xuất hiện ở người trẻ ( 23-26 tuổi ) chiếm đều cả 2 giới và có thời gian sống thêm sai mổ dài hơn cả*. Các thống kê cho thấy người da đen ở Nam Phi có tỷ lệ mắc bệnh rất cao: 8 28/100.000, cao hơn người da đen Mỹ: 8/100/000 và còn cao hơn ở nhiều người Mỹ da trắng 2,4/100.000 *. Việt Nam nằm ở vùng có tỷ lệ mắc bệnh cao và UTGNP ngày càng phổ biến. Theo Tôn Thất tùng (1964), trong số 5492 trường hợp UT các loại, có 159 UTG (2,9%), trung bình mỗi năm có 26 trường hợp; từ 1962 – 1968, trong số 7911 UT các loại có 791 UTG (10%), trung bình mỗi năm có 144 trường hợp; từ năm 1972 – 1982, bệnh viện Việt Đức đã mổ 867 trường hợp UTG * . Theo Đoàn Hữu Nghị (1996), tỷ lệ mắc bệnh UTG tại Hà Nội ở nam là 536/200.000 và khoảng 145/200.000 ngưởi ở nữ, đứng hàng thứ 2 sau UT dạ dày. So với giai đoạn 1988 – 1992 thì mắc UTG tăng 33.1% ở nam và 12,5% ở nữ, tuổi hay gặp ở lứa tuổi trung niên *. 1.4. Nguyên nhân gây UTGNP. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ liên quan tới UTGNP. Bao gồm chế độ dinh dưỡng không tốt, có nhiều chất gây UT như: nitrosamin trong dưa muối, Afltoxin trong thực phẩm ôi thiu, nấm mốc*, viêm gan B mạn tính, xơ gan do rượu...Mặc dự cỏ yếu tố này đều có vai trò sinh bệnh song VRVG B có vẻ đóng vai trò lớn nhất trong sinh bệnh học của hầu hết UTGNP *. Các nghiên cứu dịch tễ lâm sàng và thực nghiệm đã chứng minh mối liên quan đặc biệt và chủ yếu giữa VRVG và gần đây là VRVG C với xơ gan và UTG*. Các nghiên cứu về nguyên nhân bệnh sinh liên quan giữa VRVG và UTGNP đã có nhiều tiến bộ, chỉ ra một dòng tế bào u ở người có axit desoxyribonucleic của VRVG B (DNA – VRVG B) tổng hợp trong gen tế bào gan và được thể hiện bởi kháng nguyên bề mặt viêm gan B ( HBsAg). Sự tổng hợp của DNA – VRVG B cũng được thấy ở cả hai dòng tế bào u gan và mẫu khối u lấy được từ bệnh nhân UTG. Tỷ lệ nhiễm VRVG B ở bệnh nhân UTGNP là 13% trong một nghiên cứu hồi cứu ở Mỹ *. Bn nhiễm VRVG B, hậu quả gây nên viêm 9 mạn tính, hủy hoại tế bào gan gây xơ gan là có liên quan mạnh mẽ tới việc phát triển một UTGNP đã được chứng minh *. Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu về yếu tố nguy cơ VRVG B cũng đã được tiến hành từ nhiều năm trước đây. Tình hình lây nhiễm VRVG B tại các đối tượng như đường lây truyền bệnh từ mẹ sang con, diễn biến lâm sàng trầm trọng của bệnh nhân bị nhiễm VRVG B để lại hậu quả nhiễm dai dẳng VRVG B, viêm gan mạn tính, xơ gan. Xơ gan thể khối u đặc biệt hay gặp trên bệnh nhân UTBMTBG ở châu Á, ngược lại thể xơ lan tỏa lại gặp nhiều ở Bắc Mỹ *. Xơ gan làm giảm khả năng tổng hợp lại phần gan bình thường. Xơ gan liên quan mật thiết tới UTGNP, là yếu tố nguy cơ gây nên UTGNP thậm chí cả ở bệnh nhân không có bằng chứng bị nhiễm VRVG B và VRVG C*. Xơ gan có mặt trong 50-89% trong bệnh nhân UTGNP ở nhiều nghiên cứu tai các khu vực khác nhau, đặc biệt là tại châu  và châu Mỹ, nơi có tiêu thụ nhiều rượu *, thường xuất hiện ung thư ở bệnh nhân điều trị xơ gan trong một thời gian dài. Tại Việt Nam, xơ gan thường thấy trên một UTG khoảng từ 52,4 đến 80%*.Chất độc màu da cam mà Mỹ sử dụng trong chiến tranh đã và đang được tiếp tục nghiên cứu hâu quả của nó dẫn tới UTG cho người dân Việt Nam và là nguyên nhân gây UTG mạnh trên thực nghiệm*. 