Tài liệu Đánh giá hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bằng đèn led tại khoa sơ sinh bệnh viện nhi trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vàng da tăng bilirubin tự do là một triệu chứng rất hay gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ non hoặc bệnh lý. Hằng năm ở mỹ có khoảng 60-70% trong tổng số 4 triệu sơ sinh có triệu chứng vàng da lâm sàng [11]. Tại Việt Nam chưa có thống kê đầy đủ nào về vấn đề này. Tại BV nhi TW năm 2002 có 17.9% trẻ sơ sinh nhập viện vì vàng da tăng bilirubin gián tiếp [14]. Cũng tại đây, trong 6 tháng đầu năm 2004, đã tiếp nhận 1185 trẻ sơ sinh nhập viện thì có tới 252 trẻ(21.26%) bị vàng da tăng bilirubin gián tiếp [15]. 70% trẻ sơ sinh đủ tháng và 80% trẻ sơ sinh thiếu tháng có biểu hiện vàng da tăng bilirubin gián tiếp nhưng thường là vàng da sinh lý [36]. 5-25% trong số này là vàng da bệnh lý [19], [29], [30], [35].Trong những năm gần đây, vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh vẫn là vấn đề nổi cộm cần được can thiệp tích cực trong lĩnh vực chăm sóc và điều trị. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ để lại di chứng nặng nề cho gia đình và xã hội. Khi nồng độ bilirubin tự do trong huyết thanh >20mg% thì có thể dẫn tới biến chứng vàng da nhân [14], [22]. Biến chứng này có tỉ lệ tử vong cao hoặc nếu sống sót sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn.Vàng da nhân là một trong sáu nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cao ở trẻ sơ sinh. Thay máu là một trong những biện pháp hữu hiệu điều trị vàng da tăng bilirubin tự do.Nhưng thay máu là một thủ thuật có xâm nhập và có những tai biến, rủi ro đã được ghi nhận [16], [14]. Trong khi đó vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý nếu được phát hiện sớm được điều trị rất đơn giản chỉ bằng ánh sáng liệu pháp.Nhiều công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế đều chỉ ra rằng việc chiếu đèn sớm 2 ngay khi phát hiện vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý có kết quả cao và giảm được tỉ lệ thay máu. Trước đây vàng da được điều trị bằng các loại đèn bản chất ánh sáng là Incandescent và Fluorescent bước sóng từ 425nm-475nm (đèn Halogens,đèn Rạng đông,đèn Philip…). Hiện nay vàng da chủ yếu được điều trị bằng đèn LED với những ưu điểm nổi bật: Bước sóng 460nm có khả năng hấp thụ bilirubin cao nhất. Cường độ chiếu sáng cao, có mode tăng cường với những bệnh nhân nặng Không sinh nhiệt, do đó có thể giảm khoảng cách giữa đèn và bệnh nhân để tăng hiệu quả điều trị mà không sợ nguy cơ bỏng. Độ bền cao. Trên thế giới đã có những nghiên cứu về loại đèn này cho kết quả tốt như nghiên cứu của Belma Saygili Karagol, Omer Erdeve và cộng sự [27] Tại Việt Nam, cho đến nay có nghiên cứu của Đào Minh Tuyết có đề cấp tới đèn LED, nhưng nghiên cứu này chưa chỉ ra được kết quả điều trị của đèn này có thực sự tốt hơn những đèn trước đây và tác dụng phụ trên trẻ như thế nào? Liệu đèn này có thể đưa vào sử dụng rộng rãi không? Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 2 mục tiêu: 1- Đánh giá hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng đèn LED tại khoa sơ sinh Bệnh viện nhi TW từ tháng 1/2012-8/2012. 2- Nhận xét một số tác dụng phụ không mong muốn trong điều trị vàng da bằng đèn LED. