Tài liệu Bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh và cách chăm sóc bệnh nhi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BỆNH VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH VÀ CÁCH CHĂM SÓC BỆNH NHI Sinh viên thực hiện : Nguyễn Thị Bích Thủy Mã sinh viên : B00039 Chuyên ngành : Cử nhân Điều dưỡng Hà Nội, 2/2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BỆNH VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH VÀ CÁCH CHĂM SÓC BỆNH NHI Giáo viên hướng dẫn: BS CKII Đinh Phương Anh Sinh viên thực hiện : Nguyễn Thị Bích Thủy Mã sinh viên : B00039 Chuyên ngành : Cử nhân Điều dưỡng Hà Nội, 2/2011 Thang Long University Library LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập nghiên cứu, hoàn thành khóa luận tốt nghiệp, tôi đã nhận được sự dạy bảo, giúp đỡ và sự động viên hết sức tận tình của các thầy cô, gia đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS. TS. Phạm Thị Minh Đức - Trưởng khoa Điều Dưỡng Trường Đại học Thăng Long đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình học tâp và hoàn thành khóa luận. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn BS CKII. Đinh Phương Anh đã tận tình hướng dẫn, trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành khóa luận. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Khoa Điều Dưỡng Trường Đại học Thăng Long đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt, trang bị kiến thức và đạo đức nghề nghiệp của người thầy thuốc cũng như giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban Giám hiệu Phòng Đào tạo Trường Đại học Thăng Long đã tạo điều kiện cho phép và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận. Tôi vô cùng biết ơn gia đình và những người thân yêu, những người bạn đã luôn ở bên tôi, động viên và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 2 năm 2011 Nguyễn Thị Bích Thủy MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1:NHỮNG VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN Ở TRẺ SƠ SINH Trang 1 3 1.1. Lịch sử nghiên cứu 4 1.2. Sự hình thành, cấu trúc và đặc tính của Bilirubin 1.2.1. Sự hình thành bilirubin 4 4 1.2.2. Cấu trúc của bilirubin 4 1.2.3. Các dạng tồn tại và đặc tính của bilirubin 1.2.4. Các chất đồng phân của bilirubin 1.2.5.Bilirubin trực tiếp (TT) hay bilirubin monoglucuronide, diglucuronide 4 5 6 1.3. Chuyển hóa bilirubin ở thai nhi 1.3.1. Bilirubin trong nước ối 1.3.2. Sản xuất bilirubin, chức năng gan, sự vận chuyển qua rau thai 1.4. Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh 1.4.1. Sự tạo thành bilirubin 1.4.2. Vận chuyển bilirubin và sự tiếp nhận bilirubin ở tế bào gan 1.4.3. Sự tiếp hợp và bài tiết bilirubin 6 6 7 7 7 8 8 1.4.4. Sự bài tiết bilirubin vào mật và đường ruột 1.5. Dịch tễ học vàng da sơ sinh 10 1.6. Các nguyên nhân gây tăng vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh 1.7. Tổn thương thần kinh do tăng bilirubin GT 1.7.1. Giải phẫu bệnh 1.7.2. Nghiên cứu thực nghiệm 1.7.3. Cơ chế sinh lí bệnh 1.7.4. Các yếu tố dẫn tới tổn thương não khi tăng blirubin máu 1.7.5. Chẩn đoán 1.7.6. Điều trị 1.7.6.1 Thay máu 1.7.6.2 Ánh sáng liệu pháp (chiếu đèn) 1.7.6.3 Điều trị bằng thuốc 10 12 13 13 13 13 13 15 19 21 22 24 Thang Long University Library CHƯƠNG 2: