BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TÔ THU BA
MÃ SINH VIÊN: 1301024
ĐỊNH LƯỢNG ACID ALPHA LIPOIC
TRONG CHẾ PHẨM BẰNG KỸ
THUẬT VON - AMPE
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI - 2018
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TÔ THU BA
MÃ SINH VIÊN: 1301024
ĐỊNH LƯỢNG ACID ALPHA LIPOIC
TRONG CHẾ PHẨM BẰNG KỸ
THUẬT VON - AMPE
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS.TS Vũ Đặng Hoàng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa phân tích và độc chất
Trường Đại học Dược Hà Nội
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Khoá luận này được thực hiện tại Bộ môn Hóa phân tích và Độc chất trường Đại
học Dược Hà Nội.
Với lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Vũ
Đặng Hoàng – Giảng viên Bộ môn Hóa phân tích và độc chất – Trường Đại học Dược
Hà Nội, đã dành nhiều thời gian, công sức, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp.
Em xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các anh/chị kỹ thuật viên tại Bộ môn Hóa
phân tích và độc chất – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và tạo những
điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô và toàn
thể cán bộ công nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp giảng dạyvà giúp
đỡ em trong suốt quá trình học tập và hoạt động tại trường.
Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn tới người thân, bạn bè đã luôn động viên và
khuyến khích em trong quá trình học tập cũng như thời gian em thực hiện đề tài này.
Hà Nội, tháng 05 năm 2016
Sinh viên
Tô Thu Ba
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ............................................................................................2
1.1. Kỹ thuật cực phổ ..................................................................................................2
1.1.1. Kỹ thuật cực phổ sóng vuông (Square wave Polarography) .............................3
1.2. Acid alpha lipoic ..................................................................................................5
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................12
2.1. Đối tượng – nguyên liệu và thiết bị....................................................................12
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
12
2.1.2. Nguyên liệu và thiết bị
13
2.1.2.1. Nguyên liệu..........................................................................................13
2.1.2.2. Dụng cụ................................................................................................13
2.1.2.3. Máy móc và thiết bị .............................................................................13
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................14
2.3. Xử lý kết quả thực nghiệm .................................................................................14
CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................................15
3.1. Thực nghiệm, kết quả .........................................................................................15
3.1.1. Chuẩn bị hóa chất
15
3.1.1.1. Pha đệm vạn năng (đệm Britton – Robinson) .....................................15
3.1.1.2. Pha đệm borat ......................................................................................15
3.1.1.3. Pha đệm phosphate 0,1M pH 9,0 .........................................................15
3.1.1.4. Pha dung dịch đệm amoni 0,1M pH 9,0 ..............................................15
3.1.2. Chuẩn bị mẫu
16
3.1.2.1. Pha mẫu chuẩn .....................................................................................16
3.1.2.2. Pha dung dịch Co2+ gốc .......................................................................16
3.1.3. Xây dựng phương pháp định lượng ALA bằng kĩ thuật cực phổ sóng
vuông…………………………………………………………………………… 16
3.1.3.1. Cơ chế phản ứng khử cực của ALA trên điện cực giọt thủy ngân treo
..........................................................................................................................16
3.1.3.2. Lựa chọn điều kiện phân tích ..............................................................18
3.1.3.3. Thẩm định phương pháp ......................................................................26
3.2. Ứng dụng phương pháp cực phổ sóng vuông để định lượng ALA trong các
chế phẩm ...................................................................................................................30
3.2.1. Xử lý mẫu………………………………………………………………… 30
3.2.1.1. Viên nang mềm ....................................................................................30
3.2.1.2. Viên nén ...............................................................................................30
3.2.2. Kết quả định lượng
31
3.3. Ứng dụng phương pháp cực phổ sóng vuông để sơ bộ khảo sát ALA trong nước