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử nghiên cứu về vàng da ở trẻ sơ sinh ở Việt Nam và trên thế giới. 1.1.1. Ở Việt Nam. Năm 1969-1978, theo thống kê về tình hình bệnh tật tại Hà Nội trong 10 năm của khoa sơ sinh Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em, tác giả Tô Thanh Hương thấy rằng vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh là khá phổ biến, chiếm 18,1% trường hợp trẻ nhập viện [12]. Phương pháp điều trị vàng da sơ sinh phổ biến lúc bấy giờ là chiếu đèn kết hợp uống Gardenan,truyền Plasma, ít thay máu [10], [11]. Năm 1976, Tạ Ánh Hoa nghiên cứu về điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh [11] cho thấy hiệu quả rõ rệt của chiếu đèn sớm. Cùng năm đó, Lê Diễm Hương nghiên cứu về tác dụng của ánh sáng trắng trong điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ đẻ non [3] cho thấy kết quả tốt làm giảm hẳn tỉ lệ thay máu. Năm 2001, Ngô Minh Xuân đã nghiên cứu hiệu quả của hệ thống đèn tự tạo tai Bệnh viện Từ Dũ cho kết quả rất khả quan. Nghiên cứu của Ngô Minh Xuân về phân cấp chẩn đoán và điều trị vàng da sơ sinh do tăng bilirubin gián tiếp cho thấy sử dụng ánh sáng xanh là có hiệu quả nhất trong chiếu đèn để điều trị [4]. Tuy nhiên tác giả cũng thừa nhận rằng thay máu được chỉ định sớm dựa trên cả lâm sàng và xét nghiệm vẫn là một biện pháp điều trị hữu hiệu và cần thiết để giải quyết các tình huống vàng da sơ sinh nặng khi mà vấn đề điều trị bằng chiếu đèn và bằng thuốc không có kết quả tránh để xảy ra biến chứng vàng da nhân. Kết quả nghiên cứu về nồng độ bilirubin trong máu trong 10 ngày đầu sau sinh ở trẻ sơ sinh Việt Nam, đủ tháng, khỏe mạnh cho thấy nồng độ này 4 tăng tới ngày thứ 5 [12] và việc sử dụng máy đo bilirubin qua da cũng đã được nhóm tác giả ở viện Bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh Hà Nội nghiên cứu, áp dụng [13]. Rõ ràng việc sử dụng phương pháp định lượng này rất thuận tiện cho việc sàng lọc các trường hợp vàng da sơ sinh cần phải được điều trị [14]. 2003, Phạm Đỗ Ngọc Diệp nghiên cứu hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng đèn Halogen tại khoa sơ sinh bệnh viện Saint-Paul-Hà Nội [8] . 2005,Nguyễn Thị Quỳnh Nga đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo căn nguyên gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh cho thấy bất đồng nhóm máu mẹ con là một trong những nguyên nhân quan trọng gây vàng da sớm và diến biến nặng, vì vậy khi được phát hiện thì cần có biện pháp điều trị tích cực ở các cơ sở y tế chuyên sâu [15] 2008, Bùi Thị Thùy Dương nghiên cứu về hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp bằng đèn rạng đông ánh sáng xanh ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại khoa sơ sinh bệnh viện nhi Trung Ương cho thấy tỉ lệ chiếu đèn thành công là 100%. 1.1.2. Nước ngoài. Trên thế giới, từ những năm 1875 vấn đề vàng da bệnh lý ở trẻ sơ sinh đã được quan tâm, người ta đã tìm thấy mối quan hệ giữa lâm sàng bệnh não kết hợp với đậm độ bilirubin tự do trong máu với những thay đổi giải phẫu bệnh lý như các vết vàng ở một số vùng đặc biệt của hệ thống thần kinh trung ương. Năm 1875, Orth đã tìm thấy tinh thể bilirubin ở não một số trẻ vàng da [16]. Năm 1904 Shmorl gọi thuật ngữ vàng da nhân (kernikterus) để chỉ các ổ sắc tố vàng trên những vùng thoái hóa của não của những trẻ bị vàng da nặng. Ông chỉ xác định có 6 ca vàng da nhân trong tổng số 120 ca vàng da 5 được mổ tử thi [35]. Hai thập niên tiếp theo có vô số bệnh nhi tương tự có diễn biến về lâm sàng và thay đổi về giải phẫu đã được báo cáo lại (Zim mes mam,1993) nhưng lý thuyết về quan hệ giữa vàng da và vết vàng da ở các nhân não không tiến triển thêm bước nào. Năm 1907 Beneke lần đầu tiên gợi ý rằng nhiễm khuẩn máu có lẽ đóng vai trò trong vàng da nặng ở trẻ sơ sinh [16], [12], [35]. Đầu năm 1915 người ta mô tả những trẻ sống sót sau vàng da nặng với tình trạng trì trệ tinh thần và rối loạn chức năng thần kinh cơ mà vàng da bị coi là tác nhân gây bệnh (Guthrie,1913; Spibler 1915). Năm 1916 có bước tiến bộ trong hiểu biết thêm về bệnh vàng da nhờ các quan sát của VanDenBergh và Muller; các ông cho rằng huyết thanh từ bệnh nhân vàng da huyết tán có thể phân biệt với huyết thanh của bệnh nhân vàng da tắc mật, trên cơ sở phản ứng hóa học, họ gọi những phản ứng đó là phản ứng trực tiếp và gián tiếp hay kết hợp và không kết hợp [16], [35] . Năm 1932 Diamond và CS đã