1.5. Chẩn đoán ung thư gan 1.5.1. Đặc điểm lâm sàng: Trên một người có tiền sử khỏe mạnh hay nhiễm VRVG B, VRVG C mạn tính, xơ gan hay liên quan với một số yếu tố nguy khác như tiếp xúc thuốc diệt côn trùng, hóa chất, chất độc màu da cam...thấy xuất hiện các dấu hiệu mệt mỏi, chán ăn, gầy sút, đau tức nặng vùng dưới sườn phải, càng về sau càng đau nhiều hay đau rất mơ hồ là các triệu chứng gợi ý của một UTG. Diến biến UT giai đoạn sớm thường rất thầm lặng. Nếu có các triệu chứng 10 lâm sàng của UTGNP tiến triển, tiên lượng bệnh nhân chỉ sống vài tháng. Một dấu hiệu cần lưu ý là yếu tố giới, các nghiên cứu đã chỉ ra là UTG thường gặp ở nam giới*. Một số BN có biểu hiện sốt từng đợt hay liên tục không rõ nguyên nhân hoặc có cơn hạ đường huyết*. Cũng có thể gặp một BN bị xơ gan teo, bụng có dịch cổ chướng, chảy máu do vỡ tĩnh mạch thực quản, vàng da hoặc biểu hiện bệnh não. Phát hiện một u gan to và tuần hoàn bàng hệ, kết hợp với vỡ gan đó chắc chắn là UTG giai đoạn tiến triển*. UTG giai đoạn sớm có thể chỉ có gan to hay không phát hiện được đặc biệt gỡ trờn cỏc bệnh nhõn cú nguy cơ cao mắc bệnh UTG. Sử dụng siêu âm và xét nghiệm AFP có thể chẩn đoán được UTG giai đoạn sớm nhất là ở BN có tiền sử nhiễm VRVG B mạn tính hay có xơ gan *. Di căn thường thấy trong UTGNP giai đoạn muộn *. Di căn phổi, di căn xương hoặc các vị trí không thường gặp cũng có thể gợi ý đế chẩn đoán bệnh UTG*. Hơn ẵ Bn có lan tràn di căn ngoài gan. Một số khỏc cú cơn đau bụng cấp tính vì vỡ u (thường gặp tại châu Á) hoặc khối u chèn ép thâm nhiễm tĩnh mạch cửa gây tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc xâm lấn tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch chủ dưới gây ra hội chứng Buđ Chiari cấp tính hay bán cấp tính *. Di căn UTGNP thường xâm lấn cơ hoành và các cơ quan lân cận như dạ dày, liên quan tới tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh mạch cửa, không thường xuyên xâm lấn tĩnh mạch trên gan... Hiếm có ghi nhận về biến chứng nội tiết và hội chứng cận ung thư*. Trước đây, tại Việt Nam, đa số BN UTGNP đến khám bệnh vì đau bụng vùng dưới sườn phải, có khi cả bên trái, kèm phát hiện thấy có khối u ở vùng gan *. 1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng * Một số xét nghiệm về chức năng gan như men gan (SGOT, SGPT), điện đi Protein máu (đánh giá tỷ lệ A/G), chức năng đụng máu (Prothrombin), 11 Bilirubin máu... là những xét nghiệm không đặc hiệu để chẩn đoán ung thư tế bào gan. * * AFP (Alpha foeto Protein) ** Là một protein trong huyết thanh, xuất hiện ở thời kỳ bào thai. Nó chỉ tồn tại sau khi trẻ ra đời khoảng 3 đến 4 tuần. Đối với người lớn, bình thường nồng độ của AFP trong máu thấp hoặc không có (chỉ số bình thường của nó là từ 0 đến 20ng/ml). Khi bệnh nhân bị mắc ung thư biểu mô tế bào gan, lượng AFP có thể tăng cao, Vì sự tăng nồng độ của loại Protein này, nó có thể giúp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, sự