CHĂM SÓC VÀ THEO DÕI BỆNH NHÂN VÀNG DA 25 2.1. Nhận định 2.1.1. Các thông tin chung về người bệnh 2.1.2. Hỏi bệnh 2.1.3. Khám thực thể 2.2. Chẩn đoán điều dưỡng 2.3. Lập kế hoạch chăm sóc bệnh nhân vàng da 25 25 25 25 26 26 2.4. Can thiệp điều dưỡng 2.4.1 Chăm sóc cơ bản 26 2.4.2. Kỹ thuật chiếu đèn 26 27 2.4.2.1 Mục đích 27 2.4.2.2 Chỉ định, chống chỉ định 2.4.2.3. Dụng cụ 27 27 2.4.2.4. Các bước tiến hành 27 2.4.2.5. Theo dõi, ghi hồ sơ 2.5. Kết quả mong đợi 27 28 KẾT LUẬN 1 KẾT LUẬN 2 TÀI LIỆU THAM KHẢO 29 30 31 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu viết tắt Tên đầy đủ A/B Albumin / Bilirubin Bilirubin GT Bilirubin gián tiếp Bilirubin TP Bilirubin toàn phần Bilirubin TT Bilirubin trực tiếp CTM-TC Công thức máu – tiểu cầu Hb Hemoglobin HCL Hồng cầu lưới HRMN Hàng rào máu não LS Lâm sàng VNN Vàng nhân não XN Xét nghiệm Thang Long University Library DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ Trang Sơ đồ 1. Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh 10 Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu 11 (theo Maisel 1994) Bảng 1.2. (theo Kramer 1969) 15 Bảng 1.3. Trẻ đủ tháng, khỏe (tuổi thai > 37 tuần, P > 2500g) 19 Bảng 1.4. Trẻ đẻ non 20 Bảng 1.5. Chỉ định thay máu dựa vào nồng độ bilirubin và tỉ lệ 20 bilirubin/albumin (B/A) Bảng 1.6. Bất đồng ABO có huyết tán 20 Bảng 1.7. Thay máu sau sinh 21 Hình 1. Các vùng vàng da 16 Hình 2. Trẻ vàng da tăng bilirubin tự do 17 Hình 3. Trẻ vàng da có tăng trương lực cơ 18 Hình 4. Điều trị chiếu đèn cho trẻ vàng da 23 LỜI MỞ ĐẦU Vàng da tăng bilirubin tự do(tăng bilirubin gián tiếp) (GT) là một biểu hiện khá thường gặp ở trẻ sơ sinh: 70% trẻ đủ tháng và 80% trẻ thiếu tháng trong tuần đầu của cuộc sống [15]. Bilirubin được tạo thành từ sự dị hóa của huyết cầu tố trong máu sau khi chấm dứt đời sống của hồng cầu. Sự dị hóa của hồng cầu trong cơ thể qua 4 giai đoạn: trong hệ liên võng nội mô; trong máu; trong tế bào gan; trong ống tiêu hóa. Đa số các trường hợp vàng da sơ sinh là vàng da sinh lý. Vàng da sơ sinh được xem là vàng da bệnh lý khi có sự tăng sản xuất quá mức và sự giảm đào thải bilirubin trong những ngày đầu sau sinh, tương ứng với nồng độ blilirubin TP ≥ 12,9 mg %. Biểu hiện này gặp ở 5 -25 % trẻ sơ sinh [13]. Tại Mỹ, mỗi năm có từ 60 -70% số trẻ sơ sinh, trong số 4 triệu trẻ mới sinh có triệu chứng vàng da trên lâm sàng. Vàng da cũng chính là một nguyên nhân hay gặp nhất làm trẻ phải tái nhập viện những ngày đầu sau sinh [5]. Ở Việt Nam, theo Cam Ngọc Phượng, vàng da sơ sinh gặp ở 50% trẻ đủ tháng và đặc biệt gần 100% trẻ đẻ non. Theo Ngô Minh Xuân, vàng nhân não có xu hướng tăng dần: năm 1995: 147 trường hợp, năm 1996: 158 trường hợp, năm 1997: 238 trường hợp. Vàng da sơ sinh tuy thường gặp nhưng dễ phát hiện muôn, do đó tình trạng vàng da nặng đe dọa nhiễm độc thần kinh dễ xảy ra, điều này không chỉ xảy ra ở những trẻ đẻ non tháng, bệnh lý, mà còn gặp ở những trẻ đủ tháng khỏe mạnh trong những ngày đầu sau sinh. Diễn biến từ giai đoạn vàng da sơ sinh nặng do tăng bilirubin GT sang giai đoạn vàng da nhân thường xảy ra rất nhanh và phức tạp đôi khi chỉ trong vòng vài giờ. Có rất nhiều nguyên nhân dẫn tới vàng da sinh tăng bilirubin GT, trong đó bất đồng nhóm máu nặng nề nhất. Tuy