phát triển kỹ thuật lấy bilirubin ra khỏi lòng mạch cho trẻ sơ sinh bị vàng da bất đồng nhóm máu Rh bằng thay máu [31], [38]. Năm 1958 một tiến bộ lớn tiếp theo trong việc điều trị vàng da liên quan tới sự phòng ngừa, một phương pháp đơn giản làm giảm đậm độ bilirubin huyết thanh là điều trị bằng ánh sáng được đề nghị lần đầu tiên vào năm 1958 do Gremer và CS ở Anh quốc. Cách điều trị này được sử dụng làm giảm bilirubin trong huyết thanh và đề nghị điều trị dự phòng tăng bilirubin cho trẻ đẻ non đã làm giảm bệnh một cách có ý nghĩa [16]. Kể từ đó ánh sáng được dùng để điều trị tăng bilirubin huyết thanh đã được dùng rộng rãi khắp thế giới và cũng từ đó có rất nhiều nghiên cứu khác về sử dụng các dụng cụ , ánh sáng nhiều màu khác nhau. 6 Năm 1977, Folliot và CS đã thử nghiệm trên chuột và phát hiện tác dụng của clofibrat (lipavlon) lên quá trình chuyển hóa bilirubin trong gan và bài tiết qua thận. Tại gan, nó tác động lên men kết hợp và các loại protein vận chuyển bilirubin trong gan. Tác dụng này còn cao hơn cả tác dụng của phenobarbital. Sản phẩm chuyển hóa có hiệu quả điều trị của nó là axit clofibric, chất này được bài tiết chủ yếu qua thận dưới dạng glucuronidase, 10-20% được bài tiết dưới dạng không đổi và như vậy clofibrat được đề nghị đưa vào điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh. Thuốc này đã được sử dụng rộng rãi tại các nước. Theo Valaes và Verzee, nguyên nhân vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh thường gặp do bất đồng nhóm máu mẹ con (Rh hay ABO). Các nguyên nhân ít gặp hơn là thiếu G6PD, nhiễm trùng, thuốc…Các tác giả đều cho rằng thiếu oxy, đẻ ngạt, toan máu, hạ thân nhiệt, hạ albumin máu,.. là yếu tố thuận lợi khiến vàng da trở nên nặng lên và kéo dài hơn. Theo Hinkes, nồng độ bilirubin trung bình trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh bình thường là 1.4-1.9 mg % [45]. Những nghiên cứu lâm sàng của vàng da nhân não cho thấy dấu hiệu sớm thường là li bì, ít vận động, bú kém sau đó là từng cơn tăng trương lực cơ, khóc thét, ưỡn cong lưng, rối loạn nhịp thở [40]. Nếu trẻ sống sót được qua giai đoạn này các biểu hiện dần hồi phục, trương lực cơ giảm dần, các phản xạ sơ sinh dần hồi phục nhưng tổn thương não là vĩnh viễn với các di chứng tinh thần vận động. Theo Kenneth (1960) tỷ lệ vàng da nhân não bất đồng Rh là 2.5%. Tỷ lệ tổn thương não do tăng bilirubin máu tăng tỷ lệ thuận với nồng độ bilirubin máu 1.2. Dịch tễ học. NhiÒu nghiªn cøu cho thÊy trªn 56% trÎ s¬ sinh vµng da bÖnh lý kh«ng t×m thÊy nguyªn nh©n. MÆt kh¸c, ngêi ta còng chøng minh ®îc r»ng cã nhiÒu yÕu tè liªn quan ®Õn t¨ng bilirubin m¸u, sÏ ®îc m« t¶ trong b¶ng díi ®©y [40]. B¶ng 1.1. C¸c yÕu tè ¶nh hëng ®Õn nång ®é bilirubin m¸u (theo Maisel 1994) 7 YÕu tè nguy c¬ Chñng téc Gen hoÆc yÕu tè gia ®×nh MÑ MÑ dïng thuèc KiÓu sinh ¶nh hëng ®Õn nång ®é bilirubin m¸u T¨ng Gi¶m §«ng ¸ Ngêi Mü gèc Phi Ngêi Mü gèc Hi L¹p Nh÷ng ®øa trÎ cïng huyÕt thèng tríc dã bÞ vµng da Tuæi cao §¸i ®êng T¨ng huyÕt ¸p Uèng thuèc tr¸nh thai trong Hót thuèc thêi k× thô thai Ra m¸u ©m ®¹o 3 th¸ng ®Çu KÏm huyÕt thanh thÊp Phenobarbital Meperidine Reserpine Oxytoxin Aspirin Diazepam Chloral hydrate G©y tª tuû sèng Heroin Promethazine Phenytoin Antipyrine Rîu Sinh ®êng díi Vì èi sím Con §Î nhÑ c©n §Î non TrÎ trai ChËm kÑp rèn Bilirubin m¸u d©y rèn cao ChËm th¶i ph©n su Bó mÑ Cung cÊp thiÕu calo Sôt c©n sinh lý nhiÒu Zn, Mg huyết thanh thÊp Dïng thuèc cho con Kh¸c Chloral hydrate Sèng vïng nói cao Trên thế giới vào những năm 50 của thế kỷ XX vàng da không huyết tán gặp không nhiều mà chủ yếu gặp vàng da nhân do bất đồng Rh, đôi khi do bất đồng ABO. [ 35]. Từ những năm 70-80 bằng việc sử dụng rộng rãi các đèn sợi quang dạng chăn hay túi điều trị tại nhà thì trường hợp phải thay máu giảm đáng kể 8 và hầu như không gặp vàng da nhân [40], [39]. Theo