Tài liệu Dược lâm sàng những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị. tập 1, các nguyên lý cơ bản trong dược lâm sàng

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ĐẠI HỌC GRONINGEN, HÀ LAN universityoí groningen DỤ ÁN N PT-V N M -240 DƯỢC LÂM SÀNG NHỮNG NGUYÊN LÝ c ơ BẢN VÀ SỬ DỤNG THƯÓC TRONG ĐIÈU TRỊ TẢP I CÁC NGUYÊN LÝ c ơ BẢN TRONG DƯỢC LÂM SÀNG (T á i bản lần th ứ nhất) Chủ biên: GS. TS. Hoàng Thj Kim Huyền GS. TS. J .R .B J . Brouwers NHÀ X U Á T BẢN Y H Ọ C HÀ N Ộ I-2014 ( H Ũ IỈI K N ; CfS. T S . I lo àn g T h ị K im H uyền (»s. T S . J . K . I t . J . B ro u w e rs r i l A M C iIA I Ỉ I Ê N S O Ạ N ; C á c lá c £Ì:i V iệ t Nam T S . Nguvcn lioàng Anh Trường Dại học Dược lla Nội PGS. I S. Nguyền Thanh Binh Trường Đại học Dược I là Nội I S. Nguscn Tuan Dũng Trường Đại học Y Dược TP I lồ Chí Minh l lìS Nmụên Thủy Dương Trường Đại học Dược llà Nội I S Diroim Xuân Chữ Trưởng Đại học V Dược Cân Thơ l lìS. Ngu\cn Thu I lâng Trường Dại học Dược I là Nội IK iS Trưàim Đại học Dược Hà Nội I S Niỉuyền Đảng llõa I S. v o Dinh 11oà Trườnc Đại hục Dược Hà Nội (ÌS . r s . Hoàng Thị Kim Huyền Trưởng Đại học Dược llà Nội I h s. Dinrng Thị L y Hương Trường Đại học Dược llà Nội I s. Niiiiyễn Thị Liên Hương Trường Oại học Dược I là Nội riiS ì x Kim Khánh Trường Dại học V Dược cằn Th a PGS. I S. Nguyền Ngọc Khôi Trường Oại học V Dược T P llổ Chí Minh T S . IMìan Quỳnh Lan Trường Dại học Dược llà Nội I S. Nguyen Thị Lập Trường Dại học Dược llà Nội CÌS I s. Vò Xuân Minh Trường Dại học Dược llà Nội P (ỈS I S Nguyền llai Nam Trường Đại học Dược llà Nội I s Vỏ Hìàiìh Phươni» Nhà Trường Dại học Y Dược T P Hồ Chí Minh I hs l)ồ T lìị Ncuyệl Ọuc I rưỡnu Đại học Dược I là Nội I lìS Phạm I hị Thủ) Vàn Trườnc Dại học Dược llà Nội I S Dào Thị Vui Trưởng Đại học Dược I là Nội I S. I ran Vãn Tuấn Trường Đại học V Dược Thải Nguyên P(JS 1S Nguyền Mạnlì l u\cn Trườnu Dại học Dược llà Nội 3 C a c tac }>ia H a L a n G S .T S . J .R .B J Brouwers Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands G S. T S . M .J . Postma Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands G S. T S . C. de Vries University o f Bath. United Kingdom G S. T S H.W . Frijlink Centre o f Pharmacy. University o f Groningen, the Netherlands G S. T S . L .T .W . de Jong van den Berg Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands G S. T S . J J .d e Gier Centre o f Pharmacy. University o f Groningen, the Netherlands G S .T S . Kees van Grootheest Centre of Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands T S . Frank Jansnian Deventer Ziekenhuizen. the Netherlands G S. T S . A J .M . Loonen Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands T S . E.N . van Roon Medisch Centrum Lecuwarden. the Netherlands K . Taxis Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands T S . Herman J. Woerdenbag Centre o f Pharmacy, Universit> o f Groningen, the Netherlands GS. T S . B. W ilffert Centre o f Pharmacy. University o f Groningen, the Netherlands G S. T S . J. Zaagsma Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands BAN T IĨƯ K Ý : P C S . T S . N guyen H ã i Nam T h S . V ủ T h ủ y D ưong B IÊ N T Ậ P B Á N T H Á O P G S . T S . N guyễn H ả i Nam 4 LỜI G IỚ I T H IỆ U I)ụ án "N âng cao chất lượng đào tạo dược sỳ lâm sàng tại V iệt Nam dế dáp ứng yêu cầu cấp thiết về sir dụng thuốc an toàn, hựp lý , hiệu quà cùa cộng đồng” (N P T V N M -2 4 0 ), tài trự hởi C h ính phù Hà Lan thông qua Chương trình tủng cường năng lực thè chẽ cho giáo dục và dào tạo sau pho thông (N U F F IC ), dà được thực hiện trong 4 nám (2 0 0 7 -2 0 1 1) với sự tham gia cùa 6 trường đại học y dược trong cá nước gồm trưởng Dại học Dược Hà N ộ i, trưừng Đại học Y D ược thành phô llô C h í M inh, trướng Dại học Y