nhiên còn rất nhiều các trường hợp, người ta vẫn không xác định được căn nguyên. Tại khoa sơ sinh bệnh viện phụ sản trung ương trung bình 1 ngày có khoảng 20 bệnh nhân điều trị vàng da, chiếm gần 25% các trường hợp sơ sinh bệnh lý. Khi trẻ bị vàng da tăng bilirubin tự do, việc phát hiện sớm bệnh vàng da tăng bilirubin 1 Thang Long University Library tự do và điều trị hiệu quả là điều hết sức cần thiết, tuy nhiên ngoài việc điều trị bằng thuốc bằng liệu pháp ánh sáng rất cần có những chăm sóc và theo dõi khoa học, phù hợp vì vậy người điều dưỡng cần trang bị cho mình những kiến thức tổng hợp, không chỉ về chăm sóc mà còn phải bổ sung những kiến thức về bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh. Do đó tôi nghiên cứu chuyên đề: "Bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh” với mục tiêu chính: 1. Nêu được những hiểu biết cơ bản về bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh. 2. Đưa ra các biện pháp chăm sóc và theo dõi bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh. 2 CHƯƠNG 1: NHỮNG VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN Ở TRẺ SƠ SINH 1.1. Lịch sử nghiên cứu Các nhà sinh lý học đã ghi nhận những trường hợp vàng da sơ sinh từ rất sớm. Ngay từ thế kỉ thứ 18, Morgagmi và cộng sự đã mô tả 15 đứa trẻ vàng da. Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học của vàng da sơ sinh được tìm thấy trong các số liệu của y văn thế giới ở thế kỷ 19: vàng da đầu tiên xuất hiện ở mặt sau đó lan dần xuống thân, rồi chân, tay và biến mất theo chiều ngược lại. Hiện tượng này là cố định và độc lập với các yếu tố nguy cơ [16]. Chẩn đoán chính xác bằng cách định lượng bilirubin máu. Theo nghiên cứu của các tác giả người Mỹ, mức bilirubin trung bình trong máu rốn trẻ sơ sinh bình thường là 1,4 – 1,9 mg/dl [13]. Trên thế giới hằng năm có rất nhiêu các nghiên cứu về tỉ lệ mắc, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ, cũng như các biện pháp điều trị vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh. Nồng độ bilirubin máu bình thường ở người lớn là 0,3 – 1mg/dl. Ở trẻ em 3,3% có mức bilirubin không vượt quá 1mg/dl, 8,2% không vượt quá 1,5mg/dl [13]. ; Tổn thương não do tăng bilirubin máu (VNN): đây là tình trạng nhiễm độc tế bào thần kinh vùng nhân xám trung ương hay nhân của dây thần kinh ngoại vi do tăng bilirubin máu. Năm 1940 -1950 VNN gặp chủ yếu ở những trẻ vàng da tăng bilirubin GT do bất đồng Rh, còn bất đồng ABO là rất ít [2]. Năm 1956, theo Kenneth tỉ lệ này là 2,5%, trong đó có 6,7% trẻ có bilirubin máu trên 20mg/dl, 30,5% trẻ có bilirubin máu > 30,5mg/dl. Tỉ lệ VNN tăng theo nồng độ bilirubin máu [10]. Năm 2001, Ebbesen ( Đan Mạch): 6 trường hợp [9]. Ở Việt Nam: Năm 1976, theo Tạ Anh Hoa, có 10 trong số 25 trẻ vàng da được thay máu có dấu hiệu VNN [4]. Trong 2 năm 1995 – 1996, tại viện Nhi Trung Ương có 126 trẻ vàng da nặng phải thay máu, 83% có bilirubin > 20mg/dl, 43% có bilirubin > 30mg/dl. Năm 1995 bệnh viên Nhi Đồng 1 có 147 trường hợp VNN. Năm 1996 là 158 trường hợp. Năm 1997 là 238 trường hợp. Ở bệnh viện Từ Dũ, năm 1996 là 29 trường hợp, năm 1997 3 Thang Long University Library là 6 trường hợp [2], [5]. Tại BV Phụ sản Trung ương chưa có số liệu thống kê VNN. 1.2. Sự hình thành, cấu trúc và đặc tính của Bilirubin 1.2.1. Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của chuyển hóa Fe –protoporphyrin ( heme). Dưới xúc tác của enzym (heme – oxygenase) ở hệ liên võng nội mô, heme sẽ được chuyển thành carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân băng nhau về số lượng). Sau phân tách Fe được giữ lại trong cớ thể, CO đào thải qua phổi, sắc tố mới biliverdin, do được tách từ vị trí α của vòng heme nên có công thức là Ixα. Biliverdin được bài tiết vào mặt, dưới tác dụng của men NADPH phụ thuộc biliverdin reductase, biliverdin IX α sẽ được chuyển thành bilirubin IX α. Đây là dang bilirubin GT có công thức hóa học là ZZ. Ngoài ta người ta còn tìm thấy trong huyết tương các dạng đồng phân khác của bilirubin bao gồm bilirubin Ixβ, IXγ, Ixδ tương ứng với các vị trí phân tách β,γ,δ của vòng heme [2][5][13]. 1.2.2. Cấu trúc của bilirubin Cấu tạo cơ bản của bilirubin bao gồm 4 vòng pyrrole, được gắn kết với nhau bằng 3 cầu nối carbon (methyl). Sự gắn kết của các chuỗi bên ( methyl, vynyl va propionic) tương ứng với các chất gốc của heme, protoporphyrin. Bilirubin được dẫn xuất từ heme, bằng sự tách ra từ cầu nối α methyl. Cấu tạo hình thể trên đầu nối C – 4 và C – 15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác dụng của quang trị liệu. Dạng ZZ là dạng đặc trưng chính của bilirubin GT, vì nó tạo ra sự thành lập các mối liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào. Chính vì lý do này, mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipides, nó có thể lắng động trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào, nhất là các tế bào thần kinh [5][13]. 1.2.3. Các dạng tồn tại và đặc tính của bilirubin Bằng phương pháp quang phổ và cộng hưởng từ, người ta xác định được cấu trúc ổn định của bilirubin bởi sự có mặt của các liên kết hydrogen ở bên trong phân tử, có cực COOH ưa nước và nhóm NH không có khả năng tan trong nước. Nhóm không ưa nước hydrocarbon ở xung quanh làm cho phân tử bilirubin không tan 4 trong nước nhưng có khả năng tan trong dung môi như chloroform. Do đặc điểm này mà bilirubin giống như các chất ưa lipide khác là rất khó được bài tiết nhưng có khả năng xuyên màng sinh học như màng rau thai, hàng rào máu não, màng tế bào gan một cách dễ dàng. Brodersen cho rằng bilirubin là một chất ưa lipide, ông đã tìm thấy phức hợp bilirubin với phosphatidylcholin (lecithin) – một thành phần chính của màng tế bào, nên tan trong mỡ. Điều đó cũng được khẳng định bởi Mc Donagh và các nghiên cứu gần đây [13]. Bilirubin gián tiếp (GT) tồn tại dưới hai dạng : A. Bilirubin anion, phần lớn khi lưu hành trong máu được gắn với albumin máu. B. Bilirubin axit, được tạo thành khi toan máu, có xu hướng kết tụ và gắn lên màng tế bào. (A). Dạng bilirubin (anion,dianion)hay bilirubin tự do (TD) mang điện tích âm, nên khi lưu hành trong máu chúng phải gắn với albumin (vì albumin mang điện tích dương). (B). Bilirubin axit Trong môi trường kiềm, các cầu nối H+ bên trong phân tử bilirubin dễ bị phá vỡ, làm xuất hiện hai nhóm COO- và bilirubin trở nên có điện tích âm, vì vậy phân tử này có thể tan trong dung dịch muối natri và kali. Khi ở trong môi trường rượu( ethanol, methanol) ngay lập tức xảy ra phản ứng diazo. Đó là cơ sở cho việc đo bilirubin GT của Vanden Bergh ( phản ứng Vanden Bergh) [13]. 