tiểu .............................................................................................................................32
3.3.1. Định lượng ALA trong nước tiểu
32
3.4. Bàn luận..............................................................................................................35
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..........................................................................................38
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Tiếng Anh
Tiếng Việt
ACN
Acetonitrile
Acetonitril
ALA
Alpha Lipoic Acid
Acid alpha lipoic
C
Concentration
Nồng độ
E
Electric Potential
Điện thế
HPLC
High Performance Liquid
Chromatography
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
I
Current intensity
Cường độ dòng điện
RSD
Relative standard deviation
Độ lệch chuẩn tương đối
SD
Standard deviation
Độ lệch chuẩn
SWP
Square wave polarography
Cực phổ sóng vuông
UV
Ultraviolet
Tử ngoại
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. 1 Các tính chất lý hóa chung của ALA ..............................................................5
Bảng 1. 2 Các phương pháp định lượng ALA .................................................................6
Bảng 2. 1 Các chế phẩm và mẫu tự tạo có chứa ALA được nghiên cứu ......................12
Bảng 3. 1 Các thông số máy đo cực phổ von – ampe vòng……………………… 16
Bảng 3. 2 Các thông số máy đo cực phổ sóng vuông....................................................19
Bảng 3. 3 Các thông số máy không thay đổi khi khảo sát phép đo cực phổ sóng vuông
.......................................................................................................................................23
Bảng 3. 4 Kết quả đo SWP ALA 30nM khi có mặt Co2+ 30µM theo mô hình ............24
Bảng 3. 5 Kết quả đo cường độ dòng điện I(nA) trong các đệm tương ứng .................25
Bảng 3. 6 Kiểm tra tính thích hợp của hệ thống ............................................................26
Bảng 3. 7 Điều kiện đo cực phổ sóng vuông .................................................................27
Bảng 3. 8 Kết quả khảo sát tuyến tính bằng kỹ thuật cực phổ sóng vuông của ALA ...27
Bảng 3. 9 Kết quả kiểm tra độ đúng và độ lặp của phương pháp .................................29
Bảng 3. 10 Kết quả định lượng ALA trong các chế phẩm trên thị trường ...................32
Bảng 3. 11 Kết quả đo cực phổ sóng vuông của ALA trong nước tiểu bằng phương
pháp thêm đường chuẩn.................................................................................................33
Bảng 3. 12 Kiểm tra độ lặp và độ đúng của phép đo cực phổ sóng vuông định lượng
ALA trong nước tiểu ....................................................................................................34
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1 Tế bào trong đo cực phổ ..................................................................................2
Hình 1. 2 Dòng khử catod i1 và dòng oxy hóa anod i2 trong cực phổ sóng vuông ........4
Hình 1. 3 Công thức cấu tạo của ALA ............................................................................5
Hình 3. 1 Các cực phổ đồ von – ampe vòng của dung dịch ALA 0,2µM trong nền đệm
vạn năng 0,1M pH ≥7,95…………………………………………………………… 17
Hình 3. 2 Các cực phổ đồ Von – ampe vòng của dung dịch Co2+ 5µM trong nền đệm
vạn năng 0,1M từ pH ≥7,95 ...........................................................................................17
Hình 3. 3 Các cực phổ đồ von – ampe vòng của dung dịch ALA 0,2µM khi có mặt
Co2+ 5µM trong nền đệm vạn năng 0,1M pH 7,95 (a); 8,36 (b); 8,95(c); 9,91 (d) 10,88
(e) ...................................................................................................................................18
Hình 3. 12 Sắc ký đồ của mẫu trắng thêm chuẩn ..........................................................30
Hình 3. 13 Cực phổ đồ của ALA trong dịch nang chế phẩm Ubiheal 100mg ..............31
Hình 3. 14 Cực phổ đồ của ALA trong vỏ nang chế phẩm Ubiheal 100mg ................31
Hình 3. 15 Cực phổ đồ của ALA trong chế phẩm Thiogamma® 600mg .....................32
Hình 3. 16 Cực phổ đồ sóng vuông của nước tiểu không có và nước tiểu có ALA .....33
Hình 3. 17 Đồ thị biểu diễn phương pháp thêm đường chuẩn để định lượng ALA
trong nước tiểu. ..............................................................................................................34
ĐẶT VẤN ĐỀ
Alpha lipoic acid (ALA) – hay còn được gọi là acid thiotic, là một hợp chất
organosulfur có nguồn gốc từ acid caprylic. ALA được phát hiện bởi nhà enzyme học
Irwin Gunsalus (Đại học Illinois – Hoa Kỳ) vào năm 1948 và các đặc điểm hóa sinh của
chất này được Lester J.Reed (Đại học Texas – Hoa Kỳ) nghiên cứu vào năm 1951 [9].