Dược Th ái N guyên, trường Đại học Y Th ái B in h , trường Đ ại học Y Dược Huề và trường Dại học Y .D ư ợ c Can Thơ. D ự án đà dạt được các mục tiêu quan trọng như i) xây dựng dược chương u in li đào tạo về dược lâm sàng dáp ứng các về sữ dụng thuốc an toàn, hiệu quả. tiết kiệm , góp phần tảng cường chất lượng phục vụ y tế ở V iệt N am : ii) biên soạn các lài liệu về phương pháp giảng dạy và giáo trinh về dược lâm sàng và các nội dung liên quan; iii) phát trièn kỹ năng và phương pháp giảng dạy cho dược sĩ lâm sàng: i v ) xây dựng dược cơ sở dữ liệu trực tuyến về thuốc. Cuốn sách "D ư ợ c lâm sà n g : Những nguyên lý c ơ bán và s ứ dụng thuốc tron g điều t r ị " do U S . T S . Hoàng T h ị K im Huyền và G S . T S . J .R .B .J . Brouw ers chủ biên được biên soạn trong khuôn khô hoạt dộng cùa dụ án nhàm cung cấp cho giàng viê n , sinh viên giáng dạy học tập trong lĩnh vự c y - đirợc những nguyên lý và thông tin cơ bản nhất trong dược lâm sàng và trong sứ dụng thuốc điều trị các bệnh thường gặp tại V iệt Nam. Ban Quàn IV dự án xin chânh thành củm ưn C h ín h phũ Hà Lan da hỗ trợ kinh phí cho việc biên soạn cuốn sách; xin trân trọng cám ơn lành đạo B ộ Y te đủ quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho quá trinh tồ chức biên soạn và thẩm định cuốn sách. Dặc biệt, Ban Quán lý dự án xin cám ơn G S . T S . Hoàng T h ị K im Huyền và G S . T S . J .R .B .J . Brouw ers dà dành nhiều công sức trong tổ chức biên soạn cuốn sách; x in cảm irn sự đóng góp quý báu cua tập the các tác giá dă dành nhiều thời gian tham gia biên soạn cuốn sách này. T.M. BAN Q U Ả N LÝ n ụ ÁN N P T - V N M -240 ( ìiá n i dốc P G S . T S . L ê Viet H ù n g 5 LỜI NÓI ĐÀU D ư ợ c lãm sim fi - N hững nguyên lý c ơ ban và s ử dụng thuốc tron g điều t r ị " là cuốn sách dược biên soạn vớ i sự hợp tác của Việt Nam và Hà Lan trong khuôn khố dự án N P T -V N M -2 4 0 (D ự án N u ffic ). Kết cấu toàn bộ cuốn sách và tên các chương do các cluiyên gia Ilà Lan dè xuất. C ác chương được viết dồng thời bới tác già cùa 2 phía: Hà Lan và V iệ t N am , trong dó kết cấu các phan trong mồi chương do chuyên gia Hà Lan dưa ra còn nội dung dược các tác giả V iệt Nam biên soạn dựa trcn các sách đáo tạo D ược lâm sàng cùa A n h , M ỹ hiện đang sứ dụng; phần sữ dụng thuốc (rong diều trị chú trọng đưa các khuyến diều trị theo T C Y T T G và B ộ Y tế V iệt Nam. D ây là tài liệu dào tạo dưực sỹ lâm sàng, đồng thời cùng là tài liệu tham khảo cho các cán bộ y tế dang làm việc tại các bệnh viện hoặc nhủ thuốc. M ụ c liê u CO' bán cù a cuốn sách là : - Cung cấp cho học vicn những kiến thức cơ ban về dược lâm sàng dô báo đàm thực hiện dược công tác chăm sóc D ược theo mục tiêu sừ dụng thuốc hiệu quá - an toàn kinh lê. - Cung cắp cho học viên những kiến thức liên quan đen sư dụng thuốc trong điều trị dể giúp học viên hình thành dược kỹ năng thực hành dược lâm sàng trong tư vấn và giám sát các còng việc liên quan đến thuốc. S ách đ ư ợ c c h ia làm 2 tập : Tập I Những nguyên lý c ơ bân tro n g d ư ợ c lâm sà n g (12 chương). Phần này bao gôm 2 khối kiền thức: s Những kiến thức liên quan đến sứ dụng thuốc hợp lý như: phương pháp thiét ke thứ nghiệm lâm sàng, các thông số dược động học, tưcmg tác và tương k ỵ , lựa chọn dưông dùng tliuôc. sứ dụng thuốc cho các đỏi tượng dặc biệt. s Những kiến thức nèn can cho thăm sóc dược như: phản ứng có hại của thuốc và cánh giác dược, dược dịch lề học, cân nhác nguy cơ lợi ích. kinh te dược, hoá sinh lâm sàng. Tập 1 là các kiến thức đại cưang cho nhập môn D ược lâm sàng, dành cho học viên dại học hệ da khoa và chuyên khoa và học viên sau đại học chưa dược học chương trinh này ờ bậc đại học. - Tập 2 S ư íỉụrtỊỊ ill HOC H ong điểu trị (22 chương). Phần này bao gồm : s N lìừng chương liên quan đến sứ dụng thuốc