Tổng quan về HIV AIDS và hóa trị liệu.

  • Số trang: 151 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 49 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN DUY QUỲNH TỔNG QUAN VỀ HIV/AIDS VÀ HÓA TRỊ LIỆU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN DUY QUỲNH TỔNG QUAN VỀ HIV/AIDS VÀ HÓA TRỊ LIỆU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải 2. TS. Trần Viết Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa hữu cơ – ĐH Dược Hà Hội HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả tình cảm của mình cùng với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải và TS. Trần Viết Hùng, những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận. Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Bùi Đức Dương, Phó cục trưởng – Cục phòng, chống HIV/AIDS, đã cung cấp những tài liệu quý báu về thực trạng HIV/AIDS tại Việt Nam giúp em hoàn thành khóa luận. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên tại bộ môn Hóa hữu cơ – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này. Em xin trân trọng cám ơn các phòng ban cùng các tổ chức của Trường Đại học Dược Hà Nội, đã tạo cho em một môi trường học tập và phấn đấu thật tốt và hiệu quả. Em xin cám ơn tất cả các thầy cô giáo đã truyền đạt cho em những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt năm năm học tập và rèn luyện tại trường. Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình và bạn bè, những người luôn theo sát, chăm sóc, động viên, khích lệ em trong học tập và cuộc sống. Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2013 Sinh viên Trần Duy Quỳnh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT, THUẬT NGỮ DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV................................................................................. 2 1.1. Lịch sử phát hiện và khái niệm Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ................................................................................................................... 2 1.2. Virus HIV ................................................................................................... 3 1.2.1. Đặc tính cấu tạo của HIV ......................................................................... 3 1.2.2. Sự xâm nhập và nhân lên của virus .......................................................... 4 1.2.2.1. Mục tiêu tấn công của HIV.................................................................... 4 1.2.2.2. Sự xâm nhập và nhân lên của HIV ........................................................ 4 1.2.3. Phương thức lây nhiễn HIV ...................................................................... 6 2. THỰC TRẠNG HIV/AIDS HIỆN NAY ..................................................... 7 2.1. Thực trạng HIV/AIDS trên thế giới ......................................................... 7 2.2. Thực trạng HIV/AIDS tại Việt Nam ........................................................ 9 2.2.1. Tình hình chung ........................................................................................ 9 2.2.2. Đặc điểm dịch tễ học ................................................................................ 10 2.2.3. Điều trị kháng virus .................................................................................. 11 2.3. Tác động của đại dịch HIV/AIDS – Xu hướng phát triển ..................... 11 2.3.1. Tác động của đại dịch HIV/AIDS ............................................................ 11 2.3.2. Xu hướng phát triển .................................................................................. 12 3. HÓA TRỊ LIỆU HIV/AIDS ......................................................................... 13 3.1. Đại cương về hóa trị liệu HIV/AIDS ........................................................ 13 3.1.1. Hướng nghiên cứu về nhóm đích tác dụng của thuốc trong điều trị HIV/AIDS ........................................................................................ 14 3.1.2. Phân loại các thuốc kháng HIV hiện nay ................................................. 15 3.1.3. Nguyên tắc dùng thuốc trong điều trị HIV/AIDS .................................... 15 3.1.3.1. Nguyên tắc chẩn đoán nhiễm HIV ........................................................ 15 3.1.3.2. Nguyên tắc điều trị bằng thuốc kháng HIV (điều trị ARV) .................. 16 3.1.3.3. Điều trị ở người lớn và trẻ vị thành niên .............................................. 17 3.1.3.4. Điều trị ở trẻ em .................................................................................... 18 3.1.3.5. Điều trị ở phụ nữ mang thai – Dự phòng lây truyền từ mẹ sang con ... 19 3.1.4. Kháng thuốc trong điều trị HIV/AIDS ..................................................... 19 3.2. Thuốc kháng HIV hiện nay....................................................................... 21 3.2.1. Thuốc ức chế enzyme reverse transcriptase (RTIs).................................. 21 3.2.1.1. Đại cương về enzyme reverse transcriptase và RTIs ........................... 21 3.2.1.2. Chất ức chế RT có cấu trúc nucleoside (NRTIs) .................................. 