Tài liệu Bước đầu nghiên cứu về quản lý và an toàn của các sinh phẩm dựa trên tổng quan các văn bản quản lý khảo sát dữ liệu an toàn từ trung tâm di & adr quốc gia

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG NHUNG 1201441 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ QUẢN LÝ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC SINH PHẨM DỰA TRÊN TỔNG QUAN CÁC VĂN BẢN QUẢN LÝ VÀ KHẢO SÁT DỮ LIỆU AN TOÀN TỪ TRUNG TÂM DI&ADR QUỐC GIA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN NGUYỄN HỒNG NHUNG 1201441 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ QUẢN LÝ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC SINH PHẨM DỰA TRÊN TỔNG QUAN CÁC VĂN BẢN QUẢN LÝ VÀ KHẢO SÁT DỮ LIỆU AN TOÀN TỪ TRUNG TÂM DI&ADR QUỐC GIA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. Th.S Nguyễn Vĩnh Nam 2. DS Lương Anh Tùng Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Quản lý-Kinh tế Dược 2. Trung tâm DI&ADR Quốc gia HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới ThS. Nguyễn Vĩnh Nam, giảng viên bộ môn Quản lý – Kinh tế Dược, trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ và truyền cảm hứng cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân trọng cảm ơn DS. Lương Anh Tùng, chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã tạo điều kiện và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh, giảng viên bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã cho tôi nhiều ý kiến nhận xét và gợi ý quý báu trong quá trình tôi thực hiện khóa luận. Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo cùng các thầy cô giáo Bộ môn Quan lý – Kinh tế Dược và Trung tâm DI&ADR Quốc gia, các chuyên viên của Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân, bạn bè đã luôn bên cạnh ủng hộ và tạo động lực cho tôi. Tôi sẽ không thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này nếu không có sự giúp đỡ của tất cả mọi người, xin chân thành cảm ơn. Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017 Sinh viên Nguyễn Hồng Nhung MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................2 1.1. Định nghĩa sinh phẩm ..........................................................................................2 1.2. Quá trình phát triển của sinh phẩm ......................................................................3 1.3. Đặc điểm của sinh phẩm ......................................................................................5 1.3.1. Cấu trúc phân tử phức tạp .................................................................................5 1.3.2. Quy trình sản xuất phức tạp ..............................................................................6 1.3.3. Tính sinh miễn dịch ...........................................................................................7 1.4. Đặc điểm riêng của sinh phẩm tương tự và những thay đổi có thể dẫn đến những sai lệch so với sinh phẩm tham chiếu ..............................................................9 1.5. Tính an toàn của sinh phẩm ...............................................................................10 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................11 2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................11 2.1.1. Tổng quan các quy định quản lý sinh phẩm và SPTT ....................................11 2.1.2. Khảo sát dữ liệu an toàn của sinh phẩm từ trung tâm DI&ADR Quốc gia ....11 2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................11 2.2.1. Tồng quan các quy định quản lý sinh phẩm và sinh phẩm tương tự ..............11 2.2.2. Khảo sát dữ liệu an toàn của