Tài liệu Các thuốc Quinolon

Công thức cấu tạo chung O R1 5 6 7 R2 COOH 4 B A 8 1 3 2 N R Dẫn chất của acid 1,4-dihydro-4-oxo-quinolein-3carboxylic. F tăng t/d kháng khuẩn (tăng tính thân dầu), tăng tác dụng O R1 5 6 ức chế ADN gyrase Nhóm thế dị vòng ở C-7 tăng cường phổ tắc dụng của thuốc đặc biệt chống lại các Gram(-) Vòng piperazin t/d trên VK yếm khí Gram(+,-) 7 R2 COOH 4 B A 8 1 N R Fluoro ở C-8 tăng cường sự hấp thu và t1/2 của thuốc nhưng cũng tăng tính nhạy cảm với ánh sáng 3 2 nhóm phức hợp chất nềnenzymthế ở C2 cản trở Nhóm thể cyclopropyl (N-1) tăng cường tác dụng của các quinolone, bao gồm cả tác dụng chống lại các vi khuẩn nguyên thủy, gồm các loài Mycoplasma, Chlamydia, và Legionella F tăng t/d kháng khuẩn (tăng tính thân dầu), tăng tác dụng O R1 5 6 ức chế ADN gyrase Nhóm thế dị vòng ở C-7 tăng cường phổ tắc dụng của thuốc đặc biệt chống lại các Gram(-) Vòng piperazin t/d trên VK yếm khí Gram(+,-) 7 R2 COOH 4 B A 8 1 N R Fluoro ở C-8 tăng cường sự hấp thu và t1/2 của thuốc nhưng cũng tăng tính nhạy cảm với ánh sáng 3 2 nhóm phức hợp chất nềnenzymthế ở C2 cản trở Nhóm thể cyclopropyl (N-1) tăng cường tác dụng của các quinolone, bao gồm cả tác dụng chống lại các vi khuẩn nguyên thủy, gồm các loài Mycoplasma, Chlamydia, và Legionella F tăng t/d kháng khuẩn (tăng tính thân dầu), tăng tác dụng O R1 5 6 ức chế ADN gyrase Nhóm thế dị vòng ở C-7 tăng cường phổ tắc dụng của thuốc đặc biệt chống lại các Gram(-) Vòng piperazin t/d trên VK yếm khí Gram(+,-) 7 R2 COOH 4 B A 8 1 N R Fluoro ở C-8 tăng cường sự hấp thu và t1/2 của thuốc nhưng cũng tăng tính nhạy cảm với ánh sáng 3 2 nhóm phức hợp chất nềnenzymthế ở C2 cản trở Nhóm thể cyclopropyl (N-1) tăng cường tác dụng của các quinolone, bao gồm cả tác dụng chống lại các vi khuẩn nguyên thủy, gồm các loài Mycoplasma, Chlamydia, và Legionella F tăng t/d kháng khuẩn (tăng tính thân dầu), tăng tác dụng O R1 5 6 ức chế ADN gyrase Nhóm thế dị vòng ở C-7 tăng cường phổ tắc dụng của thuốc đặc biệt chống lại các Gram(-) Vòng piperazin t/d trên VK yếm khí Gram(+,-) 7 R2 COOH 4 B A 8 1 N R Fluoro ở C-8 tăng cường sự hấp thu và t1/2 của thuốc nhưng cũng tăng tính nhạy cảm với ánh sáng 3 2 nhóm phức hợp chất nềnenzymthế ở C2 cản trở Nhóm thể cyclopropyl (N-1) tăng cường tác dụng của các quinolone, bao gồm cả tác dụng chống lại các vi khuẩn nguyên thủy, gồm các loài Mycoplasma, Chlamydia, và Legionella Liên quan cấu trúc và tác dụng  Nhóm quan trọng là nhân carboxy-4-pyridone  Acid carboxylic và ketone tham gia vào liên kết với hệ thống enzyme ADN/ADN gyrase. Sự khử hóa liên kết đôi 2,3 hoặc nhóm 4-keto làm mất hoạt tính.  Nhóm thế ở C-2 cản trở phức hợp chất nền-enzym.  