tăng nồng độ AFP trong máu đạt đến mức có ý nghĩa là trên 500ng/ml thường chỉ đạt 60 đến 75%. Đối với những khối u nhỏ thì AFP tăng đến mức có ý nghĩa chỉ đạt được khoảng 25%. Có mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng, kích thước khối u và thời gian sống của bệnh nhân: Tỷ lệ AFP dương tính mạnh (> 500ng/ml) ở những trường hợp có từ 2 khối u trở lên là 84,00%, cao hơn những trường hợp chỉ có một khối u. Tỉ lệ AFP dương tính mạnh ở những trường hợp khôi u lớn (đường kính > 3cm) là 83,33%, cao hơn rõ rệt so vơi những trường hợp có khối u nhỏ (33,33%). Tỉ lệ AFP dương tính mạnh cũng chiếm phần đông các bệnh nhân có thời gian sống thêm ngắn*. Khi nồng động AFP thấp hơn, nú cú độ đặc hiệu không cao vì có thể gặp trong những u loạn sản phôi ác tính, ung thư dạ dày, trong viêm gan và có thể gặp ở những phụ nữ có thai trên 3 tháng. Nồng độ AFP giảm nhanh ở những bệnh nhân được điều trị phẫu thuật cắt bỏ khối hoặc các phương pháp điều trị khác. Sự tăng AFP trở lại sau điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị. Vì vậy AFP còn được dùng để đánh giá kết quả điều trị và theo dõi tiên lượng bệnh *. Sự tăng của AFP không cho biết số lượng, kích thước cũng như sự lan tràn của của khối u. Do vậy,nú không có ý nghĩa về mặt tiên lượng cho bệnh 12 nhân. Tuy vậy, nó có ý nghĩa đối với sự đánh giá về kết quả điều trị như sự giảm nồng độ của AFP sau điều trị. * Chẩn đoán hình ảnh Một phim chụp XQ ngực – bụng thông thường có thể cho thấy gián tiếp hình ảnh gan phì đại hay gan teo nhỏ, hay tình cờ phát hiện canci hóa trong tổ chức khối u gan nguyờn phỏt. Đường cong mềm mại của vòm hoành trở thành nham nhở, gấp khúc trên phim chụp thường, thể hiện một thâm nhiễm của u gan ở mặt trên gan*. Chụp dạ dày, tá tràng cản quang toàn thể cho thấy sự giãn rộng của bờ cong nhỏ dạ dày thể hiện sự đè đẩy của khối u gan trái hay u vùng nửa dưới gan. XQ phổi còn cho biết sự di căn thường thấy ở phổi của UTG *. Siêu âm là một phương tiện chẩn đoán hình ảnh không can thiệp trên cơ thể, khụng gõy biến chứng, hiệu quả cao và kinh tế, để chẩn đoán ung thư gan. Siêu âm có thể phát hiện trường hợp u gan không biểu hiện triệu chứng lâm sàng, u ở sõu khụng sờ thấy và một số tổn thương u nhỏ hơn 3cm *. Hầu hết các tổn thương phát hiện trên siêu âm là một vùng tăng đậm âm, thỉnh thoảng gặp giảm âm ở giữa u gan do hoại tử khối u *. Siêu âm nội soi được sử dụng để chẩn đoán mức độ xâm lấn của u gan và hạch vùng, đặc biệt có thể chẩn đoán phân biệt một UTGNP và một u máu gan bằng một siêu âm màu *. Hơn nữa siêu âm còn rất hữu ích trong mổ để phát hiện thêm tổn thương bất thường mà không phát hiện được trước mổ *, để hướng dẫn phẫu thuật viên cắt gan điều trị UTGNP *. Đồng thời sử dụng siêu âm để hướng dẫn kim sinh thiết gan trong chẩn đoán tế bào và mô bệnh học *, trong điều trị UTG bằng tiêm cồn *. Tại Việt Nam, siêu âm là phương tiện được sử dụng thông thường để chẩn đoán UTG, với giá trị chẩn đoán cao, rất phù hợp với hoàn cảnh kinh tế Việt Nam. Siờu õm còn được dùng để sàng lọc đối tượng có nguy cơ mắc 13 