trong điều trị với một số bệnh * lìệ n h nhiễm trùng: viêm phổi, ia chảy nhiễm khuẩn, sốt rét, lao, nhiễm khuẩn tiết niệu. * Bệnh tim mạch: suy tim , tảng huyết áp. huyết khối. 7 * Bệnh nội tiết và chuyển hoá: đái tháo dường, rối loạn chức năng tuyến giáp * Bệnh thần kin h , tâm thần: động kinh. Parkinson, tâm thần phân liệt, mất trí nhớ. * Bệnh xương khớp: viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp, loãng xương. Gout. * Bệnh da liễu. s Những chương liên quan dến sứ dụng một số nhóm thuốc đặc biệt như: hóa trị liệ u ung thư, thuốc y học cổ truyền, nuôi dưỡng nhân tạo. T ập 2 là các kiến thức liên quan đến sừ dụng thuốc trong điều trị, được trinh bày trên một bệnh cụ thể nhàm nhàm giúp học viên thực hành chăm sóc dược theo mục tiêu và nguyên tắc điều trị đã đặt ra cho mồi bệnh. Phần này dành cho học viên chuyên ngành Dược làm sàng, hệ sau đại học. Các nội dung này cùng rất có ích cho các Dược sĩ và B ác s ĩ trong sử dụng thuốc. T u y nhiên đây chi là tài liệu tham khảo mà không phái là hướng dẫn điều trị chinh thức có tính pháp lý . C ác hướng dần điều trị đêu phái theo các hướng dần cùa hội chuyên khoa và website cùa Bộ Y tế V iệ t Nam! C ấu trúc m ồi chương được thống nhất như sau: o Tên chương o M ục tiêu o Đặt vấn đề o Phần nội dung chính o K ế t luận o C âu hòi lượng giá (kèm đáp án) o T à i liệu tham khảo Để nám vừng kiến thức, học viên ncn thục hành trên các tình huống lâm sàng và trá lời các câu hòi lượng giá có ờ cuối mồi chương (có kèm đáp án). Đ ây là cuốn sách lớn nhất về Dược lâm sàng tại V iệ t Nam cho dến thời điếm hiện tại, trình bày từ nguyên lý cơ bàn đến thực hành sừ dụng thuốc. Sách được viết bởi tập thể tác già V iệ t Nam dang công tác giảng dạy tại các trường Đ ại học Y Dược trong cà nước, phối hợp vớ i tập thề chuycn gia giàu kinh nghiệm trong lĩnh vự c Dược làm sàng tại Hà L an . S ự kết hợp này làm tăng tính phong phú về hình thức chuyên đạt kiến thức; tuy nhiên đây cũng là khó khăn để bào đảm được tính nhất quán của toàn bộ nội dung. C ác tác già đã cố gắng biên soạn những nội dung cần thiết đế giúp các dược s ĩ lâm sàng có thể thiết lập quy trình chăm sóc dược không chi cho các bệnh dã có trong sách mà có the triển khai rộng hơn tuỳ yêu cau công v iệ c. T u y đã có nhiều cô găng song do kinh nghiệm còn hạn chế nên chảc chăn còn nhiều thiếu sót. rất mong nhận được sự góp ý cùa các đồng nghiệp Y và Dược! X in trâ n trọng cảm o n! C H Ủ B IÊ N G S . T S . H o à n g T h ị K im H uyền 8 M Ụ C LỤC Trang L ò i giói thiệu 5 L(Vi nói đầu 7 M ột sổ từ v ié l tắt 11 C h ư o n g 1. 13 Dược dộng học lâm sàng H oàng T hị K im Huyền, B. W ilffert C h ư ơ n g 2. 37 Dạng thuốc và đường dùng Võ X u ân M inh, H .J. W oerdenbag. H. w . F r ijlin k C liư o n g 3. Phương pháp thiết kế thừ nghiệm lâm sàng 68 Nguyễn H oà n g Anh, K . Taxis C h u ô n g 4. ứ n g dụng y học dựa trên bàng chứng trong thực hành sừ dụng thuốc 87 Nguyễn H oà n g Anh, Nguyền Đ ăn g H òa, J .R .B .J . B ro u w ers C h ư o n g 5. Phản ứng có hại cùa thuốc và cảnh giác dược 112 Phạm Thị Thủy Vân. K e e s van G ro o lh eesl C h ư o n g 6. Tư ơ ng tác thuốc 137 Nguyền Tuấn Dùng, E .N . van Roon C h ư ơ n g 7. Tư ơ ng ky. tưcrng họp vã độ ôn định cùa thuốc 161 Nguyền Tuan Dùng, J .R .B .J . B ro u w ers Chương 8 D ịch tề dược học 187 Nguyễn Thanh Bình. c . de Vries C h iro n g 9 K in h tế dược 211 Nguyễn Thanh Bình, M aarten J Postm a C h ư ơ n g 10. S ừ dụng thuốc cho các đối tượng đặc biệt 230 P hun Quỳnh Lan, c . de Vries, J . R B .J . B ro u w ers. K . Taxis, L . T. ỈV. de Jong, van den B erg 9 C h ư o ĩií» 11. Hoá sinh lâm sùng trong thực hành dược lãm sáng 259 Nguyễn T hị Lập, J . R B J . liro u w e rs C h ư ơ n g 12. Chăm sóc dược 287 H oàng Thị K im H uyên. J .J . de C iicr 10 G A B A: G am