sinh phẩm từ trung tâm DI&ADR Quốc gia ....14 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ....................................16 3.1. Tổng quan các quy định quản lý sinh phẩm và SPTT .......................................16 3.1.1. Quy định về đăng ký sinh phẩm trên thế giới .................................................16 3.1.2. Hướng dẫn kỹ thuật cho sinh phẩm tương tự trên thế giới .............................19 3.1.3. Những quy định liên quan đến giám sát an toàn giai đoạn hậu mãi đối với sinh phẩm ..................................................................................................................28 3.2. Khảo sát các dữ liệu an toàn của sinh phẩm từ trung tâm DI&ADR Quốc gia .29 3.2.1. Số lượng báo cáo .............................................................................................29 3.2.2. Đặc điểm báo cáo ............................................................................................30 3.3. Bàn luận .............................................................................................................36 3.3.1. Bàn luận về ý nghĩa của đề tài ........................................................................36 3.3.2. Bàn luận về các kết quả chính của đề tài ........................................................37 3.3.3. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của đề tài .....................................................43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................44 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết Ý nghĩa tắt NPRA FDA EMA Giải nghĩa National Pharmaceutical Regulatory Cơ quan Quản lý Dược phẩm Agency Quốc gia Malaysia Food and Drug Administration Cơ quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ European Medicines Agence Cơ quan Quản lý Thuốc châu Âu WHO World Health Organization HSA Health Sciences Authority Tổ chức Y tế Thế giới Cơ quan Khoa học Sức khỏe Singapore EC European Commission Ủy ban châu Âu EU European Union Liên minh châu Âu CFR Code of Federal Regulations Bộ điều lệ liên bang U.S.C United State Code Bộ luật Hoa Kỳ CDER CBER FDCA PHSA Center for Drug Evaluation Research and Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá thuốc Center for Biologics Evaluation and Trung tâm Nghiên cứu và Research Đánh giá sinh phẩm Food, Drug and Comestic Act Đạo luật Thực phẩm, Thuốc, Mỹ phẩm Public Health Service Act Đạo luật Dịch vụ Sức khỏe Công cộng ADR Adverse drug reaction Phản ứng có hại của thuốc SAE Serious adverse event Biến cố bất lợi nghiêm trọng AE Adverse event Biến cố bất lợi International ICH Harmonisation of for Hội đồng quốc tế về Hài hòa Council Technical các Yêu cầu Kỹ thuật đối với Requirements for Pharmaceuticals for Dược phẩm Sử dụng cho Human Use CHMP Người Committee for Medicinal Products for Ủy ban Sản phẩm Y tế Sử Human Use dụng cho Người BLA Biologics License Application Hồ sơ đăng ký sinh phẩm NDA New Drug Application Hồ sơ đăng ký thuốc mới PK Pharmacokinetic Dược động học PD Pharmacodynamic Dược lực học ADA Anti Drug antibody Kháng thể kháng thuốc REMS RMP BPCIA Risk Evaluation and Mitigation Chiến lược đánh giá và giảm Strategies nhẹ nguy cơ Risk Management Program Kế hoạch quản lý nguy cơ Biologics Price Competition Innovation Act CQQL Cơ quan quản lý SPTT Sinh phẩm tương tự SPTC Sinh phẩm tham chiếu ĐVKDT Đơn vị kinh doanh thuốc ĐVKCB Đơn vị khám chữa bệnh and Đạo luật Cạnh tranh về Giá và Phát minh Sinh phẩm DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số định nghĩa sinh phẩm của các quốc gia và vùng lãnh thổ ..............2 Bảng 1.2: Một số đặc điểm của