Palmer DC, Drew (1983) tổng kết 10 năm có 10.74% trẻ vàng da tăng bilirubin cần phải điều trị[48]. Tần suất vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý thay đổi tùy theo chủng tộc. Theo Newman và CS, năm 1990 có 4.4% trẻ sơ sinh da đen, 10% da trắng và 23% da mầu gốc Á ở Mỹ, có nồng độ bilirubin tự do trong huyết thanh ≥ 13mg% [15]. Theo hội hàn lâm nhi khoa Mỹ (AAP),1995, hằng năm có khoảng 6070% trẻ sơ sinh được chẩn đoán là vàng da, nhưng tỷ lệ phần trăm phải điều trị bằng ánh sáng thì thấp do tình trạng ra viện sớm và được điều trị tại nhà bằng đèn chăn, đèn túi [34]. Ở Việt Nam chúng tôi chưa thấy có các báo cáo về tần suất vàng da bệnh lý ở trẻ sơ sinh. Từ 1995-1996, viện Nhi Trung ương có 126 trường hợp vàng da nặng phải thay máu, 83% số này có mức bilirubin tự do trong huyết tương >20mg % lúc nhập viện và 43% số đó có nồng độ bilirubin trong máu lúc vào >30mg %. Khoảng 1/3 số trẻ này được thay máu bị các di chứng thần kinh do vàng da nhân [13]. Ở Bệnh viện Từ Dũ-TP HCM có 29 trường hợp vàng da nhân trong năm 1996, năm 1997 có 3 trường hợp, và năm 1998 có 6 trường hợp. Bệnh viện Nhi Đồng I TP HCM có 147 trường hợp có triệu chứng vàng da nhân trong năm 1995, năm 1996 có 158 trường hợp [9] Viện Nhi Trung ương, trong 5 năm 1996-2000 trẻ vàng da bệnh lý chiếm khoảng 15% số sơ sinh nhập viện [13]. Theo Phạm Thị Thanh Mai (1998-2002) tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện Phụ Sản Trung ương, tỉ lệ trẻ bị vàng da tăng bilirubin tự do là 13.7%, trong đó vàng da ở trẻ thấp cân chiếm 74.09%, còn trẻ >2500gr chiếm 25.91% [5]. Nguyên nhân gây vàng da chủ yếu là ngạt, suy hô hấp, đẻ non, bất đồng 9 nhóm máu mẹ con ABO. Theo Trần Liên Anh tại viện Nhi Trung ương năm 2002: Có 19.88% trẻ sơ sinh bị vàng da nhập viện [14]. 1.3 .Các yếu tố nguy cơ của vàng da: 1.3.1. Yếu tố di truyền, dân tộc và tính chất gia đình. - Trẻ Châu Á, Hy Lạp, Trung Cận Đông hay vàng da hơn trẻ Châu Âu [33], [37]. 1.3.2. Yếu tố ảnh hưởng từ phía mẹ - Mẹ hút thuốc lá - Mẹ bị đái đường, con dễ bị vàng da vì trẻ thường bị đa hồng cầu do β glucuronidase tăng, insulin của mẹ tăng dẫn đến ảnh hưởng tới trưởng thành hồng cầu. 1.3.3. Sự chuyển dạ và các yếu tố liên quan tới vàng da Sơ Sinh: - Sử dụng các thuốc cho mẹ khi chuyển dạ: + Oxytoxin [21], [27]. +Thuốc: Lidocain, Bupivacain, Diazepam, Dexamethason, Progestogen [32] - Sinh đường dưới [31], [32]. - Tăng nồng độ bilirubin trong máu cuống rốn >4mg% [22], [31]. 1.3.4. Các yếu tố từ phía con: - Cân nặng và tuổi thai thấp [21], [31]. - Giới: Trẻ trai. - Sụt cân sinh lý. -Trẻ ăn muộn, chậm thải phân su. - Sữa mẹ [21], [31]. - Thuốc sát khuẩn bệnh viện. - Vi khuẩn. - Yếu tố vi lượng( kẽm, magie). 1.4. Sinh lý bệnh học vàng da tăng bilirubin gián tiếp. 10 1.4.1. Sinh lý bệnh vàng da tăng bilirubin gián tiếp. CÊu tróc bilirubin. Bilirubin lµ s¶n phÈm cuèi cïng cña chuyÓn ho¸ Fe- protoporphyrin (HEM). Díi xóc t¸c cña enzym (heme - oxygenase) ë hÖ liªn vâng néi m«, heme sÏ ®îc chuyÓn thµnh carbon monoxide (CO) vµ biliverdin (c©n b»ng nhau vÒ sè lîng ). Biliverdin ®îc bµi tiÕt vµo mËt, díi t¸c dông cña enzym NADPH phô thuéc biliverdin reductase, biliverdin IX  sÏ ®îc chuyÓn thµnh bilirubin GT cã c«ng thøc ho¸ häc lµ ZZ. D¹ng ZZ lµ d¹ng ®Æc trng chÝnh cña bilirubin GT, v× nã t¹o ra sù thµnh lËp c¸c mèi liªn kÕt b»ng c¸c cÇu nèi hydrogen néi tÕ bµo. ChÝnh v× lý do nµy, mµ phÇn lín bilirubin kh«ng tan trong níc, mµ l¹i cã ¸i lùc víi phospholipides, nã cã thÓ l¾ng ®äng trªn mµng tÕ bµo vµ g©y tæn th¬ng tÕ bµo, nhÊt lµ c¸c tÕ bµo thÇn kinh [32],[42]. Ph©n tö bilirubin kh«ng tan trong níc, dÔ dµng tan trong mì, gièng nh c¸c chÊt a lipide kh¸c lµ rÊt khã ®îc bµi tiÕt nhng cã kh¶ n¨ng xuyªn mµng sinh häc nh mµng rau thai, hµng rµo m¸u n·o, mµng tÕ bµo gan mét c¸ch dÔ dµng. Bilirubin gi¸n tiÕp (GT) tån t¹i díi hai