1.2.4. Các chất đồng phân của bilirubin Bilirubin là chất duy nhất trong cơ thể có khả năng hấp thu ánh sáng . Dưới tác dụng của ánh sáng ba phản ứng có thể xảy ra: quang oxy hóa, tạo đồng phần cấu trúc, tạp đồng phân hình thái. Sản phẩm được tạo ra do quá trình quang oxy hóa là không đáng kể, dễ đào thải qua nước tiểu. Quá trình đồng phân hình thái sẽ tạo ra một số sản phẩm khác nhau: 4Z;15E Bilirubin IX (4Z;15Z) 4E;15Z (Các dạng đồng phân) 4E;15E 5 Thang Long University Library Quá trình tạo đồng phân hình thái xảy ra rất nhanh. Ở trẻ em dạng (4Z;15E) chiếm đa số và ở điều kiện cân bằng, dạng đồng phân này chiếm 20% sau vài giờ điều trị bằng ánh sáng. Tỉ lệ này không bị ảnh hưởng bởi cường dộ ánh sáng [2][13]. Trong quá trình tạo đồng phân cấu trúc, một sản phẩm mới được hình thành là lumirubin ( phụ thuộc vào cường độ ánh sáng). Trong quá trình điều trị ánh sáng, nồng độ lumirubin chiếm khoảng 2 – 6% tổng số bilirubin trong huyết thanh. Lumirubin được đào thải nhanh hơn nhiều so với (4Z;15E) do thời gian bán hủy ngắn (2 giờ) và số lượng được tạo ra không nhiểu [5][13]. Nói chung, các sản phẩm chuyển hóa này có cấu trúc như bilirubin nhưng khác nhau về tính chất lí hóa, nên chúng được bài tiết không qua chuyển hóa và không có khả năng ngấm qua màng tế bào nên không gây độc tế bào. 1.2.5.Bilirubin trực tiếp (TT) hay bilirubin monoglucuronide, diglucuronide Phức hợp bilirubin – albumin tới gan, bilirubin sẽ tách khỏi albunmin và sẽ kết hợp với đường và axit glucurinic dưới xúc tác của enzym UDPGT ( uridine diphosphate glucuronyl transferase) để tạo thanh bilirubin TT. Tùy theo vị trí este hóa ( C2 hoặc C8) mà tạo ra một trong 2 đồng phân của bilirubin monoglucuronide, nếu cả 2 vị trí (C2 và C8) được este hóa thì tạo ra bilirubin diglucuronide. Bilirubin TT tan trong nước tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột được đào thải qua phân và nước tiểu [2][3][13]. 1.3. Chuyển hóa bilirubin ở thai nhi. 1.3.1. Bilirubin trong nước ối Bilirubin có thể xuất hiện trong nước ối từ tuần thứ 12 của thai kì, nhưng sẽ biến mất vào tuần thứ 36 – 37. Người ta quan sát thấy tăng bilirubin GT trong nước ối và có thể dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng của bệnh tạo máu do bất đồng nhóm máu mẹ - con Rh. . Người ta vẫn chưa biết một cách rõ ràng vì sao bilirubin lại có ở trong nước ối. Có thể là do bài tiết của khí phế quản; bài tiết chất nhầy của dạ dày – ruột hoặc nước tiểu và phân su; sự thấm qua dây rốn và da của thai nhi; và sư quay lại của máu mẹ[13]. 6 1.3.2. Sản xuất bilirubin, chức năng gan, sự vận chuyển qua rau thai Mức độ sản xuất bilirubin ở thai nhi vẫn chưa được xác định nhưng ít ra nó cũng giống như là ở trẻ sơ sinh. Sự vận chuyển bilirubin của bào thai chủ yếu nhờ vào liên kết với α – fetoprotein. Ở thai nhi, nồng độ bilirubin máu thấp, khả năng tiếp nhận bilirubin từ vòng tuần hoàn và chuyển thành bilirubin kết hợp còn hạn chế men UDPGT có thể hoạt động từ tuần thai thứ 16. Mãi tới gần đây, những phân tích một cách chi tiết về men UDPGT vẫn chưa được hoàn thiện, trước khi dùng phương pháp ghi sắc dịch áp lực cao, người ta vẫn chưa có thể đo được nồng độ rất thấp của bilirubin glucuronide. Trước tuần thai thứ 14 sắc tố bilirubin chưa được phát hiện từ tuần thứ 14 đến 15, bilirubin Ixβ xuất hiện và là dạng bilirubin chủ yếu tới tuần thứ 20, mặc dù giữa tuần thứ 16 -17 đã có một lượng nhỏ bilirubin Ixα. Giữa tuân 20 – 30 , bilirubin IX α xuất hiện và ở tuần 30 thì dạng monoglucuronide của bilirubin IX α là chủ yếu. Con đường bài tiết của bilirubin bào thai là nhờ rau thai. Bởi vì thực sự tất cả bilirubin bào thai ở dạng không kết hợp, nó sẽ xuyên qua rau thai đi vào vòng tuần hoàn mẹ và được bài tiết nhờ gan mẹ. Sử dụng phương pháp ghi sắc áp lực cao Rosenthal đã đo được nồng độ bilirubin trong động mạch rốn và tĩnh mạch rốn ở trẻ đủ tháng mới sinh. Trong tất cả các trường hợp bilirubin tồn tại ở dạng không kết hợp. Nồng độ bilirubin trung bình trong máu động mạch rốn là 5,1±1,8 mg/dl (86,6±31,2µmol/l), trong tĩnh mạch rốn là 2,7±0,7mg/dl (45,6±12,6 µmol/l). Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới rau thai gấp 2 lần từ rau thai trở về bào thai, chứng tỏ một sự lọc rất hiệu quả của rau thai từ tuần hoàn rau thai. Nồng độ bilirubin máu mẹ trung bình là 0,5±0,16mg/dl ( 7,7±2,8 µmol/l). Do đó, ở trẻ sơ sinh hiếm khi vàng da, trừ trường hợp tan máu nghiêm trọng, khi đó có sự tích lũy của bilirubin không kết hợp. Bilirubin kết hợp không đi qua rau thai, và có thể tích lũy trong huyết tương và các mô khác [13]. 1.4. Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh. 1.4.1. Sự tạo thành bilirubin Sự tạo thành bilirubin xảy ra ở hệ liên võng nội mô, là sản phẩm cuối cùng của chuyển hóa heme. Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin (Hb), cứ 1 gam 7 Thang Long University Library Hb sinh ra 35 mg bilirubin. Khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác là myoglobin, cytochromes, catalase. Quá trình này xảy ra là nhờ tác dụng của men heme oxygenase. Nếu tính theo cân nặng, nồng độ heme oxygenase trong gan của trẻ sơ sinh cao gấp 6 lần so với người lớn. Chính men này đã khởi động cho chuỗi phản ứng dẫn đến việc sản xuất quá độ của bilirubin (6 – 8mg/kg/24h, thay vì 3 – 4mg/kg/24h như ở người lớn) [2][3][5[13][17]. 1.4.2. Vận chuyển bilirubin và sự tiếp nhận bilirubin ở tế bào gan Một khi rời khỏi hệ liên võng nội mô, bilirubin sẽ được vận chuyển vào máu và được gắn với bilirubin ở những chỗ gắn đầu tiên có ái lực cao với sự gắn ổn định là 6,8x10 7mol-1. Ở pH = 7,4 khả năng hòa tan của bilirubin rất thấp khoảng 4nm/l (0,24mg/dl) - ở mức bilirubin bình thường ở trẻ em và người trưởng thành, bilirubin có thể gắn với chất mang albumin, vì vậy mà nồng độ bilirubin tự do trong máu là rất thấp. Tế bào nhu gan có khả năng “hấp dẫn” chọn lọc và hiệu quả cao bilirubin không kếp hợp trong máu mà người ta vẫn chưa rõ cơ chế vì sao. Khi phức hợp bilirubin – albumin tiếp cận tế bào gan, một phần bilirubin nhưng không gắn albumin sẽ xuyên màng đi vào tế bào gan, ở những chỗ gắn tan trong protein. Sự vận chuyển bilirubin từ máu tới bào gan là nhờ nhưng chất mang trung gian. Trong tế bào gan, bilirubin sẽ gắn với ligandin (γ – protein), glutathione S – transferase B và protein mang khác [13]. Ở trẻ sơ sinh bilirubin vận hành qua màng theo cả 2 chiều, ở người trưởng thành chỉ có 40% bilirubin. Mặc dù ligandin không tham gia trực