UTG. Theo Hoàng Kỷ, sử dụng siêu âm đã phát hiện được bệnh nhân UTGNP ở giai đoạn sớm tới 4,1% *. Chụp cắt lớp vi tính xác định được các u gan nguyờn phỏt và ổ di căn; mô tả sự lan rộng của khối u, lập kế hoạch điều trị UTG. Tuy nhiên, hiệu quả chẩn đoán kém hơn so với siêu âm nội soi trong phát hiện u gan, đặc biệt đối với các tổn thương nhỏ và chưa phát hiện hoàn toàn được u lành và u ác *. Chụp cộng hưởng từ có khả năng phát hiện được các tổn thương ung thư giai đoạn sớm. Phương pháp này cho thấy mức độ của sự tương phản giữa u lành và u ác tính. Tuy nhiên khi kết hợp với chụp cắt lớp vi tính thì hiệu quả chẩn đoán càng cao, phát hiện được cả những tổn thương UTG hiếm gặp như UTG mảng xơ *, trong việc nêu được đặc trưng của UTG mảng xơ. Nội soi đường tiêu hóa được áp dụng để phát hiện tổn thương giãn tĩnh mạch thực quản trong bệnh UTG có xơ gan gây tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đồng thời tiến hành điều trị tiêm xơ tĩnh mạch thực quản trước phẫu thuật để dự phòng suất huyết đường tiêu hóa trên sau phẫu thuật *. Chụp nhấp nháy phóng xạ cho hiệu quả chẩn đoán UTG rất cao hơn hẳn các phương pháp trên. Hiện nay đang phát triển kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dũng cú gắn đồng vị phóng xạ như một đầu dò để phát hiện các khối u đặc hiệu và các ổ di căn. Nhưng ngược lại, chụp cắt lớp mô tả tổn thương của bệnh và sự thâm nhiễm ngoài gan tốt hơn *. Chụp động mạch gan đơn thuần sử dụng trong UTG cho biết vị trí, kích thước và số lượng u, tổn thương vệ tinh của khối u và sơ đồ mạch máu đếm gan, rất có ý nghĩa trong việc lập kế hoạch trong điều trị UTG bằng phương pháp nút mạch *. Chẩn đoán tế bào học cũng được áp dụng để chẩn đoán xác định UTGNP với độ chính xác cao, theo Đào Văn Long thì độ chính xác của chẩn đoán tới 99,6% *. Tuy nhiên cần phải có một đòi hỏi kỹ thuật để tránh chảy 14 máu từ mạng mạch tăng sinh của khối u hay của một u máu chưa được chẩn đoán ra. Nếu chưa có chẩn đoán rõ ràng cần tiến hành kim sinh thiết gan để chẩn đoán, nếu u gan được xem xét cắt gan thì sinh thiết u trong mổ là điều rất cần thiết. 1.5.3. Chẩn đoán giải phẫu bệnh * Đại thể: Cú nhiều cách phân loại đại thể trong UTBMTBG khác nhau đã được đề xuất, trong đó, phân loại Eggel từ 1901 đã được sửa đổi, bổ xung và đã được áp dụng rộng rãi hơn cả cho tới hiện nay. Theo cách phân loại này thì UTBMTBG gồm ba thể chính: thể nốt, thể khối và thể lan tỏa. Ở Việt Nam từ trước đến nay vẫn áp dụng theo phân loại này *. * Mô bệnh học *: - Thể bè. - Thể giả tuyến và tuyến nang. - Thể đảo. - Thể nhú. - Thể đặc. - Thể tế bào sáng. - Thể xơ. - Thể tế bào đa hình thái. - Thể dạng sarcom. * Phân độ mô học của u: - Biệt húa rừ - Biệt hóa vừa. - Biệt húa kộm. - Không biệt hóa. 15 1.5.4. Chẩn đoán giai đoạn theo TNM Hệ thống phân loại TNM của Hiệp hội Quốc tế chống ung thư ( UICC ) hay phân loại cải tiến của Hiệp hội chống UT Hoa kỳ ( AJCC ) bao gồm sự phân loại sau: - Giai đoạn I: T1 N 0 M 0 - Giai đoạn II: T2 N0M0 - Giai đoạn III a : T3N0M0 - Giai đoạn III b : T 13 N 1 M 0 - Giai đoạn IV a : T 4 N 01 M 