Tài liệu 212579613 duoc dong hoc ths nguyen thi mai hoang

ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang BM Dược lâm sàng Mục tiêu 1. Trình bày được các khái niệm tổng quát về các giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ 2. Nêu được định nghĩa và cách tính một số thông số dược động học cơ bản 3. Xác định được vai trò của các thông số dược động học trong tính toán liều dùng và lựa chọn phương thức trị liệu 4. Xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến các thông số dược động học. Dược lực học (Pharmacodynamics, PD) Dược động học (Pharmacokinetics, PK) Thuốc Cơ thể Định nghĩa dược động học Dược động học (Pharmacokinetics) là môn học nghiên cứu về số phận của một thuốc khi được đưa vào cơ thể, thông qua sự thay đổi theo thời gian của các hình thái khác nhau (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, đào thải) của thuốc ấy (Thérapie,1978). Ứng dụng dược động học - Giúp phát triển, lựa chọn và sử dụng các sản phẩm thuốc - Giúp xác định thuốc sẽ ở vị trí tác động với hàm lượng bao nhiêu và kéo dài bao lâu - Giúp tính được liều dùng thuốc phù hợp cho từng cá thể - Giúp theo dõi trị liệu - Giúp hiệu chỉnh liều ở những cơ địa đặc biệt (người già, trẻ em, người suy gan, thận,…) - Giúp đánh giá và tiên lượng được hiệu quả và độc tính của thuốc Hấp thu (Absorption) Dược động học (Pharmacokinetics) Phân bố (Distribution) Chuyển hoá (Metabolism) Thải trừ (Excretion) Sơ đồ ADME Thuốc dùng đường IV Thuốc dùng đường uống Thải trừ Drug Absorption Hấp thu Thuốc trong máu Chuyển hoá Sản phẩm thải trừ Sản phẩm chuyển hoá Phân bố Mô Thuốc dùng đường SC, IM GIAI ĐOẠN HẤP THU Bao gồm toàn bộ các hiện tượng giúp thuốc thật sự vào cơ thể bắt đầu từ nơi được chọn để đưa thuốc vào Các thông số dược động cơ bản của sự hấp thu Sinh khả dụng (SKD) (Bioavailability) Biểu thị tỷ lệ (%) và vận tốc của thuốc vào đến vòng tuần hoàn ở dạng còn tác dụng (dạng nguyên thủy và chất chuyển hoá có hoạt tính) GIAI ĐOẠN HẤP THU - Phần khả dụng F (%): được đánh giá trong mối tương quan với dạng bào chế quy chiếu - Vận tốc hấp thu: đo lường bởi Cmax: nồng độ tối đa trong huyết tương Tmax: thời gian để đạt nồng độ tối đa Ka: hằng số của vận tốc hấp thu GIAI ĐOẠN HẤP THU SKD có thể được tính toán bởi diện tích dưới đường cong (AUC-Area Under the Curve) AUC: biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian hay tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t. (Tmax) (Cmax) AUC GIAI ĐOẠN HẤP THU AUC GIAI ĐOẠN HẤP THU Tính AUC như thế nào? GIAI ĐOẠN HẤP THU SKD tuyệt đối (so với dạng bào chế chuẩn là dd tiêm IV) AUC đường uống (PO) F= Liều IV x AUC đường tĩnh mạch (IV) (1) Liều PO SKD tương đối (so với dạng bào chế mẫu chọn lựa, ở cùng liều và cùng đường cho thuốc) AUC dạng thử nghiệm (PO) F= (2) AUC dạng mẫu (PO) GIAI ĐOẠN HẤP THU Một số ví dụ về ứng dụng các thông số dược động học của sự hấp thu 1. Đánh giá khả năng đáp ứng yêu cầu điều trị dựa vào SKD tuyệt đối: SKD tuyệt đối < 50%: khó đạt yêu cầu cho tác dụng toàn thân, cho tác động tại ống tiêu hoá nếu dùng đường uống. SKD tuyệt đối > 50%: cho tác dụng toàn thân SKD tuyệt đối > 80%: lượng thuốc vào máu xấp xỉ đường tĩnh mạch GIAI ĐOẠN HẤP THU Một số ví dụ về ứng dụng các thông số dược động học của sự hấp thu 2. Đánh giá tương đương sinh học (bioequivalence) dựa vào SKD tương đối Định nghĩa tương đương sinh học: Hai chế phẩm cùng hoạt chất, cùng liều dùng, cùng đường đưa thuốc được xem là tương đương sinh học (bioequivalence) khi các số liệu trung bình của AUC0-t, AUC0-∞, Cmax; Tmax thu được từ thuốc thử dao động ở mức độ cho phép (thường trong khoảng 80% - 125%) so với thuốc lựa chọn thử nghiệm (thuốc đối chứng) (Lưu ý: các giá trị đã logarit hoá. Nếu chưa logarit hoá, khoảng dao động cho phép là 80 – 120%) GIAI ĐOẠN HẤP THU GIAI ĐOẠN HẤP THU Hai dạng bào chế của cùng 1 hoạt chất có cùng SKD nhưng không tương đương sinh học GIAI ĐOẠN HẤP THU Thông thường, quy định về tương đương sinh học chỉ bắt buộc áp dụng đối với AUC. Đối với các thuốc có phạm vi trị liệu hẹp, TĐSH cần bắt buốc áp dụng đối với cả 3 thông