ALA là một chất chống oxy hóa mạnh có khả năng tiêu diệt gốc tự do bảo vệ các
tế bào khỏi tác hại của môi trường ô nhiễm, nhờ đó giúp trẻ hóa bề mặt và làm trắng
sáng da [4]. Cơ chế chống oxy hóa của ALA tương tự như vitamin E và C, nhưng mạnh
hơn nhiều lần. Ngoài ra, ALA còn giúp hồi phục hoạt tính chống oxy hóa của vitamin
E, vitamin C, coenzym Q10, glutathione, và kích thích cơ chế sản xuất glutathione nội
sinh. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy vai trò tích cực của ALA trong giảm thiểu các
nguy cơ bệnh tim mạch [28]; ngăn ngừa và cải thiện biến chứng thần kinh ở bệnh nhân
đái tháo đường [12]; ngăn chặn sự suy thoái của não bộ [17].
Trong tự nhiên ALA được tổng hợp trong ty thể của tế bào, đóng vai trò là
coenzyme cho pyruvate dehydrogenase và ketoglutarate dehydrogenase. Tuy nhiên,
lượng ALA được cơ thể người sản xuất rất thấp và giảm dần theo tuổi. Do vậy ALA
thường được bổ sung từ thực phẩm (thịt đỏ, thận, tim, gan, rau bina, bông cải xanh, đậu
Hà Lan, cải mầm brussel, cám gạo, nấm men) và thực phẩm chức năng.
Để định lượng ALA trong chế phẩm, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
(HPLC) đã được quy định dùng trong Dược điển Mỹ. Hiện nay, Dược điển Việt Nam
IV chưa có chuyên luận nào về các chế phẩm có chứa ALA.
Với mong muốn đề xuất một phương pháp phân tích để định lượng ALA trong
chế phẩm và sơ bộ khảo sát trên nước tiểu tại các cơ sở có trang bị máy cực phổ, đề tài
này được thực hiện với 2 mục tiêu sau:
1.
Xây dựng phương pháp định lượng ALA trong chế phẩm bằng kỹ thuật
von – ampe (cực phổ sóng vuông)
2.
Ứng dụng phương pháp được xây dựng để định lượng ALA trong một
số chế phẩm hiện đang lưu hành trên thị trường và sơ bộ khảo sát mẫu
nước tiểu tự tạo
1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Kỹ thuật cực phổ
Phân tích von – ampe là nhóm các kỹ thuật điện hóa biểu diễn sự phụ thuộc của
cường độ dòng diện vào điện thế khi tiến hành điện phân dung dịch phân tích [1].
Cực phổ là một trong những kĩ thuật von – ampe (điện cực công tác là giọt thủy
ngân) do nhà bác học người Tiệp Khắc, J. Heyrovsky phát minh năm 1922. Điện cực
nhỏ giọt thủy ngân được tạo thành từ bầu đựng thủy ngân chảy qua mao quản dài khoảng
10 cm, đường kính trong khoảng 0,05 mm. Thời gian nhỏ giọt được điều chỉnh bằng
chiều cao của bầu thủy ngân dao động trong khoảng 2 – 6 giây, với đường kính giọt thủy
ngân 0,1 – 1 mm. Dòng điện qua điện cực dao động trong khoảng 0 – 100 μA (hình 1.1)
Hình 1. 1 Tế bào trong đo cực phổ
Cơ sở của phép đo cực phổ là dựa trên phản ứng oxy hóa khử của các chất phân tích
trong dung dịch điện li trên điện cực giọt thuỷ ngân theo phản ứng:
Ox + ne → Kh
2
Trong đó:
Ox: Dạng oxi hoá;
Kh: Dạng khử;
n: Số e trao đổi.