0 - Giai đoạn IV b : T x N x M 1 (T x : T bất kỳ, N x : N bất kỳ) * Để xem xét khả năng cắt gan cũng như tiên lượng sau mổ, sau điều trị tiêm cồn cần tiến hành xác định mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh (1982) *: - Child-Pugh A: ( 5-6 điểm ) tiên lượng tốt - Child-Pugh B: ( 7-9 điểm ) tiên lượng dè dặt. - Child-Pugh C: ( 10-15 điểm) tiên lượng xấu. Điểm số Triệu chứng Não – gan Cổ chướng Bilirubin máu (  mol/l) Albumin máu ( g/l) Tỉ lệ Prothrombin máu ( % ) 1 2 0 0 < 35 >35 >54 Nhẹ Ít 35-50 30-35 44-54 3 Trung bình Nhiều >50 <30 <44 Theo Nagasue (1999), có thể tiến hành cắt được gan cho UTBMTBG thu được kết quả tốt với BN trẻ tuổi với xơ gan ở loại Child B mà không có biểu hiện viêm gan*. Như vậy xơ gan là yếu tố cần xem xét trong việc mở rộng chỉ định cắt gan *. 1.6. Tình hình điều trị UTGNP và kết quả. 16 1.6.1. Điều trị bằng phẫu thuật. Tỷ lệ phẫu thuật có tính triệt để chỉ chiếm từ 10-20%, tức là khoảng hơn 80% UTG khi được chẩn đoán thì tiên lượng rất xấu do không còn khả năng phẫu thuật triệt để *. Chỉ định phẫu thuật cắt gan đối với u gan từ giai đoạn T 1 đến T 3 , N 0 ,N 1 ,M 0 ( theo phân chia TNM ), chưa có huyết khối tĩnh mạch cửa, chưa có cổ chướng, chức năng đụng mỏu bình thường. Chống chỉ định khi UTG ở cả hai thùy, khối u ở mức độ T 4 , huyết khối tĩnh mạch cửa, cổ chướng, rối loạn đụng mỏu *.  Các phương pháp phẫu thuật  Phẫu thuật cắt gan. - Lịch sử cắt gan* + Giai đoạn cắt gan không theo cấu trúc giải phẫu học của gan. Năm 1716, Berta đã cắt bỏ một mảnh gan vỡ ra ở một nạn nhân tự đâm vào bụng bằng dao. Năm 1870, Bruns cắt bỏ một phần gan bị tổn thương ở một thương binh trong chiến tranh Pháp – Phổ. Năm 1886, Lius cắt bỏ khối u ở thựy trỏi gan, bệnh tử vong sau 6h do chảy máu. Năm 1888, Langenbach cắt bỏ một khối u có cuống gan trái, tuy hậu phẫu nặng nề nhưng bệnh nhân sống. Năm 1890, Tiffany lần đầu báo cáo một trường hợp cắt gan trái do u, tác giả dựng kộo và đốt điện. Năm 1892, Keen đã cắt bỏ nang gan ở rỡa thựy phải gan; năm 1897 tác giả cắt bỏ u máu gan và năm 1898 đã cắt bỏ được một khối ung thư gan nguyờn phỏt lớn ở gan trái. Năm 1910, Wendel cắt bỏ gần hết thủy phải gan do ung thư nguyờn phỏt: buộc động mạch và đường mật tại cuống gan, không buộc tĩnh mạch cửa. Người bệnh sống được 9 năm. Năm 1949, Wangensteen cắt bỏ toàn bộ thùy phải gan do ung thư dạ dày di căn. + Giai đoạn cắt gan theo cấu trúc giải phẫu học của gan * Năm 1952 được xem là cột mốc của cắt gan theo cấu trúc giải phẫu trong gan, do Lortat – Jacob và Robert khởi xướng. Các tác giả dùng đướng 17 mổ ngực – bung, kiểm soát mạch máu từ cuống gan. Năm 1953, Quattlebaum báo cáo 3 trường hợp cắt gan lớn theo phương pháp mới. Một số tác giả khác báo cáo cắt bỏ thùy phải gan do ung thư gan nguyờn phỏt. Phương pháp dùng ngón tay bóp, tách nhu mô gan để tìm cuống mạch mật được áp dụng trong suốt 30 năm sau này. Từ năm 1953 đến năm 1958, Quattlebaum, Fineberg và Tien Y Lin * đã ứng dụng, mô tả và phổ biến kỹ thuật tách, cắt nhu mô gan bằng cán dao, ngón tay rồi kẹp – cắt cuống mạch mật , giữa hai