số (AUC, Tmax, Cmax) GIAI ĐOẠN HẤP THU MTC A B MEC C GIAI ĐOẠN HẤP THU Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu - Dạng bào chế - Hoạt chất - Cơ chế làm trống dạ dày của hệ tiêu hoá - Lượng máu ở ruột - Hiệu ứng vượt qua lần đầu (first pass effect) - Các yếu tố khác (thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý,…) GIAI ĐOẠN HẤP THU Hiệu ứng vượt qua lần đầu (first pass effect) Là sự mất mát của thuốc bởi các biến đổi sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn chung khi thuốc tiếp xúc với cơ quan có chức năng trong sự biến dưỡng (hay phá huỷ) nó. GIAI ĐOẠN HẤP THU GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố thuốc là toàn bộ các hiện tương chi phối sự phân chia hoạt chất trong cơ thể. Nó được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động bởi máu và các cơ chế chuyên chở qua màng tế bào. Sơ đồ ADME Thuốc dùng đường IV Thuốc dùng đường uống Thải trừ Drug Absorption Hấp thu Thuốc trong máu Chuyển hoá Phân bố Mô Thuốc dùng đường SC, IM Sản phẩm thải trừ Sản phẩm chuyển hoá GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Albumin (50-60% protein huyết tương), globulin, Sự phân bố ở máu alpha-1-glycoprotein acid, lipoprotein Thuốc-Protein Hoạt chất Máu Thuốc ở dạng tự do Phân tán vào mô Cho tác động Lọc qua cầu thận GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động học 1 ngăn Vd: aminoglycosides GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động học 2 ngăn GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động học 2 ngăn Vd: Vancomycin GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc ở mô: - Khả năng gắn kết của thuốc và protein của mô Thuốc-protein huyết tương >> Thuốc-protein mô Thuốc có ái lực với huyết tương Thuốc-protein huyết tương << Thuốc-protein mô Thuốc có ái lực với mô GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc ở mô: - Đặc tính lý hoá của thuốc Vd: Các thuốc gây mê thường có chỉ số lipid/nước cao nên thấm vào được các tế bào thần kinh. Lượng thuốc gây mê cần đưa cho người béo phì thường cao hơn người bình thường có cùng cân nặng GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc ở mô: - Sự tưới máu ở các cơ quan - Ái lực đặc biệt của thuốc đối với một số mô. Vd: các aminosides tập trung ở mô thận và tai trong GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Các thông số dược động cơ bản của sự phân bố Thể tích phân bố biểu kiến (Vd): biểu thị thể tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương. Vd thường được tính toán sẵn và có thể sử dụng trên những đối tượng không có những bất thường về sinh lý hoặc không có bệnh lý nặng trên gan, thận. GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ D: Dose (Liều) (g/mg) DxF Vd = (3a) Cp F: Sinh khả dụng (%) Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (g/L, mg/mL) Vd x Cp Loading dose = (3b) F QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Giúp các thuốc tan trong lipid trở nên phân cực hơn, nhờ đó bài tiết dễ dàng hơn dạng thuốc ban đầu. Chất chuyển hoá Thuốc 3 Vô hoạt Có hoạt tính 2 Vô hoạt (tiền chất) 1 Có hoạt tính (độc tính) QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Giai đoạn I Giai đoạn II Kiểu phản ứng Oxy hoá, khử, thuỷ phân Liên hợp Loại tác động của Biến đổi hay hình thành 1 Gắn thêm một thành phản ứng nhóm chức hoá học phần thường là có cực Các men tác động Monooxygenase phụ thuộc trong phản ứng Cytochrome P450 (CYP 450) Transferase QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các enzyme chính trong hệ thống cytochrome P450 tham gia chuyển hoá thuốc QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan - Yếu tố di truyền Acetyl hoá chậm Vd: isoniazid Acetyl hoá nhanh - Yếu tố tuổi tác Vd: tích tụ nordiazepam do thiếu men chuyển hoá ở trẻ sơ sinh QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan - Sự cảm ứng men gan Làm tăng sự tổng hợp các men chuyển hoá thuốc  tăng sự chuyển hoá và làm giảm hoạt tính thuốc (nếu chất chuyển hoá vô hoạt) Các chất gây cảm ứng men: phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rượu, thuốc lá,… TƯƠNG TÁC THUỐC