Mối quan hệ giữa cường độ dòng diện đo được và nồng độ chất phân tích được
mô tả bằng phương trình Ikovic:
Id = 605 . n . D1/2 . m2/3 . t1/6 . C
Trong đó:
Id: Cường độ dòng cực đại giới hạn (μA);
n: Số electron tham gia vào phản ứng điện cực;
D: Hệ số khuếch tán (Cm2/s);
m: Tốc độ chảy giọt Hg (mg/s);
t: Chu kỳ giọt của điện cực giọt (s);
C: Nồng độ chất phân tích (mM).
Tuy nhiên, sự xuất hiện của dòng tụ điện đã hạn chế độ nhạy của cực phổ cổ điển
(10-5 M) và việc xác định 2 sóng cực phổ khi thế bán sóng của chúng nhỏ hơn 200 mV.
Cho tới nay, nhiều cải tiến vật lý đã được áp dụng để loại trừ ảnh hưởng của dòng
tụ điện, nâng cao độ nhạy của phương pháp. Một trong những cải tiến đó là sự ra đời
của kỹ thuật quét thế sóng vuông.
1.1.1. Kỹ thuật cực phổ sóng vuông (Square wave Polarography)
Kỹ thuật cực phổ sóng vuông được đưa ra bởi Barker và Jenkin vào năm 1582.[20]
Trong kỹ thuật này, điện cực giọt thuỷ ngân được phân cực bằng một điện áp một chiều
biến thiên theo thời gian, được cộng thêm vào một điện áp xoay chiều dạng vuông góc
có tần số 125 ÷ 200 Hz và biên độ 1 ÷ 5 mV. Nhờ một thiết bị đồng bộ, cường độ dòng
được ghi vào khoảng thời gian hẹp cuối mỗi giọt, có thể là 2 giây sau khi tạo thành
giọt, trong một khoảng 100 ÷ 200 giây ứng với cuối nửa chu kỳ.
3
Hình 1. 2 Dòng khử catod i1 và dòng oxy hóa anod i2 trong cực phổ sóng vuông
Trong thực tế người ta thường đo cường độ dòng điện ở hai thời điểm, sau khi nạp
xung khoảng 17 ms và sau khi ngắt xung 17 ms. Hiệu của hai giá trị dòng điện này là
tín hiệu đầu ra. Sự phụ thuộc của hiệu dòng điện này theo thế điện cực có dạng đỉnh píc
(hình 1.2). Ở tại đỉnh píc là Epíc tương đương như E1/2 trong cực phổ cổ điển. Bằng kỹ
thuật cực phổ sóng vuông độ nhạy của phép phân tích có thể đạt tới 10-7 M.
Ưu điểm nổi bật của kỹ thuật này là tốc độ quét thế nhanh nên mất ít thời gian.
Giá trị đỉnh ipíc được tính theo phương trình:
ip = K . n2 . D1/2 . ΔEA . CA
Trong đó: K: Hằng số n: Số electron trao
đổi trong phản ứng
D: Hệ số khuếch tán
4
ΔEA: Biên độ xung
CA: Nồng độ chất phân tích trong dung dịch
Thông số định tính là vị trí xuất hiện pic trên cực phổ đồ sóng vuông (V) và thông
số định lượng là chiều cao thế bán sóng E1/2 hay chính là cường độ dòng điện đo
được.
1.2. Acid alpha lipoic
Hình 1. 3 Công thức cấu tạo của ALA
ALA có công thức cấu tạo được biểu diễn ở hình 1.3. Các tính chất hóa lý [30] và các
phương pháp định lượng ALA trong chế phẩm và dịch sinh học lần lượt được trình bày
ở bảng 1.1 và 1.2.