các thuốc hóa dược với thuốc sinh học ....................6 Bảng 1.3: So sánh insulin người được sản xuất từ nguồn khác nhau .........................7 Bảng 2.1: Những trang web sử dụng để tìm kiếm tài liệu xám ................................13 Bảng 3.1: Hệ thống luật và hướng dẫn liên quan đến sinh phẩm ở các quốc gia và vùng lãnh thổ .............................................................................................................16 Bảng 3.2: Phạm vi trong các hướng dẫn của mỗi cơ quan, tổ chức ..........................21 Bảng 3.3: Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR có hoạt chất nghi ngờ là sinh phẩm của ĐVKCB, ĐVKDT và toàn bộ cơ sở dữ liệu trong hai năm 2015-2016 .............30 Bảng 3.4: Danh mục các nhóm điều trị của sinh phẩm nghi ngờ gây ADR (phân loại theo mã ATC bậc 2) được báo cáo nhiều nhất của ĐVKCB, ĐVKDT ....................31 Bảng 3.5: Các sinh phẩm nghi ngờ gây ADR được ĐVKCB báo cáo nhiều nhất ....32 Bảng 3.6: Các sinh phẩm nghi ngờ gây ADR được ĐVKDT báo cáo nhiều nhất ....33 Bảng 3.7: Các biểu hiện ADR theo tổ chức chịu tổn thương được báo cáo .............34 Bảng 3.8: Tỉ trọng báo cáo theo mức độ nghiêm trọng tại đơn vị báo cáo ...............35 Bảng 3.9: Số lượng và tỷ trọng báo cáo có thông tin số lô .......................................36 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Cấu trúc của sinh phẩm so với các thuốc hóa dược ....................................5 Hình 1.2: Các yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch của sinh phẩm...................8 Hình 2.1: Quy trình tiến hành nghiên cứu.................................................................12 ĐẶT VẤN ĐỀ Sinh phẩm hay còn được gọi là thuốc sinh học là những thuốc được sản xuất từ các vật thể sống (living organism) bằng các công nghệ hiện đại [42]. Sinh phẩm đã được cấp phép lưu hành và áp dụng trong điều trị từ đầu những năm 80 của thế kỷ XX, đánh dấu một mốc quan trọng trong nghiên cứu phát triển dược phẩm sử dụng cho người. Tiếp nối sự ra đời của các thuốc sinh học phát minh, các thế hệ tiếp theo cũng lần lượt được ứng dụng trong y học, những sản phẩm này được gọi là thuốc sinh học tương tự. Mặc dù trên lý thuyết, các thuốc sinh học tương tự tương đương như các chế phẩm generic hoá dược, nhưng thực tế, chúng phức tạp hơn nhiều nên đòi hỏi phải có sự quản lý đặc biệt [43]. Tùy theo đặc điểm kinh tế, văn hóa, xã hội và khả năng đáp ứng của hệ thống y tế mà các quốc gia sẽ có quy định riêng về quản lý thuốc nói chung. Tuy nhiên, đứng trước xu hướng toàn cầu hóa và mong muốn xây dựng một thị trường dược phẩm đồng đều giữa các quốc gia, các quy định hài hòa chung đã ra đời nhằm thúc đẩy tính nhất quán trong quản lý thuốc. Riêng đối với sinh phẩm, sự phức tạp về hiệu quả và an toàn khiến cho quy định về quản lý và giám sát an toàn của các chế phẩm này có những nét đặc thù. Tại một số quốc gia trên thế giới như Hoa Kỳ, Liên minh châu Âu đã có các quy định quản lý cho sinh phẩm tách riêng với thuốc, tuy nhiên, tại Việt Nam, các quy định quản lý sinh phẩm vẫn còn nhiều hạn chế và mới chỉ được quy định từ khi ban hành Luật Dược 2016 [31], [61]. Nhằm có những đánh giá chung về các quy định quản lý sinh phẩm trên thế giới và Việt Nam, đồng thời xem xét thực trạng báo cáo an toàn của sinh phẩm tại Việt Nam, chúng tôi thực hiện đề tài “Bước đầu nghiên cứu về quản lý và an toàn của các sinh phẩm dựa trên tổng quan các văn bản quản lý và khảo sát dữ liệu an toàn từ trung tâm DI&ADR Quốc gia”, với hai mục tiêu chính: 1. Mô tả một số quy định quản lý và giám sát an toàn của sinh phẩm tại Việt Nam và một số quốc gia trên thế giới. 2. Khảo sát các dữ liệu về an toàn của sinh phẩm dựa trên các báo cáo ADR gửi tới Trung tâm DI&ADR Quốc gia. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Định nghĩa sinh phẩm Theo định nghĩa của Luật Dược 2016, sinh phẩm (còn gọi là thuốc sinh học) “là thuốc được sản xuất bằng công nghệ hoặc quá trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân tử có nguồn gốc sinh học bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người. Sinh phẩm không bao gồm kháng sinh, chất có nguồn gốc sinh học có phân tử lượng thấp có thể phân lập thành những chất tinh khiết và sinh phẩm chẩn đoán in vitro” [5]. Trên thế giới, mỗi một quốc gia/ vùng lãnh thổ lại có định nghĩa khác nhau về sinh phẩm. Các định nghĩa này có thể khác nhau về phạm vi nhưng cơ bản chúng đều dùng để chỉ các sản phẩm có nguồn gốc sinh học (bảng 1.1). Bảng 1.1: Một số định nghĩa sinh phẩm của các quốc gia và vùng lãnh thổ Cơ quan Định nghĩa sinh phẩm Cơ quan Quản Sinh phẩm là chế phẩm chứa các hoạt chất sinh học được sản lý Thuốc châu xuất hoặc tách chiết từ một nguồn sinh học [17], [65]. Âu - EMA Sinh phẩm là một loại virus, huyết thanh trị liệu, độc tố, kháng Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ - FDA độc tố, vắc xin, máu, thành phần máu hoặc dẫn chất, dị nguyên, protein (trừ các polypeptid được tổng hợp hóa học), các sản phẩm tương tự, arsphenamin hoặc dẫn xuất của arsphenamin (hoặc bất kỳ hợp chất hữu cơ hóa trị III khác của asen), được sử dụng để dự phòng, điều trị bệnh hoặc cải thiện các điều kiên thức khỏe [67]. Sinh phẩm là chế phẩm chứa hợp chất cao phân tử được tách Cơ quan Khoa chiết từ một tổ chức sống (an organism) hoặc các hoạt chất có học Sức khỏe nguồn gốc từ một hệ thống sinh học (a biological system) bao Singapore – gồm cả: tế bào hoặc vi sinh vật; một phần của vi sinh vật; sản HSA phẩm có nguồn gốc huyết tương; hoạt chất nguồn gốc công nghệ sinh học như protein, polypeptid [28]. 2 Cơ quan Kiểm Sinh phẩm là chế phẩm chứa hoạt chất có nguồn gốc từ một cơ soát Dược thể sống (living organism) và được sản xuất bằng các phương phẩm Quốc gia pháp công nghệ sinh học hoặc các kỹ thuật tiên tiến khác. Bao Malaysia – gồm cả vắc xin, sản phẩm máu, kháng thể đơn dòng, protein tái NPRA tổ hợp [40]. Kể từ đầu những năm 2000, việc thời gian bảo hộ độc quyền của một số sinh phẩm điều trị gốc1 (originator’s biotherapeutic hay innovator) hết hạn đã mở ra một kỷ nguyên phát triển cho các phiên bản sao chép của sinh phẩm gốc, được gọi là sinh phẩm tương tự hay thuốc sinh học tương tự (biosimilar hay similar biotherapeutic products). Thuật ngữ này cũng tương tự với thuật ngữ thuốc generic2 của các thuốc hóa dược3, tuy nhiên thực tế, chúng phức tạp hơn nhiều. Trên thế giới cũng có nhiều định nghĩa khác nhau về sinh phẩm tương tự (SPTT), nhưng về cơ bản chúng là các sản phẩm tương tự về chất lượng, an toàn và hiệu quả với một thuốc sinh học đối chiếu đã được cấp phép lưu hành (sinh phẩm tham chiếu4- hay thuốc sinh học tham chiếu) (phụ lục 1). 1.2. Quá trình phát triển của sinh phẩm Khởi đầu cho sự phát triển của các sinh phẩm vào năm 1921, khi Frederick Banting và Charles Best lần đầu tiên phân lập được insulin từ tụy chó để điều trị các trường hợp đái tháo đường typ 1 do thiếu insulin bẩm sinh [42]. Năm 1955, Frederick Sanger giải mã thành công cấu tạo của insulin và đột phá trong sản xuất insulin nói riêng và sinh phẩm nói chung thực sự xuất hiện vào năm 1973 khi Herbert Boyer và Stanley Cohen lần đầu tiên công bố quy trình tổng hợp insulin bằng công nghệ tái tổ hợp DNA. Mặc dù vậy, phải đến năm 1982, insulin đầu tiên Sinh phẩm điều