d¹ng: Bilirubin anion (bilirubin GT) phÇn lín khi lu hµnh trong m¸u ®îc g¾n víi albumin m¸u Bilirubin axit, ®îc t¹o thµnh khi toan m¸u, cã xu híng kÕt tô vµ g¾n lªn mµng tÕ bµo [42]. Bilirubin lµ chÊt duy nhÊt trong c¬ thÓ cã kh¶ n¨ng hÊp thu ¸nh s¸ng. Trong qu¸ tr×nh hÊp phô ¸nh s¸ng mét s¶n phÈm míi ®îc h×nh thµnh lµ lumirubin ( phô thuéc vµo cêng ®é ¸nh s¸ng), cã cÊu tróc nh bilirubin nhng kh¸c nhau vÒ tÝnh chÊt lý ho¸, nªn chóng ®îc bµi tiÕt kh«ng qua chuyÓn ho¸ vµ kh«ng cã kh¶ n¨ng ngÊm qua mµng tÕ bµo nªn kh«ng g©y ®éc tÕ bµo. §©y lµ c¬ së cho viÖc ®iÒu trÞ vµng da b»ng chiÕu ®Ìn [42]. ChuyÓn ho¸ bilirubin ë thai nhi. Bilirubin cã thÓ xuÊt hiÖn trong níc èi tõ tuÇn thø 12 cña thai kú, nhng sÏ biÕn mÊt vµo tuÇn thø 36-37. Ngêi ta quan s¸t thÊy t¨ng bilirubin GT trong níc èi vµ cã thÓ ®îc dïng ®Ó tiªn lîng møc ®é nghiªm träng cña bÖnh tan m¸u do bÊt ®ång nhãm m¸u mÑ – con [42]. Sù vËn chuyÓn bilirubin cña bµo thai chñ yÕu nhê vµo liªn kÕt víi -fetoprotein. ë thai nhi, nång ®é albumin m¸u thÊp, kh¶ n¨ng tiÕp nhËn bilirubin tõ vßng tuÇn hoµn vµ chuyÓn thµnh bilirubin 11 kÕt hîp cßn h¹n chÕ, ennzym UDPGT cã thÓ ho¹t ®éng tõ tuÇn thai thø 16 nhng cha ®îc hoµn thiÖn. Con ®êng bµi tiÕt bilirubin bµo thai lµ nhê rau thai. Bëi v× thùc sù tÊt c¶ bilirubin bµo thai ë d¹ng kh«ng kÕt hîp ( gi¸n tiÕp ), nã sÏ xuyªn qua rau thai ®i vµo vßng tuÇn hoµn mÑ vµ ®îc bµi tiÕt nhê gan mÑ. Nång ®é bilirubin trung b×nh trong m¸u ®éng m¹ch rèn lµ 5,11,8 mg/dL (86,631,2mol/l), trong tÜnh m¹ch rèn lµ 2,70,7mg/dL (45,612,6 mol/l). Nång ®é bilirubin trong m¸u tõ bµo thai tíi rau thai gÊp 2 lÇn tõ rau thai trë vÒ bµo thai, chøng tá mét sù läc rÊt hiÖu qu¶ cña rau thai tõ tuÇn hoµn rau thai. Nång ®é bilirubin m¸u mÑ trung b×nh lµ 0,50,16mg/dL (7,72,8 mol/l). Do ®ã, thai nhi hiÕm khi vµng da, trõ trêng hîp tan m¸u nghiªm träng, khi ®ã cã sù tÝch luü cña bilirubin kh«ng kÕt hîp. Bilirubin kÕt hîp kh«ng ®i qua ®îc rau thai, vµ cã thÓ tÝch luü trong huyÕt t¬ng vµ c¸c m« kh¸c [42]. ChuyÓn ho¸ bilirubin ë trÎ s¬ sinh. Sù t¹o thµnh bilirubin x¶y ra ë hÖ liªn vâng néi m«, lµ s¶n phÈm cuèi cïng cña chuyÓn ho¸ HEM. GÇn 75% bilirubin ®îc t¹o ra tõ hemoglobin (Hb), cø 1 gam Hb sinh ra 35mg bilirubin. Kho¶ng 25% ®îc t¹o thµnh tõ c¸c nguån kh¸c lµ myoglobin, cytochromes, catalase. Qu¸ tr×nh nµy x¶y ra lµ nhê t¸c dông cña Enzym heme oxygenase. NÕu tÝnh theo c©n nÆng, nång ®é heme oxygenase trong gan cña trÎ s¬ sinh cao gÊp 6 lÇn so víi ngêi lín. ChÝnh enzym nµy ®· khëi ®éng cho chuçi ph¶n øng dÉn ®Õn viÖc s¶n xuÊt qu¸ ®é cña bilirubin (6-8 mg/kg/24h, thay v× 3-4 mg/kg/24h nh ë ngêi lín). (HÖ liªn vâng néi m«) DÞ ho¸ Hb(75%) 25%(Tõ nguån kh¸c) Hem oxygenase Biliverdin  Biliverdin reductase HÖ liªn vâng néi m« Bilirubin  Albumin Chu tr×nh gan ruét Ligandin(gan)  Glucuronosyl transferase Bilirubin glucuronide 12   glucuronidase Bilirubin(ruét) Stercobilin,Urobilinogen Sơ đồ: Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh. 1.4.2. Hậu quả vàng da nhân não do tăng bilirubin tự do. 1.4.2.1. Cơ chế bệnh sinh vàng da nhân: Các giả thiết về sự gây độc tế bào của Bilirubin. - Giả thiết I: Brodersen và Stern (1981) cho rằng tổn thương não xảy ra khi có sự lắng đọng và gắn bilirubin acid lên màng tế bào [41] - Giả thiết II: Theo Winberg đề xuất 1991 thuyết bilirubin tự do nhờ lực hút tĩnh điện bilirubin anion (B) tức là bilirubin tự do dễ hòa tan vào lớp Phospholipid của màng tế bào để có thể đi xuyên qua màng rồi tạo thành bilirubin acid sau khi kết hợp với ion H+ trong nguyên sinh chất của tế bào [31], [41]. 1.4.2.2. Tổ chức học về sự gây độc tế bào thần kinh của bilirubin. Ban đầu bilirubin gây tổn thương màng tế bào, rồi làm giảm khả năng trao đổi ion Na+- K+, trao đổi nước qua màng làm sưng phồng axon, giảm chức năng màng , giảm điện thế màng do đó giảm đáp ứng thính lực não, điện thế não dẫn đến giảm dẫn truyền xung động thần kinh. Cuối cùng gây rối loạn chuyển hóa làm chết tế bào não [13], [31]. 