Bảng 1. 1 Các tính chất lý hóa chung của ALA
Tên khoa học
1,2-Dithiolane-3-pentanoic acid
Công thức phân tử
C8H14O2S2
Khối lượng phân tử
206,33
Nhiệt độ nóng chảy
60 – 62oC
Độ tan
Khó tan trong nước (127mg/L tại 25oC)
tan tốt methanol, ethanol, diethyl ether and chloroform
LogP
2,1
pKa
4,52
5
6
Bảng 1. 2 Các phương pháp định lượng ALA
Phương pháp
HPLC
Thông số kỹ thuật
Đối tượng
Pha động: Methanol - đệm (0.68g/L KH2PO4), chỉnh pH 3,0-3,1 bằng Nguyên liệu
-
Tài liệu tham khảo
[25]
acid photphoric ) - acetonitril (ACN) (58 : 46 : 9).
-
Nhiệt độ cột: 35oC
-
Thể tích tiêm: 20 µL
-
Tốc độ dòng: 1.2 ml/phút
HPLC
Cột: C18 (4.6-mm × 250-mm)
Detector: 215 nm
- Pha động: Nước - ACN - 1,0 M Na3PO4 (pH 3,5)
(60 : 35 : 5)
Thực phẩm
chức năng
[2]
- Cột: ODS (2, 5 µm, 150 × 4,6 mm)
- Tốc độ dòng: 1.0 ml/phút
- Nhiệt độ cột: 35oC
- Thể tích tiêm: 20 µL
- Detector: EDC Model 5600A
-
Thế áp vào: 400, 460, 520, 580, 700, 720 và 820 (mV)
6
HPLC
-
Pha động: đệm Na2HPO4 (50mM pH 2,7 điều chỉnh bằng HCl 1N) Huyết tương
[7]
- acetonitril - methanol (50 : 30 : 20)
-
Nhiệt độ cột: 40oC
-
Thể tích tiêm: 50 µL
HPLC
Cột: C18 (5 µm, 250 × 4,6 mm)
Tốc độ dòng: 1 ml/phút
-
Detector: 201 nm
Pha động: Acetonitril - đệm amoni acetat 0,02M điều chỉnh đến pH Viên nén
[19]
4,6 (50:50)
-
Thể tích tiêm: 20 µL
-
Detector: 210 nm
HPLC
Cột: C18 (5 µm, 250 × 4,6 mm)
Tốc độ dòng: 0.8 ml/phút
-
Pha động: Acetonitril: nước (80:20)
-
Cột: C8 Ultrasphere, 5 µm, 250 x 4,6 mm
-
Detector: phát xạ huỳnh quang: bước sóng kích thích : 343nm và
Huyết tương và
nước tiểu
[3]
bước sóng phát xạ: 423nm.
-
Thể tích tiêm: 20 µL
-
Tốc độ dòng: 1 ml/phút
7
HPLC
-
Pha động: chế độ chạy gradient (bắt đầu từ hỗn hợp nước - Nguyên liệu
[21]
acetonitril (95:5) chứa TFA 0.1%, kết thúc bằng hỗn hợp nước acetonitril (5: 95) chứa TFA 0.1% trong 40 phút.