trị gốc (sinh phẩm gốc) tương đương biệt dược gốc là thuốc đầu tiên được cấp phép lưu hành trên cơ sở có đầy đủ dữ liệu về chất lượng, an toàn, hiệu quả. 2 Thuốc generic là thuốc có cùng dược chất, hàm lượng, dạng bào chế với biệt dược gốc và thường được sử dụng thay thế biệt dược gốc. 3 Thuốc hóa dược là thuốc có chứa dược chất đã được xác định thành phần, công thức, độ tinh khiết và đạt tiêu chuẩn làm thuốc bao gồm cả thuốc tiêm được chiết xuất từ dược liệu, thuốc có kết hợp dược chất với các dược liệu đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả. 4 Sinh phẩm tham chiếu - reference biotherapeutic product, reference biological product là sinh phẩm được cấp phép lưu hành trên cơ sở có đầy đủ dữ liệu về chất lượng, an toàn, hiệu quả. 1 3 được sản xuất từ Escherichia coli bằng công nghệ tái tổ hợp mới được đưa ra thị thường dưới tên thương mại Humulin [30], [32], [42]. Kể từ đó, việc ứng dụng công nghệ tái tổ hợp trong sản xuất thuốc sinh học ngày càng trở nên phổ biến. Hàng trăm sinh phẩm đã được cấp phép tại châu Âu, Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác trên thế giới. Số lượng sinh phẩm sản xuất không ngừng tăng lên đem lại lợi ích thương mại khổng lồ cho các công ty dược phẩm. Nếu vào năm 2002, doanh số thu được từ sinh phẩm chỉ chiếm 11% tổng doanh thu của thị trường Dược phẩm, thì đến năm 2012 con số này đã là 18%, ước tính đến năm 2017 đạt 19-20% [29]. Kể từ khi xuất hiện, sinh phẩm đã đem lại nhiều bước tiến lớn trong y học, giúp điều trị nhiều mặt bệnh mà trước đó các thuốc hóa dược còn gặp hạn chế, đặc biệt là các bệnh mạn tính như ung thư, đái tháo đường, xơ cứng bì, các bệnh lý tim mạch, bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp và các bệnh hiếm gặp. Năm 1982, insulin được cấp phép thành công mở ra triển vọng cho những bệnh nhân đái tháo đường do thiếu hụt insulin. Đến năm 1989, Epogen – một erythropoietin tái tổ hợp được cấp phép lưu hành đã giúp điều trị cho nhiều bệnh nhân thiếu máu [42]. Và nói đến những đóng góp của sinh phẩm cho nền y học hiện đại, không thể không nhắc đến vai trò của các kháng thể đơn dòng. Nhóm thuốc này từ khi được đưa vào thị trường vào những năm 90 đã giúp điều trị cho nhiều bệnh nhân ung thư như ung thư vú (trastuzumab, Herceptin), bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg), bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính (alemtuzumab, Campath-1H), ung thư trực tràng (cetuximab, Erbitux), …[7], [36]. Sinh phẩm ra đời đã đem lại hướng đi mới trong điều trị bệnh, với tốc độ phát triển nhanh hơn tất cá các thuốc còn lại. Tuy nhiên, nhược điểm của việc nghiên cứu phát triển nhóm thuốc này là chi phí rất cao, bao gồm nhiều công đoạn cần phải kiểm soát quy trình. Điều này tạo ra một gánh nặng cho hệ thống chăm sóc sức khỏe và hạn chế khả năng tiếp cận thuốc của người bệnh [10]. Vấn đề này dần được giải quyết khi các sinh phẩm gốc lần lượt hết hạn bảo hộ độc quyền đánh dấu sự ra đời của các SPTT. Năm 2006, EMA lần đầu tiên cấp phép một SPTT là 4 somatropin (Omnitrope) cho điều trị chậm tăng trưởng, mở đầu cho con đường phát triển SPTT trên toàn cầu. 1.3. Đặc điểm của sinh phẩm 1.3.1. Cấu trúc phân tử phức tạp Theo định nghĩa, sinh phẩm là các sản phẩm chứa các phân tử sinh học. Đó là các đại phân tử có cấu trúc phức tạp dẫn tới khó có thể điều chế bằng tổng hợp hóa học. Thay vào đó, chúng phải được nuôi cấy trong các sinh vật sống gọi là vật chủ. Để có thể phân biệt sinh phẩm với các thuốc thông thường hoặc với các sinh phẩm với nhau, hai đặc điểm cơ bản cần quan tâm là kích thước phân tử và tính đồng nhất về thành phần [42]. Sinh phẩm Thuốc