Nhóm thế Fluoro ở vị trí C-6 tăng tác dụng kháng khuẩn do tăng tính thân dầu của phân tử, giúp nó dễ dàng thâm nhập vào thành tế bào vi khuẩn. Fluoro ở C-6 làm tăng tác dụng ức chế ADN gyrase. Liên quan cấu trúc và tác dụng  Nhóm Fluoro ở C-8 tăng cường sự hấp thu và thời gian bán thải của thuốc nhưng cũng tăng tính nhạy cảm vơi ánh sáng.  Nhóm thế dị vòng ở C-7 tăng cường phổ TD của thuốc đặc biệt chống lại các Gram(-). Piperazinyl (như trong công thức ciprofloxacin) và pyrrolidinyl (như trong công thức moxifloxacin) đại diện cho sự cải thiện tác dụng kháng khuẩn nhiều nhất.  Nhóm piperazinyl ở C-7 cũng làm tăng khả năng gắn kết với receptor acid γ-aminobutyric (GABA) của hệ TKTW gây ra các độc tính trên TKTW.  Nhóm thể alkyl trên piperazine (lomefloxacin và ofloxacin) làm giảm liên kết với GABA, cũng như việc thêm nhóm bulky ở vị trí N-1 (sparfloxacin).  Nhóm thể cyclopropyl ở N-1 tăng cường tác dụng của các quinolone, bao gồm cả tác dụng chống lại các vi khuẩn nguyên thủy, gồm các loài Mycoplasma, Chlamydia, và Legionella.  Thêm vòng thứ 3 vào nhân của các quinolone sinh ra ofloxacin. Ngoài ra, ofloxacin còn có một C không đối xứng ở vị trí C-3’. Đồng phân S-(-) (levofloxacin) có tác dụng gấp 2 lần ofloxacin và liên kết với ADN gyrase tăng từ 8 đến 128 lần sao với dạng R(+).  Nhiều quinolone gây ra sự nhạy cảm với ánh sáng ở mức độ trung bình hoặc nặng. Nhóm Halogen ở C-8 làm tăng sự nhạy cảm với ánh sáng do sự sinh ra các gốc và phân tử oxy. Lomefloxacin có khả năng gây ra các độc tính của ánh sáng cao nhât. Sự thay thế bằng một nhóm methoxyl ở C-8 đã giảm sự nhạy cảm với ánh sáng (gatifloxacin). Liên quan cấu trúc và tác dụng  Quan trọng là các nhóm thế ở 1, 6, 7, 8.  Vị trí 1: TD tốt khi R là -C2H5, -C3H7, -OCH3, đặc biệt là  Vị trí 6: Là -F cho các fluoroquinolon là thuốc thế hệ II.  Vị trí 7 là gốc piperazinyl-1 sẽ cho các chất có td tăng đáng kể và td tốt trên TK mủ xanh. Các chất thế hệ II đều mang gốc này, ở thuốc mới có gốc gồm hệ hai vòng gắn vào (7).  Vị trí 8: -F hoặc -OCH3 tăng hoạt tính, giảm tính kháng của VK gram (+).  Các đồng phân đối quang có hoạt tính khác nhau.  Cuối cùng, một sự tương kỵ hóa học hay gặp với các quinolone là các thuốc này tạo chelat với các ion kim loại đa hóa trị (Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, và Al3+), dẫn tới khả năng hòa tan và hấp thu của thuốc giảm. Sự tạo chelat xảy ra giữa kim loại và nhóm 3-acid carboxylic và 4-keto. Các thuốc có chứa các kim loại đa hóa trị cần dùng ít nhất 4h trước và 2h sau sau khi hấp thu quinolone. PHÂN LOẠI  Quinolon thế hệ 1  Quinolon thế hệ 2  Quinolon thế hệ 3  Quinolon thế hệ 4 Cơ chế tác dụng  Ức chế AND gyrase (và topoisomerase IV) (các enzyme quan trọng của vi khuẩn quyết định hình thể ADN)  Tạo phức với ion kim loại hóa trị 2 của các protein chứa các kim loại này