mặt cắt. Năm 1963, Tôn Thất Tùng cải tiến kỹ thuật : tìm và buộc các cuống mạch máu của phần gan cắt bỏ trước khi tách phần gan đó ra khỏi phần gan giữ lại theo giới hạn màu sắc trên mặt gan (vùng gan thiếu máu ). Gần đây hơn, Couinaud chứng minh giải phẫu học từng hạ phõn thựy gan, từ đó ứng dụng trong cắt bỏ từng hạ phõn thựy*. - Vai trò của phẫu thuật cắt gan. Phẫu thuật cắt gan được coi là phương pháp điều trị tốt nhất kéo dài thời gian sống có chất lượng cho bệnh nhân UTGNP *. Cắt gan có liên quan đến tỷe lệ tử vong phẫu thuật và tỷ lệ tử vong do bệnh cao. Do vậy trước kia phương pháp này không được thường xuyên sử dụng. Tuy nhiên, với sự tiến bộ của y học hiện nay, phẫu thuật cắt gan có thể được sử dụng với việc chấp nhận tỷ lệ tử vong phẫu thuật và tỷ lệ tử vong do bệnh *. Farid H. (1994), phân tích kết quả 100 trường hợp cắt gan ở Mỹ cho thấy tỷ lệ máu trung bình là 900ml, thời gian phẫu thuật trung bình là 221 phút và thời gian nằm viện trung bình 6 ngày. Tỷ lệ tử vong phẫu thuật 2%; tỷ lệ chết bệnh viện 22%*. Miyagawa S. (1995), cũng cho thấy các yếu tố ảnh hưởng tỉ lệ chết bệnh viện là : thời gian mổ kéo dài, cắt gan lớn, có bệnh tim mạch trước phẫu thuật. Vì vậy khi thời gian mổ ngắn thì không làm tăng mất máu trong mổ và tỷ lệ tử vong do bệnh đối với cắt gan lớn là vấn đề cần được thảo luận *. 18 Để điều trị UTBMTBG, cắt gan vẫn là phương pháp đưa lại hiệu quả cao nhất và được sử dụng khi còn chỉ định mổ.  Thắt động mạch gan Mụch đích ngăn dòng máu tới nuôi dưỡng tế bào khối u gây hủy hoại tế bào UT. Chỉ định không cắt được khối u gan. Chỉ định khi có huyết khối tĩnh mạch cửa *.  Ghép gan Starzl (1963), là người đầu tiên tiến hành ghép gan trên lâm sàng *. Chỉ định ghép gan là dưới 65 tuổi; không mắc bệnh tim mạch, hô hấp, tiết niệu, một khối u đường kính nhỏ hơn 5cm hoặc khai khối u đường kính dưới 3cm; không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa; xơ gan với suy tế bào gan, không có sự nhân đôi của VRVG B tức là không có mặt DNA của VRVG B trong huyết thanh *. 1.6.2. Tiêm cồn vào khối u qua da ( PEI: \Perutaneous Ethanol injection) * 1.6.3. Một số phương pháp khác. 1.6.3.1. Đốt khối u bằng sóng cao tần (Radio Frequency Ablation) * Khối u sẽ được đốt bằng nhiệt sóng cao tần đẻ gây hoại tử. Phương pháp này đưcọ sử dụng đối với những khối u nhỏ và có thể tiến hành đồng thời cũng với nút hóa chất động mạch gan. 1.6.3.2. Điều trị nội khoa * Điều trị nội khoa trong ung thư gan chủ yếu là sử dụng các hóa chất toàn thân. Tuy nhiên, những hóa chất này tỏ ra ít tác dụng đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Các hóa chất thường được sử dụng là : 5FU (5 Flue-Uracin), Doxorubicin, Cysplatin, Mytomicin...Ngoài việc đáp ứng kém với những hóa 19 chất này của ung thư biểu mô tế bào gan, những hóa chất trờn cũn gõy độc đối với gan lành. Vì vậy, ngày nay chỳng ớt được sử dụng. 1.6.3.3. Điều trị bằng tia xạ ( Radiotherapy )* Điều trị bằng tia xạ cũng kém hiệu quả đối với loại ung thư này. Chiếu cạ từ ngoài vào: Rất ít khi được chỉ định và chỉ sử dụng đới với những khối u còn