hóa dược Hình 1.1: Cấu trúc của sinh phẩm so với các thuốc hóa dược Liên quan đến kích thước phân tử, các sinh phẩm chứa các đại phân tử có hoạt tính sinh học - mang thông tin. Những thông tin này quyết định tác dụng dược lý của sinh phẩm, được quy định bởi cấu trúc, hình dạng không gian ba chiều và phụ thuộc vào kích thước phân tử (hình 1.1). Một phân tử kích thước càng lớn, được cấu tạo bởi nhiều nguyên tử thì càng phức tạp và giàu thông tin hơn. Ở những thuốc hóa dược có phân tử nhỏ, khi đi vào cơ thể, chúng dễ dàng được vận chuyển tự do đến các cơ quan đích, trong khi đó, các phân tử lớn gặp phải rất nhiều khó khăn khi đi qua màng tế bào, hàng rào máu não và có thể bị chặn lại bởi hệ thống miễn dịch, gây nên những đáp ứng miễn dịch không muốn [42]. 5 Liên quan đến tính đồng nhất, sinh phẩm được xem là khó đạt được tính đồng nhất hơn so với thuốc hóa dược. Các thuốc hóa dược bao gồm các thuốc phân tử lượng nhỏ được tạo thành từ con đường tổng hợp hóa học nên đồng nhất và ổn định về thành phần. Bất kỳ chất nhiễm vào trong quá trình sản xuất hoặc các sản phẩm phụ không mong muốn tạo ra có thể dễ dàng phát hiện hơn và được loại bỏ, cho sản phẩm cuối cùng có độ tinh khiết cao. Trong khi đó, mỗi một phân tử sinh học có bản chất là protein được tạo nên từ các chuỗi polypeptid, đường, hoặc các đoạn DNA, liên kết với nhau bằng các cầu nối glycosid, disulfit nên khó xác định và phân lập. Thành phần hoạt chất của mỗi sinh phẩm do đó sẽ chứa hỗn hợp các chất tương tự nhau, có mối tương quan chặt chẽ nhưng không hoàn toàn giống nhau, trong đó có thể lẫn các thành phần gây nên tác dụng không mong muốn, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và an toàn cho người bệnh [42], [43]. Bảng 1.2: Một số đặc điểm của các thuốc hóa dược với thuốc sinh học [8], [26], [38], [47], [55] Đặc điểm Thuốc hóa dược Thuốc sinh học Kích thước Nhỏ (đơn phân tử) Lớn (hỗn hợp của các phân tử) Khối lượng Thấp Cao Đơn giản, xác định được Phức tạp, có thể hoặc không thể xác định được hoàn toàn Cấu trúc Độc lập với quá trình sản xuất Đặc tính Tính ổn định Miễn dịch Phụ thuộc vào quá trình sản xuất Có đặc tính hóa lý đặc trưng, Có tính chất hóa lý phức tạp, dễ dàng mô tả hoàn toàn không mang đặc trưng nhất định Ổn định Không ổn định, nhạy cảm Tính sinh miễn dịch thấp Tính sinh miễn dịch cao hơn 1.3.2. Quy trình sản xuất phức tạp Sinh phẩm thường được tổng hợp theo con đường sinh học. Tuy nhiên, để sản xuất ra được một sinh phẩm đòi hỏi phải trải qua nhiều công đoạn, yêu cầu 6 chuẩn bị kỹ càng từ xây dựng công thức, sản xuất đến bảo quản để đảm bảo các hoạt chất không bị thay đổi về thành phần, cấu trúc. Sinh phẩm rất nhạy cảm, chỉ một thay đổi nhỏ bên trong quy trình (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, …) hoặc sự khác biệt giữa các quá trình sản xuất có thể tác động đáng kể lên chất lượng, độ tinh khiết, đặc tính sinh học, hiệu quả lâm sàng cũng như tính an toàn của sản phẩm cuối cùng [13], [26], [32], [44]. Ví dụ trong lựa chọn tế bào chủ (các tế bào sống được nuôi cấy để tạo ra sinh phẩm), các tế bào được lấy từ các nguồn khác nhau, hoặc thậm chí cùng một nguồn gốc thì sinh phẩm tạo ra cũng không giống nhau hoàn toàn (bảng 1.3). Thay đổi trong quá trình sản xuất (bao gồm cả chiết xuất và tinh chế) một sinh phẩm có thể dẫn đến sự khác biệt lớn về cấu trúc, tính chất hóa lý của sinh phẩm. Chẳng hạn, khi loại bỏ 20% tổng hàm lượng acid sialic của một glycoprotein có thế dẫn đến mất 50% lượng protein tuần hoàn [13]. Đây chính là những nguyên nhân dẫn đến sự không thống nhất về thành phần hoạt chất của sinh phẩm [43]. Bảng 1.3: So sánh insulin người