m a-A m inobutyric A cid H D L: Lipoprotein tỳ trọng lớn (H ig h D ensity Lipoprotein) KST: K ý sinh trùng KSTSR: K ý sinh trùng sốt rct KTTP: K íc h thước tiểu phân LD L: Lipoprotein tỳ trọng thấp (L o w D ensity Lipoprotein) LX: Loảng xương M AO: M onoam in oxidase M A O I: Chất ức chế M A O M CE: H iệu quà lâm sàng tối thiểu (M in im a l C lin ic a l E ffic a c y ) M R I: Cộng hường từ N S A ID : Th uố c chống viêm D rug s) N YH A: Hội T im N ew Y o rk (N ew Y o rk Heart A ssociation) OA: Thoái hóa khớp (O steoarthritis ) PE: Thuyên tawtsc phổi (Pulm onary em bolism ) PN CT: Phụ nữ có thai PTU : Propylthiouracil RA: V iêm khớp dạng thap (Rheum atoid arthritis) R A I: Iod phóng x ạ (R adio active Iodine) REE: Năng lượng tiêu hao khi nghi ngơi (R estin g Energ y Expenditure) SD H : Sinh dược học Se: Độ nhạy (S e n sitiv ity ) SKD : Sinh khá dụng SR: Sốt rét TCYTTG : T ố chức Y té thế giới TG : T rig lyce rid TH A: Tăng huyét áp TKTƯ : Thần kinh trung ương TN : Ả m tinh thật (T ru e Negative) TP: Dương tính thật (T ru e Po sitive) TSH : Mormon kích thích tuyến giáp ( Thyroid Stim ulating Hormone) TTT: Tưưng tác thuốc VKDT V iêm khớp dạng thấp V LD L: Lipoprotein tỷ trọng rat thấp (V e ry L o w D ensity Lipoprotein) VPM Q : V iêm phe quàn mạn WHO: T ố chức y tế thế giới (W o rld Health O rganization) XVDM : X ơ vừa động mạch 12 phi steroid (N on-Steroidal A ntiinflam m ato ry C H Ư Ơ N G 1. D Ư Ợ• C Đ Ộ• N G H Ọ• C LÂM SÀNG H o à n g T h ị K im H u y ề n , B . \VUffert M Ụ C T IÊ U 1. 2. 3. 4. 5. Trình bciy được định nghĩa, công thức tính và ý nghĩa trong điều trị của 4 í hông số dưực động học cơ bủn: sinh khả dụng, thể tích phân bố, độ thanh thải và thời giạn bán thài của thuoc. Liựt kê và phân tích được các yếu tổ cỏ thẻ ảnh hưởng đến các thông sổ dược động ịìọc khi s ử dụng thuốc. Trình bày dược ỷ nghĩa cùa cúc thông số này trong điều trị. Trình bày được ảnh hường cùa s ự suy giảm chức nâng gan đến các thông sổ dược động hục vc) nguyên tắc sừ dụng thuốc ở đối tượng này. Trình bày đirợc ảnh hưởng của sự suy giâm chức năng thận đen các thông so dược động học và các bước tiến hành đô hiệu chinh liều ở bệnh nhản suy thận. M Ỏ D Ả I) Dược động học lâm sàng là sự vận dụng dược động học cơ bán lên cơ thể con người. Mục dich imhiên cứu của dược động học lâm sàng là xác định một chế độ liều điều trị khoa học cán cứ vảo nông dộ thuốc trong máu hoặc trong huyết tương và tinh toán dựa trên các cỏm* thức dược dộng học. Dược động học lâm sàng cho biết mối liên hệ giữa liều lượng và tác dụng. C ác yếu tổ sinh lý (lứa tuồi, g iớ i...), bệnh lý (chức nãng gan-thận...) cỏ thể gây ra sự thay dổi các thôni» số dược động học và vì vậy cần có ché độ liều phù hợp với từng đối tượng. Ngoài ra dược động học lãm sàng là cơ sở de phát triển các thuốc mới cũng nlìư đánh giá lại hiệu quà và an toàn của các thuốc đà lưu hành, bào đàm cho chất lượng điều trị ôn định. 1. C Á C T H Ô N G SỔ D Ư Ợ C Đ Ộ N G H Ọ C c o BẢN 1.1. Sinh khà (lụng /. /. /. Đ ịnh nghía vù công th ứ c tinh Sinh kha (lụng (S K D ) lù thôìiỲỊ so biêu thi tỳ lệ thuốc VÌỈO đ ư ợ c vỏng tuân hoàn chung ờ dụng còn hoạt tinh so với liêu đõ dùng (F% ), tóc độ (Tm ax) V() cường độ (Cmcix) thuỏc thâm nhập được vào vỏng tuân hoàn chung, Như vậy, khi nói den S K D ta đề cập den 3 đại lượng: F % (tính từ A U C ), Tm ax và Cm ax. 13 M Ộ T SỚ T Ừ V IÉ T T Ả T AD: A l/ h e im c r (bệnh mất trí nhớ) ADA: I liộp hội dái tháo dường Hoa K ỳ (A m e rican Diabetes A ssociation) ADR: Phán ứng có hại cùa thuốc (A dverse Drug Reaction) A l IA : I lội tim mạch học M ỹ (A m erican I leart A sso ciatio n ) ATP: A denine Triphosphate AUC: D iện tích dưới dường cong (A rea Under the C u rve ) BA: Sinh khá dụng (B io a va ila b ility ) I K ’S : Hệ thống phân loại sinh