tiếp vào việc bắt giữ bilirubin, nhưng có khả năng làm giảm dòng bilirubin quay trở lại máu, vì vậy làm tăng rõ rệt việc bắt giữ. Chỉ định dùng Phenobarbital cho mẹ trước sinh làm tăng nồng độ ligandin, góp phần tăng vị trí gắn trong tế bào. Vì vậy bilirubin có thể xuyên màng trực tiếp. 1.4.3. Sự tiếp hợp và bài tiết bilirubin Do có các cầu nối hydrogen trong, phân tử bilirubin không kết hợp không tan trong nước ở pH = 7. Dưới tác dụng của enzym UDPGT, bilirubin sẽ kết hợp với đường, axit glucuronic để tạo thành bilirbin TT (bilirubin UDPGT), có khả năng tan trong nước và được bài tiết ra ngoài. Khi một trong hai vị trí C2 hoặc C8 được este 8 hóa sẽ tạo ra bilirubin monoglucuronide. Cả hai vị trí C2, C8 được este hóa tạo ra bilirubin diglucuronide. Rosenthal và cộng sự đã đo lượng bilirubin TT bằng phương pháp sắc kí dịch hiệu suất cao. Ở trong máu người trưởng thành khỏe mạnh, phụ nữ có thai đủ tháng, dây rốn vừa được cắt, nồng độ bilirubin toàn phần không vượt quá 2mg/dl, đa số là bilirubin GT. Ngược lại nồng độ bilirubin máu rốn của những trẻ có bất đồng nhóm máu mẹ - con, thiếu oxy trong tử cung cao hơn 2mg/dl. Con số này khẳng định rằng nồng độ bilirubin tăng cao trong tử cung, bilirubin UDPGT hoạt động đã gây ra cơn đẻ non. Ở trẻ non tháng và đủ tháng, bilirubin TT xuất hiện trong vòng 24 – 48 giờ sau sinh. Bilirubin digucuronide xuất hiện trước bilirubin monoglucuronide 24 – 48 giờ. Vào ngày thứ 3 sau sinh, bilirubin diglucuronide chiếm 21%. Sự monoeste ở vị trí C8 là chủ yếu. Bilirubin TT được phát hiện khi mà nồng độ bilirubin TP trên 2mg/dl. Vì vậy mà bilirubin TT ở trẻ đủ tháng cao hơn trẻ non từ 25 tuần, nồng độ bilirubin TT ở trẻ đủ tháng cao hơn trẻ non tháng. Hơn nữa, bình thường tỉ lệ bilirubin TT chỉ chiếm 2 – 5% tổng lượng bilirubin[13]. 9 Thang Long University Library 1.4.4. Sự bài tiết bilirubin vào mật và đường ruột Sau khi tiếp hợp tại gan, bilirubin TT được tiết vào vi mật quản, rồi xuống đường ruột. Một phần bilirubin TT có thể bị tác dụng của men β glucuronidase trở lại bilirubin GT về gan trong chu trình ruột gan, còn phần lớn bilirubin TT được thải qua phân 90% ( khoảng 100 – 200 mg sterobilinogen/ngày) và 10% qua nước tiểu (khoảng 4mg urobilinogen/ngày). (Hệ liên võng nội mô) Dị hóa Hb(75%) 25%( Từ nguồn khác) Hem oxygenase Biliverdin Hệ liên võng nội mô Biliverdin reductase Bilirubin + Albumin Chu trình gan ruột Ligandin ( gan) Glucuronosyl transferase Bilirubin glucuronide β glucuronidase Bilirubin (ruột) Stercobilin, Urobilinogen Sơ đồ 1. . Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh 1.5. Dịch tễ học vàng da sơ sinh Nhiều nghiên cứu cho thấy trên 56% trẻ sơ sinh vàng da bệnh lí không tìm thấy nguyên nhân. Mặt khác, người ta cũng chứng minh được rằng có nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu, sẽ được mô tả dưới bảng dưới đây [13] 10 Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu ( theo Maisel 1994) Yếu tố Ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu Giảm Tăng Đông Á Chủng tộc Người gốc Mỹ Người Mỹ gốc Phi Hy Lạp Tuổi cao Đái đường Tăng huyết áp Mẹ Uống thuốc tránh thai trong Hút thuốc thời kì thụ thai Ra máu âm đạo 3 tháng đầu Kẽm huyết thanh thấp Phenobarbital Meperdine Mẹ dùng thuốc Oxytoxin