được sản xuất từ nguồn khác nhau [9] Nguồn tế bào chủ Vị trí sử dụng E. coli E. coli Tế bào chất Được bí mật Khối lượng sinh khối khô (g/l) Tỷ lệ tăng trưởng (1/h) Tỷ lệ sản phẩm (mg/gh) Nồng độ sản phẩm (g/L) Năng suất (mg/1h) 80 0,08– 0,12 1,2 Không được quy định S. cerevisiae P. pastoris Được bí mật Được bí mật 5 59 < 0,33 <0,03 14,2 3,4 0,21 0,375 4,34 0,009 0,075 3,075 1,085 4,01 1,04 17 1.3.3. Tính sinh miễn dịch Sinh phẩm thường được đưa vào cơ thể thông qua đường tiêm hoặc tiêm truyền để đi vào tuần hoàn. Một lợi thế của các loại thuốc này là chúng không tạo ra 7 các chất chuyển hóa có độc tính nội tại. Hơn nữa, các thuốc này có thể thiết kế hướng đích, vì vậy nó chỉ có thể tác động lên một số vị trí nhất định trong cơ thể [11]. Tuy nhiên giống như các thuốc có bản chất là protein khác, sinh phẩm có thể kích thích sản sinh các kháng thể miễn dịch. Các kháng thể hình thành có thể dẫn đến bất hoạt hoặc trung hòa các chất nội sinh hoặc tác động lên hệ miễn dịch nói chung gây ra các phản ứng quá mẫn, sốc phản vệ và phản ứng phản vệ, ... Ngoài ra còn làm thay đổi dược động học, dược lực học của thuốc [11], [41], [49]. Hình 1.2: Các yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch của sinh phẩm [15], [34], [59] Một sinh phẩm có thể sản sinh ra hai loại kháng thể kháng thuốc (ADAbs): kháng thể trung hòa và kháng thể không trung hòa. Cả hai nhóm kháng thể này đều có thể làm thay đổi hiệu quả và an toàn của thuốc. Kháng thể trung hòa phản ứng với một chất nội sinh hoặc các phân tử sinh học liên quan, do đó có thể gây nguy cơ hoặc làm giảm hiệu quả điều trị. Các kháng thể không trung hòa có thể thay đổi hiệu quả bằng cách thay đổi quá trình dược động học (PK) của sinh phẩm hoặc gắn sai đích [15], [34], [35], [41], [49]. Các phân tử thuốc nhỏ phải hình thành hapten để gây ra đáp ứng miễn dịch, tuy nhiên, thuốc sinh học thì không cần. Do vậy, các 8 thuốc sinh học có khả năng tạo ra các phản ứng miễn dịch cao hơn là các thuốc phân tử nhỏ thông thường [47]. Tính sinh miễn dịch phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bên cạnh những nguyên nhân bên trong tác động đến tính sinh miễn dịch của sinh phẩm như thành phần acid amin khác nhau, thay đổi trong cấu trúc hoặc các đặc tính hóa học còn một số các yếu tố bên ngoài cũng tác động lên tính sinh miễn dịch bao gồm đường dùng, liều lượng, thời gian điều trị và đặc điểm bệnh nhân (hình 1.2) [15], [34]. 1.4. Đặc điểm riêng của sinh phẩm tương tự và những thay đổi có thể dẫn đến những sai lệch so với sinh phẩm tham chiếu Về nguyên tắc, sinh phẩm tương tự cũng là một thuốc sinh học, tương tự với thuật ngữ thuốc generic trong thuốc hóa dược. Tuy nhiên, các sinh phẩm có nguồn gốc từ các sinh vật sống và chứa các hoạt chất có phân tử lượng lớn, phức tạp gây khó khăn cho nghiên cứu các đặc tính của chúng. Chỉ cần những biến đối trong nguồn nguyên liệu sinh học và quy trình sản xuất cũng dẫn đến sự không đồng nhất dù là nhỏ nhất giữa các sản phẩm với nhau, thậm chí có cả khác biệt giữa các lô của cùng một sinh phẩm [15], [41]. Những thay đổi này có thể làm thay đổi thành phần, cấu trúc dẫn đến thay đổi tính sinh miễn dịch, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của thuốc [59]. Vì giống như thuốc hóa dược, quy trình sản xuất sinh phẩm tham chiếu (SPTC) sẽ được giữ bí mật ngay cả khi SPTC đã hết hạn bản quyền. Do đó, SPTT và SPTC có thể sẽ có nguồn gốc và quy trình sản xuất không giống nhau, dẫn tới sản phẩm sao chép cũng không giống nhau. Ngay cả khi SPTT được sản xuất từ các cấu trúc di truyền giống với SPTC thì việc sử dụng các kỹ thuật sản xuất, vận chuyển, đóng gói giống với SPTC vẫn có thể làm chúng không tương đương với SPTC [44]. Trong một nghiên cứu so sánh 11 sản phẩm epoetin từ bốn quốc gia khác nhau (Hàn Quốc, Argentina, Trung Quốc, Ấn Độ), sự phân bố các đồng phân trong các sản phẩm này rất khác nhau và có độ lệch lớn về hoạt tính sinh học in vivo, dao động từ 71% đến 226% [37], [44]. 