dược học (B io p h am iaccu tical C lassificatio n S y ste m ) BE: Tu ơ n g đương sinh học (B io equ ivalence) BM R: Năng lượng cho chuyển hóa cơ bàn (B a sa l M etabolic BN: Bệnh nhân BN: Bệnh nhân CBA: Phân tích Phí tổn - L ợ i ích (Cost B en efit A n a ly sis) CCD: Rate) Chong chi dinh CEA: Phân tích Phí tổn - Hiệu nghiệm (C o st Effectiveness A n a ly sis) C l: Độ thanh thái (C learan ce) C lC r : Dộ thanh thải creatinin (Clearance Creatinine) CM A: Phân lích giám thiếu phí tồn (C o st M in im izin g A n a ly sis) CO PD: Bệnh phoi tăc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Diseases) CSD : C h ăm sóc dược CUA: Phân tích Phí tồn - Hữu dụng (C o st U tility A n a ly sis) D ES: D iethyl hcstrol D I 1A: D ihydroartem isinin ĐK: Dộng kinh D LP: R ố i loạn chuyển hóa Lipoprotein huyết (D yslipoproteinaem ia) D LS: D ư ợ c lâm sàng D SLS: D ược sỹ lâm sàng ĐTĐ: Đ ái tháo đường D VT: Huyết khối tĩnh mạch sâu (Deep V e in Throm bosis) ESC: I lộ i T im mạch học châu  u (European Society o f Cardio lo gy) FD A : C ơ quan quàn lý thuốc và thực phẩm M ỹ (A m e rican Food and Drug A d m in istratio n ) FN : Ả m tinh giá (False Negative) FP: Dương lính giá (F a lse Positive) HOURS AFTER DRUG ADMINISTRATION Thời gian (h) Hinh 1.1. Các thõng số đâc trưng cho khả nâng háp thu thuốc vầo máu A U C là diện tích dưới dường cong biểu diễn sự biến thiên cùa nồng dộ thuốc troniỉ máu theo thời gian: Cp - t. biểu thị lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t (H ình l . l ). Đơn vị tinh A U C là mg.h.l ' hoặc lag.h.ml'1 A U Co.* = AUCo -1 + A U C ,.* A U C thướng được tính theo quy tác hình thang (trapezoid): đây là plunrng pháp thục nghiệm tinh A U C từ nồng thuốc tác dụng kéo dãi dược sán xuất tù những hoạt chất có t |/2 bài xuất ngản (< 4 h) \à có thế dược hấp thu cà ờ những phần cuối của ống tiêu hoá. Ưu điềm lá giảm được số lãn đưa thuốc trong ngày vã aiảm được tý lệ đáy - đinh của giao động nông độ. Ca 2. K hi dùng ilicophylin ở dạng dung dịch, ti/2_a là 15 phút. - Tinh ka? K hi theophylin dược bào chế ớ dạng tác dụng kéo dài. ka là 0.277h - V iên thuốc dược bàu chế s£ dược dùng may lằn/24h?__________ ¡ . Ị . ỉ . A n h lim inỊỊ củ a vòng tuân lioủn dầu dền sinh klui dịM ỊỊ Thuốc sau khi được hấp thu qua ống tiêu hoá dược dô vào tĩnh mạch cửa gan rồi qua yan trước khi dạt dirợc tuần hoàn chunu: giai đoạn I ư ii chuyển này gọi là "vòng tuần hoàn đẩu" ( l sl pass). Nlnr vậy có the thay hao hụt thuốc khi hấp thu từ ống tiêu hoá không chi do can trớ bời kha năng vượt qua niêm mạc ruột má còn do thuốc bị phá huý bời \òntĩ tuần hoàn dầu khi vượt qua gan (hình 1.3). Hình 1.3. Vòng tuần hoàn đầu (1 *' pass) Những thuốc bị giám nồng dộ khi qua vòng tuần hoàn dầu là những thuốc bị chuyển hoá mạnh qua gan (> 70% ). Tốc độ dòng máu qua gan là yếu tố ánh hường tới l sl pass. Do dặc tinh này. cần phái thay dồi lại liều dùng khi chuyến đường dưa thuốc từ uống sang tiêm và niiược lại nếu sứ dụng các thuốc có I Mpass lớn. 15 Ca 3 Một bệnh nhân ung thư dược giâm đau băng morphin. liêu 10 nìg tiêm tĩnh mạch cách 6h một lằn. Việc sứ dụng thuốc tiêm vè lâu dài là không hợp lý nên dược chuycn sang dạng uông. Dược bict S K I) cùa morphin dạng uông là 30%. Licu morphin uông cần hao nhiêu? 