tương đối khu trú, gây đau nhiều và kháng hóa chất. Để tránh nguy cơ viêm gan, liều tia được giới hạn 30-35 Gy (Gray) trong 3-4 tuần. Mặc dù một số bệnh nhận giảm triệu chứng sau điều trị, nhưng phần lớn bệnh nhân chết trước 6 tháng * 1.6.3.4. Các phương pháp điều trị qua đường động mạch gan *  Truyền hóa chất chống ung thư qua động mạch gan (HAIC: Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy) Mục địch của phương pháp này là đưa trực tiếp các hóa chất chống ung thư với độ tập chung cao hơn cho vùng ung thư và làm giảm tác dụng phụ cảu thuốc đối với các cơ quan khác. Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần, đơn độc hay phối hợp thùy theo từng phác đồ điều trị. Do động mạch gan không phải là động mạch tận (Có tuần hoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường mạt trong gan) nên hiệu quả điều trị không cao.  Nút mạch và nút hóa chất động mạch gan * Phương pháp nút động mạch gan và hóa trị liệu tại chỗ (Chemoembolization ) được A.Roche; Kato và cộng sự đã tiến hành từ những năm 1970. Việc điều trị ung thư biểu nô tế bào gan được tiến hành kết hợp giữa việc chuyển hóa chất chống ung thư và kết hợp với nút động mạch nuôi u *. Sau đó nhiều tác giả đó dựng Lipiodol như chất chuyên chở hóa chất chống ung thư : Lipiodol được 20 pha trộn với hóa chất chống ung thư sau đó bơm vào độngmạch nuôi u. Từ năm 1990 đến nay, kĩ thuật thông mạch chọn lọc và siêu chọn lọc đã phát triển mạnh giúp mở rộng hơn chỉ định của nút hóa chất động mạch gan. Ở Việt Nam từ tháng 9/1999 đến tháng 6/2000, nhúm cỏc bác sĩ khoa chẩn đoán hình ảnh và khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai đã tiến hành những ca nút hóa chất động mạch gan đầu tiên trên 12 bệnh nhân , kết quả tốt về mặt lâm sàng đã được ghi nhận. Tình trạng lâm sàng của bệnh nhân được cải thiện như: giảm đau, tăng cân, vẫn làm việc bình thường. * 1.7. Tình hình nghiên cứu trong nước Việt Nam nằm trong khu vực có nguy cơ nhiễm VRVG B cao và gia tăng tỷ lệ UTGNP gây hậu quả xấu. Do vậy từ lâu đã có nhiều tác giả nghiên cứu về vấn đề này. Vấn đề UTG được đề cập đến tương đối sớm trong “ Cắt gan”, “Một số công trình nghiên cứu khoa học” của Tôn Thức Tùng với số liệu liệu lớn vào bậc nhất trên thế giới *. Năm 1939, Tôn Thẩt Tựng đó báo cáo nghiên cứu thành công cắt thùy gan trái để điều trị UTGNP và bệnh nhân này sống thêm sau mổ 5 tháng *. Sau này cú thờm cỏc nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng UTGNP *. Về giải phẫu bệnh *, giá trị chất chỉ điểm UTG cũng như các biện pháp chẩn đoán UTG * hay biến đổi giải phẫu và phân bố đường mật của người Việt Nam để áp dụng trong cắt gan và ghép gan *. Nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh sàng lọc phát hiện bệnh ở người có nguy cơ cao mắc ung thư gan, mô tả hình ảnh mạch máu và tuần hoàn hệ ngoài gan trong UTGNP *. Nghiên cứu theo dõi điều trị UTG *. Nghiên cứu điều tra dịch tễ học của bệnh *, về tình hình nguy cơ nhiễm VRVG B*. Nghiên cứu vai trò của chất diệt cỏ gây UTG mà Mỹ sử dụng trong chiến tranh Việt Nam *. Tuy nhiên, trước đây do hạn chế về