Reserpine Diazepam Aspirin Gây tê tủy sống Chloral hydrate Promethazine Heroin Phenytoin Antipyrine Rượu Kiểu sinh Sinh đường dưới Vỡ ối sớm Cân nặng thấp Đẻ non Con Giới nam Chậm kẹp rốn Bilirubin máu dây rốn cao Chậm thải phân su 11 Thang Long University Library Bú mẹ Cung cấp thiếu calo Sụt cân sinh lý nhiều Zn, mg huyết thanh thấp Dùng thuốc cho con Chloral hydrate Khác Độ cao 1.6. Các nguyên nhân gây tăng vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh * Tăng tạo bulirubin máu - Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ ABO, Rh, và phân nhóm khác - Do bất thường về hình dạng hồng cầu - Do thiếu enzym hồng cầu: Thiếu G6PD; Thiếu pyruvate kinase; Thiếu các enzym khác - Do bất thường về Hb: α, β thalassemia - Do dùng vitamin K3 - Nhiễm khuẩn - Tan máu ngoài mạch, xuất huyết, u máu, chảy máu phổi, não … - Đa hồng cầu - Truyền máu mẹ – thai, thai – thai - Cặp dây rốn muộn - Nuốt máu - Tăng tuần hoàn ruột – gan : Hẹp môn vị; Tắc ruột - Mẹ đái tháo đường * Giảm khả năng đào thải bilirubin - Do bất thường về chuyển hóa: Bệnh vàng da không tan máu có tính chất gia đình: bệnh Gilbert type I,II; Bệnh galactose huyết bẩm sinh; Bệnh tyrosine huyết; Bệnh tăng methionine máu - Thuốc và hormone: Suy giáp; Suy tuyến yên; Vàng da sữa mẹ - Đẻ non 12 1.7. Tổn thương thần kinh do tăng bilirubin GT. 1.7.1. Giải phẫu bệnh Các nghiên cứu vi thể cho thấy tổn thương chủ yếu của não bị nhuộm vàng là hoại tử, chất neuron, tăng sinh thần kinh đệm. Tuy nhiên cũng có một số vùng não mặc dù hay phát hiện có tổn thương hoại tử nhưng ít khi bị nhuộm vàng như: hạch nền, thân não, củ dây thần kinh vận nhãn, dây thần kinh thính giác, đặc biệt là ốc tai và củ não sau. Khi làm giải phẫu bệnh trẻ tử vong vì vàng da còn thấy có sự nhuộm vàng nhiều cơ quan tổ chức khác như đường hô hấp, thận, thượng thận, buồng trứng. Bằng chụp cắt lớp não của 1 trẻ di chứng sau vàng da Stanley ( New Zealand) còn thấy sự teo não ở 1 số vùng liên quan [13]. 1.7.2. Nghiên cứu thực nghiệm Ban đầu bilirubin gây tổn thương tế bào, sau đó làm giảm khả năng trao đổi ion Na – K, trao đổi nước qua màng, giảm chức năng màng, giảm điện thế màng, giảm hoạt tính đáp ứng thính lực não, giảm điện thế não, giảm dẫn truyền xung động thần kinh. Cuối cùng gấy rối loạn chuyển hóa làm chết tế bào. 1.7.3. Cơ chế sinh lí bệnh Các giả thiết Giả thiết: theo thuyết “ bilirubin tự do” Wemberg (1991), nhờ lực hút tĩnh điện blirubin anion dễ dàng òa vào lớp phospholipid của màng tế bào, xuyên màng, rồi tạo thành bilirubin axit sau khi kết hợp với ion H+ trong nguyên sinh chất của tế bào, gắn lên màng tế bào thần kinh gây tổn thương màng tế bào và chết tế bào thần kinh. 1.7.4. Các yếu tố dẫn tới tổn thương não khi tăng blirubin máu Hai dạng bilirubin gây độc tế bào thần kinh là bilirubin axit và bilirubin anion [bilirubin anion] – albumin + 2H + ↔ blirubin axit + albumin Chỉ ra mối liên quan giữa nồng độ bilirubin máu, albumin máu và pH máu. Từ đây người ta đề xuất một số yếu tố có thể gây tổn thương não là [2][5][13], [10][11][13][12]: Tăng phức hợp bilirubin anion – albumin (bilirubin GT)  Thời gian tăng bilirubin máu kéo dài  Mất khả năng gắn với albumin của bilirubin, dẫn tới tăng bilirubin tự do 13 Thang Long University Library