1.1.4. Ỷ nghỉu - S K D lí) c ơ sờ đế lựa chọn chẻ phằm: V í dụ: am picilin và am oxicilin dều có cùng phổ tác dụng nhưng S K D của am picilin là 30-50% trong khi của am oxicilin là 60-90%, do dó am oxicilin được ưu tiên lựa chọn khi dùng dường uổng. Cùng tương tự với lincom ycin vả clindamycin (30% so với 90% ). - S K D là c ơ sở dô lựa chọn dường đưa thuôc K h i S K l ) tuyệt đổi đạt trên 80% , cỏ thể coi là thuốc hầp thu tương tự tiêm tĩnh mạch. Trưởng hợp này chi tiêm tĩnh mạch khi không uông dược. V í dụ: các kháng sinh nhóm quinolon có S K D đều > 80% và do dó dường uống dược ưu tiên. - Tương dương sinh học: Tương đương sinh học (Bioequivalence, B E ) nhăm so sánh thuốc generic với thuỏc của hăng phát minh hoặc thuốc có uy tín nhất trẽn thị trường. Thực tế các thuốc dạng viên của các hăng khác nhau thường chênh lệch khá nhiều về khà năng hấp thu sau khi uống. Diều này cỏ the dần dẽn sự chênh lệch rắt lớn về hiệu quà diều trị. Chính vi vậy tương dương sinh học cho biêt khá năng thay thè trong diêu trị khi sử dụng tlìuòc gencric. 1.2. Th ế tích phân bố (Volum e o f Distribution, Vd) 1.2.1. K h á i niệm vù dinh nghĩa Già sử cỏ 2 hình chửa nước không biết thê tích là bao nhiêu nhưng dược hò vào mỏi binh cùng một loại thuốc với liẻu lưựĩìg là 5.000 mg. Trong bình thứ 2 ta bò vào hình một lượng than hoạt. Than hấp phụ 99% lượng thuốc trong bình. Lấy mẫu định lượng nồng dộ. ta có nồng độ thu được từ binh I là I mg/ml còn ở bình 2 chi cỏ 0.01 mg/ml. C ỏ the hình dung the tích phân bố qua hinh 1.4: Hinh 1.4. Sơ đò phàn bỏ thuốc 16 Nếu coi pha nước lá huyết tương thì nồng độ thuốc trong pha nước tương tự như khi ta do nồng độ thuốc trong phần huyết tương (C p ). Thể tích phân bố được tính theo công thức: Cp Như vậy trong trường hợp với bình I : V d = 5.000 mg/l mg/ml = 5.000 ml = 5L Trong trường hợp với bình 2: Vd = 5.000 mg/0,01 mg/ml = 500.000 ml = 500 L D ịnh nghĩa: Thê lích phân bo là'm ột thể tích "tường tượng" (an im aginary volume) hay thê tích biếu kiến (apparent volume), hiẻv thị một khoãng khoảng không gian cằn phái có đè toàn hộ lượng thuốc đ ư ợ c đưa vào c ơ thể phân bổ ở nòng độ bằng nồng độ trong huyết lương. T ừ số liệu tính toán có the thấy thể tích phân bổ không phái là thề tích của máu, của huyết lương hay dịch ngoại bào mà chi là thể tích "tường tượng" cho thấy thuốc sau khi vào máu sẽ có xu hướng ở lại máu hay đi ra khỏi máu. Trong thực tế diều trị để theo dõi hiệu quá ta thường cãn cứu vào nồng độ thu được trong huyết tương/huyết thanh nên thể tích phân bố thực chất chi là thông số đề tính toán lại liều dùng căn cứ vào nồng độ thuốc đo dược hoặc dự đoán nồng độ thuốc căn cứ vào liều đã dùng. 1.2.2. C ác y ể u tổ ản h ItưừnỊỊ đen Vd * S ự thay d ổ i tỳ lộ Upid vù n ư ớ c trong c ơ thế Lipid và nước là những hợp phần có ở mọi tố chức. T ý lệ này thay đổi theo lứa tuổi (bảng 1.1). Báng 1.1. Tỷ lệ lệ lipid và nước vá niPỚc so VỚI tổng trọng lượng cơ thẻ Tuổi Tỷ lệ lipid và nư ớc so vỏ-i tổng trọng lirọrng c ơ thể U p ld N ước 1- 2 % 85 % Sơ sinh đủ tháng 15% 75% 12 tháng - < 18 tuổi 18 % 60% 18 - 60 tuổi 1 2 -2 5 % 60% Người cao tuổi 35 - 45 % 53% Sơ sinh thiếu tháng T rị số thể tích phân bố công bố trong các tài liệu về thuốc ià số liệu ở người trưởng thành ( 1 8 - 6 0 tuồi). Như vậy, với các đố i tượng đặc biệt như trẻ nhỏ, người béo phì, người g ià .. không á p dụng Vd này. ĐAI HỌC Q U Ố C GIA HÀ NÒI TRUNG TẦM THÒNG TIN THƯ VIỀN DLS T2 0X1 iU Ẩ i ĨM ỈẦ 17 Các thuốc có chi số lipid/nước thấp như theophylin, gentam icin... khuyếch tán tốt vào các tố chức có nhiều nước. Ờ trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đé thiếu tháng, tỷ lệ nước của cơ thè chiếm tới 85% , do đó thề tích phân bố của những loại thuốc này là rát lớn. Vi dụ: Vd cùa theophylin ở trẻ sơ sinh là I L/kg trong khi dó ở người lớn (tỷ lệ nước của toàn cơ thế là 60% ) thì Vd chi còn 0,48 L/kg. Cũng vì vậy liều lượng tính cho tré sơ sinh theo cân nặng cao hơn liều cho người lớn. Các thuốc mê có Vd ờ người béo phì tăng hơn hản so với người bình thường, do đó lượng thuốc mê cần sứ dụng sẽ lớn hơn (nhưng thời gian hồi tinh sau mê dài hơn do thuốc tiếp tục phân bố trờ lại máu từ mô mỡ). * S ự mất dịch n goại hào trầm trọng trong m ột số trạng th ú i bệnh lý : Những thuốc tan nhiều trone nước, đặc biệt những