1.4.2.3. Giải phẫu bệnh. Tổn thương chủ yếu của não sau khi bị ngấm bilirubin có màu vàng ở những vùng: Cầu nhạt, dưới đồi, tuyến yên, sừng Ammon, vùng lưới chất 13 xám, nhân dây thần kinh sọ, tiểu não, nhân răng, trần trên của não thất 4, tủy sống và hoại tử, mất neuron, tăng sinh thần kinh đệm [12], [31], [35]. Tuy nhiên có một số vùng não phát hiện thấy có tổn thương hoại tử nhưng ít bị nhuộm vàng như: Thân não, hạch nền, thần kinh vận nhãn, đường dây thần kinh thính lực, ốc tai và củ não sau [13], [42]. Những vùng não bị tổn thương do tăng bilirubin máu khác với những vùng não bị tổn thương do thiếu oxy não hay kém dinh dưỡng. Ngoài ra người ta còn tìm thấy có sự nhuộm vàng nhiều cơ quan tổ chức khác như đường hô hấp, thận, thượng thận, buồng trứng, ngoài ra còn phát hiện thấy teo vỏ não một số vùng liên quan [31], [10]. 1.4.2.4. Các yếu tố dẫn tới tổn thương não khi tăng bilirubin máu. Có 2 dạng bilirubin gây độc cho tế bào thần kinh là bilirubin acid và bilirubin tự do. Phương trình sau: [bilirubin tự do]-Albumin+2H + ↔ [bilirubin acid]+ [Albumin] đã chỉ ra mối liên quan giữa nồng độ bilirubin, Albumin máu và pH máu từ đó người ta đề xuất một số yếu tố có thể gây tổn thương não là: [20], [24], [23], [25], [31], [37], [40], [39]. - Tăng lượng biliruin tự do. - Thời gian tăng bilirubin máu kéo dài. - Mất khả năng gắn bilirubin với Albumin dẫn đến tăng bilirubin tự do. - Tăng số lượng H+ trong máu dẫn tới toan máu. - Giảm lượng Albumin dự trữ trong máu. - Tổn thương hàng rào máu não. - Tăng độ nhạy cảm của tế bào não trước độc tính của bilirubin. a. Nồng độ bilirubin tự do: Gần đây việc định lượng bilirubin tự do đã thực hiện được và người ta nhận thấy rằng sự tăng bilirubin tự do hay giảm lượng Albumin dự trữ luôn 14 gây ra triệu chứng bất thường trong đáp ứng thính lực não [37], [28]. Điều đó cho phép giải thích vì sao vàng da nhân có thể xảy ra ngay cả khi bilirubin toàn phần máu tăng không quá cao ở trẻ đẻ non hoặc trẻ có bệnh kèm theo. Các bệnh lý đó gây ảnh hưởng xấu tới gắn Albumin với bilirubin [33]. Nồng độ bilirubin tự do tỉ lệ nghịch với nồng độ Albumin dự trữ [20] Cần chú ý rằng nồng độ bilirubin tự do tỉ lệ thuận với tăng bilirubin toàn phần nhưng lại tỉ lệ nghịch với nồng độ Albumin dự trữ trong máu. b. Nồng độ Albumin máu: Albumin là một protein vận chuyển từ gan để chuyển hóa vì vậy mà nồng độ bilirubin tự do sẽ giảm xuống ở mức cần thiết. Vì phức hợp bilirubinAlbumin có phân tử lớn nên chúng không ngấm qua hàng rào máu não khi chưa bị tổn thương [31], [42]. Thực tế lâm sàng cho thấy vai trò quan trọng của Albumin trong khả năng làm giảm độc tính của bilirubin, có những tác giả đã sử dụng nồng độ Albumin làm chỉ định thay máu [42]. Khả năng gắn của Albumin phụ thuộc vào 2 yếu tố chính: Khả nằng lôi cuốn của Albumin và sự có mặt của các chất cạnh tranh trong máu. So với người lớn lượng Albumin dự trữ của trẻ sơ sinh, trẻ bệnh thường rất thấp khoảng 115-230µmol/l. Khả năng gắn của huyết tương hay lượng Albumin dự trữ sẽ tăng ở trẻ vàng da được thay máu [24], [23], [25] Nồng độ Albumin dự trữ trong máu có giá trị hơn bilirubin toàn phần trong việc tiên lượng khả năng tổn thương não. Tuy nhiên với trẻ sinh đủ tháng, khỏe mạnh khi bilirubin máu tăng 1µmol/l thì Albumin dự trữ chỉ giảm 0.2µmol/l. Chính nhờ vậy trẻ sơ sinh đủ tháng , khỏe mạnh có thể không bị ảnh hưởng gì khi bilirubin trong máu tăng 20-25mg/dl [25]. Ngược lại với những trẻ bị huyết tán do bất đồng Rh thì có sự suy giảm nặng khả năng gắn của huyết tương trong 15 những ngày đầu sau đẻ [26]. Do đó người ta đã đề xuất phương pháp điều trị trẻ vàng da bằng bổ xung Albumin cho trẻ. Nhưng người ta cũng chưa giải thích được vì sao lượng Albumin bổ xung thường bị mất tác dụng gắn bilirubin trong 24h sau truyền. Người ta cho rằng do sự có mặt của một số chất cạnh tranh trong phụ gia để lưu trữ Albumin hay do khả năng gắn bilirubin của Albumin người lớn kém hơn trẻ sơ sinh [14], [18], [25]. Các chất cạnh tranh với bilirubin trong liên kết Albumin đã được biết tới như: Cac anion nội tại, acid béo chưa este hóa ở trẻ đẻ non, hạ nhiệt độ, hạ đường máu, nhiễm khuẩn mau, suy dinh dưỡng, dùng máu chống đông bằng Heparin, các anion hữu cơ, khi bị nhiễm toan, hematin tăng khi huyết tán [31], [41]. Các anion ngoại lai chứa trong một số thuốc dùng cho trẻ sơ sinh như: Sulfonamide, Salicylate, Ampixilin, thuốc diệt khuẩn chứa nhân benzo este [31], [35]. c. Nồng độ H+ và sự toan máu: Toan máu có ảnh hưởng tới độ hòa tan cũng như khả năng gắn của bilirubin với Albumin dẫn tới sự tạo thành bilirubin acid và sự gắn bilirubin vào tổ chức [20]. Như vậy nếu pH kiềm thì bilirubin ở dạng hòa tan nhiều hơn [20], [17]. d. Hàng rào máu não: Lớp tế bào biểu mô thành mạch máu não với tổ chức liên kết, có nhiệm vụ bảo vệ não trước độc tính của bilirubin , nhưng trên lâm sàng bilirubin vẫn có thể xâm nhập vào não ngay cả khi hàng rào máu não chưa bị tổn thương do chúng có khả năng gắn vào lớp phospholipid của màng tế bào [31]. Ngay cả khi bilirubin đang ở dạng gắn với Albumin cũng có thể xâm nhập vào não làm tế bào não bị tổn thương nặng hơn khi hàng rào máu não bị tổn thương [41]. e. Sự tăng nhạy cảm của tế bào thần kinh đối với độc tính của Bilirubin 16 khi hàng rào máu não bị tổn thương: Một số nguyên nhân thiếu oxy, thiếu dinh dưỡng, rối loạn điện giải, chấn thương, xuất huyết cũng làm gia tăng độ nhạy cảm của tế bào não trước độc tính của bilirubin. Điều này đã được chứng minh trong các nghiên cứu đại thể và vi thể, tổ chức não của trẻ đẻ non tử vong vì vàng da có kết hợp với nhiều bệnh lý khác như nhiễm trùng máu, xuất huyết não, suy hô hấp nặng [41], [31]. 1.5. Biểu hiện vàng da tăng bilirubin TD trên lâm sàng. Theo Kramer (1969) vàng da đầu tiên xuất hiện ở mặt rồi lan dần xuống người, chân tay. Theo nồng độ bilirubin máu tăng dần và được mô tả theo bảng sau [31],[36]: Vùng 1 2 3 4 5 Các vùng da vàng Nồng độ bilirubin/máu (mg%) Mặt Vùng 1 + Nửa người trên rốn Vùng 2 + Nửa người dưới rốn Vùng 3 + Từ đầu gối tới cổ chân Vùng 4 + Bàn chân, bàn tay 4-8 5-12 8-16 11-18 >15 Vùng I Vùng II 17 Vùng IV Vùng III Vùng V 1.5.1. Vàng da sinh lý. Vàng da xuất hiện từ ngày thứ 3 sau đẻ, vàng nhạt, sáng màu hay còn gọi là vàng rơm. Vàng từ mặt lan dần xuống tới chân, khi nhạt màu thì nhạt dần từ chân tới mặt. Nếu nồng độ bilirubin/máu từ 10-14.8mg% ngày thứ 3-5 sau đẻ ở trẻ đủ tháng, và <10mg% ở trẻ đẻ non thì được gọi là vàng da sinh lý theo toán đồ của Maisels và Giffod 1994 [30],[31]. Trong 50% trẻ sơ sinh vàng da sinh lý xuất hiện trong vòng 5 ngày đầu. Mức bilirubin huyết thanh tăng tới mức trung bình khoảng 5-6mg/dl, đỉnh cao của nó duy trì khoảng 72h tiếp theo và hạ thấp xuống <1mg/dl trong 7-10 ngày tiếp theo sau. Độ tập trung bilirubin tối đa cao quá 10mg/dl trong khoảng 16% sơ sinh khỏe mạnh, 5% cao quá 15mg/dl. Vàng da sinh lý không cần điều trị cũng khỏi. 1.5.2. Vàng da bệnh lý. Theo toán đồ của Maisels và Giffod 1994 [30],[31]. Vàng da tăng bilirubin có thể xuất hiện trong vòng 24h đầu sau đẻ, 18 vàng da tăng nhanh. Vàng da với nồng độ bilirubin/máu >14.8mg% ở trẻ đủ tháng và >10mg% ở trẻ đẻ non Hoặc nồng độ bilirubin máu cuống rốn >4mg% (để tiên lượng trước những trẻ sẽ vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý) [10]. 1.5.3. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương não cấp do tăng bilirubin TD. Killander (1960) [21] và Bratlid (1990) [31] đã tổng kết và đưa ra các triệu chứng điển hình của tổn thương não cấp thường gặp ở trẻ đủ tháng bị vàng da đậm toàn thân theo từng giai đoạn như sau: Giai đoạn 1: Dấu hiệu lâm sàng sớm báo động tổn thương não xảy ra trong những ngày đầu sau vàng da: Trẻ li bì, ít vận động, giảm đáp ứng thính lực, bú kém. Theo Killander triệu chứng này thường gặp chiếm khoảng 20% ở trẻ bị vàng da bệnh lý khi nồng độ bilirubin trong máu tăng >20mg%. Các dấu hiệu này sẽ mất đi nhanh chóng ngay sau khi trẻ được điều trị. Giai đoạn 2: Dấu hiệu tổn thương não nặng, trẻ có cơn tăng trương lực cơ, có những cơn khóc thét, trương lực cơ tăng ở nhóm cơ duỗi vì thế trẻ có tư thế nằm ưỡn cong lưng; cổ ngửa, mặt nhăn nhó nếu tăng trương lực cơ ở nhóm cơ cổ, mặt. Sốt ở trẻ vàng da do liên quan tới bệnh lý ở não. Giai đoạn này nhiều trẻ có rối loạn nhịp thở, nhanh hoặc chậm, tím tái dẫn tới tử vong nếu không được điều trị kịp thời. Giai đoạn 3: Thường xảy ra sau một tuần. Nếu trẻ còn sống sót sau giai đoạn 2 thì tình trạng tăng trương lực cơ sẽ giảm dần, các phản xạ sơ sinh sẽ được hồi phục dần như phản xạ mút. Các tác giả đều cho thấy nếu trẻ ở giai đoạn 2 thì sẽ tiến triển thành tổn thương não mãn tính[31]. Đối với trẻ đẻ non các triệu chứng kinh điển của VDN không điển hình mà được phát hiện khi mổ tử thi vì chết do nguyên nhân khác[31]. 19 1.5.4. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương não mãn tính hay gặp nhất. Theo Maisels (1995) [31], Beys và CS [30] đã mô tả hay gần đây những thông tin về di chứng thần kinh cũng tìm thấy trong thông báo của Straver (Thụy Điển), 2002 [54] cho thấy những hiện tượng hay gặp nhất được quan sát thấy là: - Rối loạn ngoại tháp: Múa vờn, rối loạn ngôn ngữ, hay nhỏ dãi, nhăn nhó mặt, khó nhai nuốt. - Bất thường về thính lực do bilirubin gây tổn thương trực tiếp nhân hay dây thính lực ngoại biên. - Bất thường về thị giác do tổn thương dây thần kinh vận nhãn, làm cho con ngươi khó di động theo chiều trên dưới. - Thiểu sản phát triển răng. 1.6. Chẩn đoán vàng da do tăng bilirubin tự do. 1.6.1. Chẩn đoán vàng da do tăng bilirubin tự do bệnh lý. Dựa vào các tài liệu gần đây ta có thể tiên lượng trước trẻ có thể bị vàng da bệnh lý [11],[19],[22]…. - Lâm sàng: Vàng da có thể xuất hiện sớm ngày thứ nhất tới ngày thứ 2 sau đẻ, mức độ vàng da tăng nhanh. - Các yếu tố tiền sử: Trong gia đình đã có trẻ bị vàng da, tiền sử sản khoa không bình thường, bị nhiễm trùng sớm sau đẻ, đẻ non, ít cân. - Xét nghiệm định lượng bilirubin trong máu cuống rốn >4mg% hay bilirubin máu >6mg% ở ngày thứ nhất sau đẻ. Xét nghiệm bilirubin TP máu >14.8mg% ở trẻ đủ tháng và >10mg% ở trẻ non tháng. 1.6.2. Chẩn đoán vàng da nhân. Chẩn đoán VDN dựa vào các yếu tố sau [35],[36]: - Tiền sử đẻ bất thường có thể làm tổn thương hàng rào máu não. 20 - Lâm sàng: + Vàng da xuất hiện sớm sau đẻ, tăng nhanh, toàn thân đậm. + Có dấu hiệu tổn thương não sớm: Li bì, giảm vận động chân tay, bú yếu hoặc bỏ bú. + Dấu hiệu tổn thương não nặng: Cơn tăng trương lực cơ, cơn xoắn vặn, cơn ngừng thở, tím tái, rối loạn thân nhiệt. - Xét nghiệm: + Bilirubin TP trong máu tăng cao chủ yếu là bilirubin gián tiếp, còn bilirubin TT chỉ nhỏ hơn 10% của bilirubin TP. + Nồng độ Albumin máu thấp. + Tỷ lệ bilirubin/ Albumin máu tăng cao. + Có dấu hiệu bất thường về đáp ứng thính lực não. + Thay đổi cấu trúc não trên chụp CT, chụp cộng hưởng từ. 1.7. Điều trị vàng da ở trẻ sơ sinh. - Theo các tài liệu [14],[35] tất cả trẻ vàng da đều phải được theo dõi sát để xử trí kịp thời nếu xét nghiệm thấy: Nồng độ bilirubin trong máu tăng >15mg% ở trẻ đủ tháng và >10mg% ở trẻ đẻ non hay nồng độ bilirubin máu cuống rốn >4mg% Tốc độ tăng bilirubin >0.5mg%/h hay tốc độ tăng bilirubin >5mg%/ngày - Điều trị vàng da bệnh lý có các phương pháp sau: + Chiếu đèn. + Dùng thuốc. + Thay máu. 1.7.1. Điều trị bằng thuốc. Thuốc ức chế miễn dịch: Dùng immuglobulin liều cao, tiêm tĩnh mạch chậm cho đối tượng vàng da bất đồng Rh và bất đồng ABO huyết tán. Liều