-
Cột: ULTRON VX-ODS (150mm × 4.6 mm, 5 µm)
-
Nhiệt độ cột : 40oC
-
Detector: phát xạ huỳnh quang
Bước sóng kích thích: 380nm
Bước sóng phát xạ: 510nm
Quang phổ
Tốc độ dòng: 1,0ml/phút
-
Tạo phản ứng với MBTH ((3-methyl-1,3-benzothiazol-2-ylidene) Viên nén
hydrazon) - FeCl và đo quang tại λ của hợp chất màu xanh 450 Viên nang
UV
3
[6]
max
nm
-
Dung môi: Nước
Quang phổ
-
Dung môi: methanol
đạo hàm
-
Phổ đạo hàm bậc 0, bậc 1: tại 322; 309 nm; và đo diện tích dưới
Viên nén
[8]
đường cong trong khoảng 310.0 nm - 350.0 nm; 270.0 nm - 330.0
nm
8
Von – ampe
-
Điện cực công tác: giọt thủy ngân treo
tích góp sóng
-
Thời gian tích góp: 60 s
vuông
-
Thế tích góp: –0,4 V
-
Bước thế: 10 mV
-
Biên độ xung: 20 mV
-
Tần số xung: 60 Hz
-
Chất điện ly nền: đệm Britton Robinson pH 3,29
Von – ampe
-
Điện cực công tác: carbon than chì
quét thế tuyến
-
Điện cực công tác: điện cực platinum
-
[29]
Huyết tương
[14]
Tốc độ quét: 20 mV/s
-
Nguyên liệu
Khoảng thế: 0 – 1,6V
-
[16]
Điện ly nền: H2SO4 0,05M
tính
Viên nén
Chất điện ly nền: Đệm phosphat 0,1M pH 6,3 và 8,0, đệm acetat
Von – ampe
0,2M pH 4,5
-
Von-ampe vòng và xung vi phân
-
Khoảng thế: -0.2 – 1 V
-
Tốc độ quét: 10 – 200mV/s
9
Von – ampe
-
Điện cực công tác: carbon than chì
xung vi phâm
-
Chất điện ly nền: Đệm phosphat 0,1M pH 6.3 và 8,0, đệm acetat
Huyết tương
[14]
Huyết tương
[5]
Thực phẩm
chức năng
[15]
0,2M pH 4,5
-
Bước thế: 1.5mV
-
Biên độ xung: 50 mV
-
Độ lặp của xung: 50ms
-
Tốc độ quét: 5mV/s
Von – ampe
-
Điện cực công tác: carbon than chì
vòng
-
Khoảng thế: -0.3 – 1.3V
-
Tốc độ quét: 100mV/s
-
Chất điện ly nền: đệm phosphat 0,2M pH 7,4
Von – ampe
-
Điện cực công tác: oxyd thiếc có phủ lớp flor
vòng
-
Khoảng thế: 200 – 1400 mV
-
Bước thế: 10mV
-
Biên độ xung : 100mV
-
Tần số: 6 Hz
10
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng – nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Năm loại chế phẩm có chứa ALA hiện đang lưu hành trên thị trường và một mẫu chế
phẩm ALA tự tạo được nghiên cứu (bảng 2.1).
Bảng 2. 1 Các chế phẩm và mẫu tự tạo có chứa ALA được nghiên cứu
Đối tượng
Viên nang mềm Ubiheal 100mg
Đặc điểm
-
Nhà sản xuất: Công ty cổ phần dược
ALA 100mg
phẩm Nam Hà, Việt Nam
-
Số đăng ký: VD – 11416 – 10
-
Ngày sản xuất: 16/05/2017
Viên nang mềm Ubiheal 200mg
Số lô: 17105
Hạn sử dụng: 16/05/2020
-
Nhà sản xuất: Công ty cổ phần dược
phẩm Nam Hà, Việt Nam
ALA 200mg
-
Số đăng ký: VD – 11416 – 10
-
Ngày sản xuất: 11/05/2017
Viên nang mềm Lyodura 100mg
Số lô: 17104
Hạn sử dụng: 11/05/2020
-
Nhà sản xuất: Công ty cổ phần dược
phẩm CPC1 Hà Nội, Việt Nam
ALA 100mg
-
Ngày sản xuất: 01/12/2016
Viên nén bao phim Thiogamma
Số lô: 011216
Hạn sử dụng: 01/12/2018
-
Nhà sản xuất: Dragenopharm
Aphotheker Püschk GMBH,Đức
600® Oral
ALA 300mg
-
Chủ sở hữu giấy phép lưu hành:
Wörwag Pharma GMBH & CO.KG
12
- Xem thêm -