thuốc chi phân bố ớ dịch noại bào như các kháng sinh nhóm amonoglycosid có Vd thay đồi nhanh chóng khi mất dịch ngoại bào như bỏng nặng, mất máu, ia chày nặng... Lúc này Vd giảm kéo theo sự tăng nồng độ thuốc trong máu dẫn đến nguy cơ quá liều, ngộ độc. 1.2.2. Ỷ nghĩa cù a t r ị số Vd Thế tích phcin bồ (Vd) giúp ư ớc đoán nồng độ thuốc đạt đư ợc với liều khuyến cáo: C a 4. Thế tích phân bố của theophyllin là 35 L . Liều theophylin dùng theo đường tình mạch là 600 mg. Nồng độ điều trị của theophylin cho phép từ 8-20 mg/L. V ớ i mức liều này nồng độ ước đoán có phù hợp cho điều trị hen không? T ừ công thức: A = Cp X Vd Tacó: —» D X F = C p x V d C p = D xF /V d Thể tích phân bó (Vd) giúp tính liều khới đầu (liều tài - loading dose = L D ): C a 5. Một bệnh nhân được chi định điều trị bàng theophyllin theo đường tĩnh mạch. Được biết Vd cúa theophyllin là 35 L . Tính liều tái (L D ) cần dưa để đạt được nồng độ theophyllin trong huyết tương là 15 mg/L?.__________________________________________________________________________________________________ Trong điều trị. một số thuốc cần có thời gian khá dài để bão hoà tổ chức và đạt đến trạng thãi cân băng (C ss). Mức Css là mức cần cho hiệu quả diều trị. Đê rút ngán thời gian chờ đợi, liều tải (loading dose, L D ) dược sừ dụng căn cứ vào Vd cho sẵn. L D thực chất là lượng thuốc cần đưa cho bệnh nhàn. A = LD = C p X Vd 18 I ưu ý V ớ i những thuốc có phạm vi diều trị hẹp, liều cho từng cá the thường phái tính lại dựa váo mức C p mom; muốn căn cứ vào mục đích diều trị. Trong trướng hợp này có thê sử dụng bảng Vd trong các lái liệu chuyên khảo. V iệc s ử dụng Vd cho săn chi đúng cho những dối tượng không có những rối loạn nghiêm trọng ánh hường đến quá trinh phân bô và hài xuất thuốc. Truở ng hợp bệnh nhàn không sử dụng dược trị số Vd có sẵn thi phải tính lại Vd theo các còng thức trẽn với dữ liệu có ở bệnh nhân. 1.3. Độ thanh thãi (C lc a ra n c e , C l) 1.3.1. K h á i niệm và định nghĩa Thuốc sau kh i thâm nhập vào vòng tuần hoàn sẽ lập tức được các cơ quan cúa cơ thể tìm cách loại trừ vi dó là chất lạ. T ỳ lệ thanh lọc thuốc qua mỗi cơ quan phụ thuộc bản chất cùa phân từ thuốc và tỷ lệ này giao động từ 0% đến 100%. Thực tế thì có một số thuốc đà bị loại trừ ngay khi thấm nhập vào ống tiêu hoá nhờ một số cnzym có tại thành ruột; tuy nhiên tỷ lệ nà> rất ít và do dó 2 cờ quan thanh lọc thuốc chủ yếu là gan và thận. THUỐC Bái xuát qua nước tiều Bải xuắt qua mật (vào phân) Hình 1.5. Gan - Thận và quá trình loại trữ thuốc ra khỏi cơ thẻ D ịnh nghĩa: Dụ thanh thài cù a thuốc (còn g ọ i là độ thanh lọc, kỷ hiệu ClThuóà là thề tích tướng tượng (im aginary volume) hay còn gọ i là thể tích biếu kiến (apparenl volume) cùa huyết ttrơng hoặc huyét thanh được cá c c ơ quan của c ơ thé (thường là gan và ¡hận) lo ại bó hoàn loàn thuốc tro nạ I đơn vị thời gian (phủi hoặc giờ). Sở d ĩ gụi là thể tích "tường lượng'' v ì thực tế không bao giờ có thề loại bỏ hoàn toàn (100% ) thuốc ra khỏi huyết thanh hoặc huyết tương mà chi là giá trị biểu kiến cho thấy giả sư nếu máu chảy qua gan hoặc thận trong I phút (hoặc I giở) thi có bao nhiêu ml (hoặc L ) dược lọc sạch thuốc. Clearance trong các báng có sẵn với mỗi loại thuốc thường là Cl,oán phấn, biểu thị khả nảng loại bó thuốc ra khói huyết thanh, huyết tương cúa tất cả các cơ quan bài xuất trong cơ thẻ như gan. thận, phổi, da, nước bọt, tuyến tiết... T u y nhiên, chi cỏ 2 cơ quan gan và thận là có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, còn lượng thuốc được bài xuất qua các cơ quan còn lại rát nhó, và ít có ý nghĩa. V i vậy: 19 (-'Iloân phẩn c l|h ịn + C lg a n + C 1 cơ quan khác * C lih á n "*■ C lg a n Đơn v| của Cl thường là mưph (L.ph ’ ) hoặc Ưh (L h '). Nếu các tài liệu ghi m L.ph^.kg'1 hay L.ph '.kg'' thì khi tính C l cho bệnh nhán. ta phải nhân giá trị này với số cân nặng cùa bệnh nhân đó. V í dụ: C l cùa ccphalexin là 4.3 m L.ph l.kg'1 như vậy C l cúa cephalexin ờ một người nặng 70 kg sẽ là 4,3 m L.ph l.kg'1 X 70kg = 301 m L.p h '1. C a 6. Theophylin cỏ Clioin phán = 0.65 mL.ph '.kg chuyển hoá 90% ở gan. Được biết thcophylin là thuốc được Tính ClganCÙa theophylin? Nếu tinh cho một người có trọng lượng 50 kg thi Clgan là hao nhiêu? G iải thích ý nghĩa của trị số vừa tính được? T r ị số Clĩhuốc thực chất cũng chi lả một trị số ảo, có tính lý thuyết vì sự tuần hoàn cúa máu qua các cơ quan là hồi lưu. lặp đi lặp lại liên tục và thực tế thuốc dược coi là lọc sạch ra khói huyết tương sau một khoảng thời gian 7 X t|£ (xem " thời gian bán thài "). 1.3.2. C á c y ể u tố ảnh h ư ờ n g đến độ thanh th ải cùa thuổc * A n h /tướng cùa c h ứ c năng gan - thận: Độ thanh thải thuốc (Clearancerhuôc) biểu thị khá năng lọc sạch thuốc ra khỏi máu (huyết tương/huyết thanh) bới các cơ quan bài xuất, quan trọng nhắt là gan và/hoặc thận. Do đó thông số này phụ thuộc vào chức năng 2 cơ quan này: C l(o â n phần - C l[h â n + C lg a n Khá năng thanh lọc thuốc qua gan phụ thuộc hệ enzym chuyển hoá thuốc. Những yếu tố làm thay đổi hoạt tính hoặc số lượng hệ enzym này như tuổi tác. di truyền, lương tác thuốc, suy g a n ... đều ảnh hướng đến hệ số thanh thài qua gan (Clgan). 1.3.3. Ý nghĩa cùa trị số C learan ce (C l) * C l và lố c dộ bài x u ấ t ( v tị ) : C l khône phải lá tốc độ bài xuất nhưng khi bict clearance, ta có thể tinh dược tốc độ bài xuất (UC| ): C l được cho sẵn irong các tài liệu chuyên khảo. T ừ C l đã biết và Cp. ta có được UC| l>ei (m g .h '1) = C1 ( L .h '1) X C p (m g .L '1) C l là trị số hằnu định với mỗi thuốc khi khá năng bài xuất chưa bị bão hoà. Như vậy tốc độ bài xuất thay đồi tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong huyết tương (C p ). T u y nhiên nếu liều dùng quá lớn và cơ chế thanh lọc thuốc bị bão hoà, quá trinh hài xuất thuốc sẽ tuân theo động học bậc 0 nghĩa là sau một khoáng thời gian nhất định có một lượng cố định thuốc được loại bỏ khỏi huyết tương. Trong trường hạp này clearance sẽ không hàng định nữa mà sẽ uiao động. 20 * T ừ C I ch o sần với m ỗi thuốc và hằng sổ tốc độ bài xu ấ t (kei), có th ể lín h đư ợc C ss: Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định khi thuốc được dùng theo cách truyền tĩnh mạch liên tục được tính theo phương trình sau: kel Css -------Cl * T ù trị sổ C l và n ồng độ thuốc đo d ư ợ c trong huyết tương, la có th ể tính đư ợc tốc độ tru yền : Đề duy trì nồng dộ thuốc hàng định (Css ) khi diều trị, tốc độ truyền (u,nf) phái bảng tốc độ thải trừ (UC|), như vậy: Uei =u,nf = C1 X Css Ớ đây: Ud lá tốc độ bài xuất (mg/h hoặc mg.ph'1) n,„f là tốc dộ truyền thuốc vào tĩnh mạch (mg.h 'hoặc mg.ph ') C l: độ thanh thài của thuốc (L .h ' hoặc ml-.ph ') C ss: nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (m g .L '1 hoặc m g.m L’ ) 1.4. T h ờ i gian bán thãi (t|/ỉ) 1.4.1. K h á i niệm và định nghĩa và công th ú c tinh ti / 2 K hái niệm half-life được gọi là nứa đời, ký hiệu t |/2 được bicu thị theo nhiều nghĩa: - Có thề đó là t |/2 a tức lả nữa đời hấp thu, như trên đồ thị hình 1.6 là là thời gian cần thiết dé một nứa lượng thuốc dă uống vào được vòng tuần hoàn. Khái niệm này đã được đề cập đến ỡ phần 1.1.1. Sinh khá dụng. Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch hoặc đường tiêm bảp thì pha này không có hoặc không đáng kề. như vậy không có t |/2 a . - Sau khi thuốc đạt nồng độ tối đa, pha (hải trừ bẳt dầu ¡ 1 /2 p được linh từ ph a thái trừ (pha p). Lúc này được gọi là nứa đời thải trừ hay thời gian bán thải (Elim ination H a lflife). I InC Cmax Hinh 1.6. Đồ thị liên quan Cp-t khi đưa thuốc theo đường uống 21