9 1.5. Tính an toàn của sinh phẩm Các mối quan tâm về an toàn của các sinh phẩm và SPTT chủ yếu liên quan đến hệ miễn dịch. Một số thuốc kháng TNF như infliximab, adalimumab có thể gây ra các phản ứng quá mẫn nhanh hoặc chậm, nhiễm khuẩn, các tác dụng không mong muốn như viêm mạch, viêm đại tràng, suy tim, bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống, viêm gan, …, và nhiều thuốc có khả năng sinh ung thư [8]. Mức độ nghiêm trọng của phản ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố và khó thể dự đoán được. Do vậy, thử nghiệm lâm sàng là cách thức tốt nhất để đánh giá tính an toàn của sinh phẩm [59]. Sinh phẩm và SPTT ra đời mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân, nhưng cũng tiềm ẩn nhiều nguy cơ liên quan đến an toàn, đặc biệt liên quan đến phản ứng miễn dịch. Có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, các sinh phẩm khác nhau tiềm ẩn nguy cơ khác nhau, thậm chí nguy cơ có thể thay đổi trong cùng một sản phẩm ở những lô khác nhau. Mỗi một thay đổi trong sản xuất, đóng gói hay bảo quản sinh phẩm đều ẩn chứa việc hình thành các nguy cơ cho thuốc. Một ví dụ điển hình cho nhận định này là sự khác biệt về nguy cơ xuất hiện bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) giữa các chế phẩm epoetin [45]. Cụ thể, các thay đổi về chất ổn định (chuyển từ albumin huyết thanh người trong công thức thành polysorbat 80) hoặc sử dụng nắp cao su không tráng chứa Wonfram (tungsten) đã dẫn đến tăng kích thích hình thành các kháng thể trung hòa kháng erythropoietin ở người sử dụng, làm vô hiệu hóa cả erythropoietin nội sinh lẫn epoetin ngoại sinh và làm bất sản tủy xương đối với các tế bào tiền erythropoietin. Kết quả của chuỗi phản ứng này khiến bệnh nhân không thể đáp ứng với mọi loại erythropoietin và phải sống dựa hoàn toàn vào truyền máu. [46]. Điều này cho thấy nếu các thuốc sinh học được sản xuất bằng quy trình khác so với các thuốc phát minh, nguy cơ đối với người sử dụng sẽ tăng lên dẫn tới cần có các phương pháp chuyên biệt để đánh giá hiệu quả, an toàn và quản lý nguy cơ. 10 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Tổng quan các quy định quản lý sinh phẩm và SPTT Đối tượng nghiên cứu tương ứng với mục tiêu này là các văn bản quản lý sinh phẩm bao gồm các quy định pháp lý và hướng dẫn cho sinh phẩm cũng như sinh phẩm tương tự hiện đang có hiệu lực tại một số quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới bao gồm: • Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Yêu cầu kỹ thuật đối với Dược phẩm Sử dụng cho Người – ICH • Tổ chức Y tế Thế giới – WHO • Liên minh châu Âu – EU • Hoa Kỳ • Singapore • Malaysia • Việt Nam 2.1.2. Khảo sát dữ liệu an toàn của sinh phẩm từ trung tâm DI&ADR Quốc gia Đối tượng nghiên cứu liên quan đến mục tiêu này bao gồm tất cả các báo cáo ADR thuộc về sinh phẩm đã gửi đến Trung tâm DI&ADR Quốc gia (bao gồm báo cáo từ đơn vị khám chữa bệnh (ĐVKCB) và đơn vị kinh doanh thuốc (ĐVKDT) trong giai đoạn 16/12/2014 đến 15/12/2016 (giai đoạn 2015-2016). 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Tồng quan các quy định quản lý sinh phẩm và sinh phẩm tương tự a. Quy trình tiến hành nghiên cứu Đề tài được thực hiện theo phương pháp tổng quan. Quy trình thu thập tài liệu cho nghiên cứu được cụ thể hóa trong hình 2.1. 11