22 3.2.1.3. Chất ức chế RT có cấu trúc nucleotide (NtRTIs) .................................. 36 3.2.1.4. Chất ức chế RT không có cấu trúc nucleoside (NNRTIs) ..................... 39 3.2.2. Thuốc ức chế enzyme protease (PIs) ........................................................ 50 3.2.2.1. Đại cương về protease và PIs ............................................................... 50 3.2.2.2. Thuốc trong nhóm ................................................................................ 52 3.2.3. Thuốc ức chế enzyme integrase (INIs) ..................................................... 79 3.2.3.1. Đại cương về integrase và INIs ............................................................. 79 3.2.3.2. Thuốc trong nhóm ................................................................................ 82 3.2.4. Thuốc ức chế quá trình hòa màng (EIs) ................................................... 85 3.2.4.1. Đại cương về quá trình hòa màng của HIV ........................................... 85 3.2.4.2. Chất ức chế quá trình dung hợp màng (FIs) .......................................... 86 3.2.4.3. Chất đối kháng CCR5 ............................................................................ 87 3.3. Hướng phát triển mới về Hóa trị liệu HIV/AIDS ................................... 90 3.3.1. Các nhóm thuốc hiện nay ......................................................................... 91 3.3.2. Phát triển các thuốc mới theo đích tác dụng và cơ chế tác dụng mới ...... 96 3.3.2.1. Chất ức chế quá trình sao chép chủ động ............................................. 96 3.3.2.2. Chất ức chế RNase H ............................................................................. 97 3.3.2.3. Chất ức chế dựa trên LEDGF ................................................................ 98 3.3.2.4. Chất ức chế nhắm mục tiêu vào protein Gag ........................................ 98 3.3.2.5. Chất ức chế dựa trên tương tác của các yếu tố nội bào với virus .......... 99 3.3.2.6. Các hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng HIV ..................................... 100 3.3.2.7. Acid valproic và tế bào nhiễm HIV tiềm tàng ....................................... 101 3.3.2.8. Các hướng phát triển khác ..................................................................... 101 3.4. Vaccine AIDS ............................................................................................. 101 3.4.1. Đại cương về caccine AIDS ..................................................................... 101 3.4.2. Các thử nghiệm vaccine AIDS và hướng phát triển ................................. 102 KẾT LUẬN........................................................................................................ 105 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 107 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT, THUẬT NGỮ ABC Abacavir Ac Acetyl AIBN 2,2'- Azobisisobutyronitrile AIDS Acquired immune deficiency syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) APV Amprenavir Ar Aryl ATV Atazanavir AZT Zidovudine BINAP 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl Bn Benzyl Boc tert-Butyloxycarbonyl t-Bu tert -Butyl Bz Benzoyl Cmax Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi dùng thuốc đường uống CAN Ceric ammonium nitrate Cbz Carbobenzyloxy CDC Centers for disease control and prevention (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh) CDI 1,1’-carbonyl diimidazole m-CPBA meta-Chloroperoxydebenzoic acid CSA (1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid d4T Stavudine DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DCC Dicyclohexylcarbodiimide DCE 1,2-Dichloroethylene DCM Dichloromethane ddC Zalcitabine ddI Didanosine DDQ 2,3-dichloro-5,6-di cyano-1,4-benzoquinone DIAD Diisopropyl azodicarboxylate DIEA Diisopropylethylamine DiBAL-H Diisobutylaluminum hydride DLV Delavirdine mesilate DMAD Dimethylazidodicarboxylate DMAP 4-(N,N-dimethylamino)pyridine DMF N,N-dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxide DNA Deoxyribonucleic acid dNTPs Deoxynucleoside triphosphates DRV Dadunavir EDC 1-Ethyl-3-(dimethyl-amino)propylcarbodiimide EFV Efavirenz EI Entry inhibitor (Chất ức chế quá trình hòa màng) ENF Enfuvirtide EPHP Ethylpiperidinium hypophosphite Et Ethyl ETV Etravirine EVG Elvitegravir FDA U.S. Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) FI Fusion inhibitor (Chất ức chế quá trình dung hợp màng) FPV Fosamprenavir FTC Emtricitabine HAART High active antiretroviral therapy (Liệu pháp kháng virus hoạt tính cao) HIV Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn dịch ở người) IDV Indinavir INI Integrase inhibitor (Chất ức chế enzyme integrase) IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry KHMDS Potassium hexamethyldisilazide LAH Lithium aluminum hydride LDA Lithium diisopropylamide LPV Lopinavir Me Methyl MIBK Methyl iso-butyl ketone MRV Maraviroc Ms Methane sulfonyl MTBE tert-Butyl methyl ether NaHMDS Sodium hexamethyldisilazide NFV Nelfinavir NHS N-Hydroxysuccinimide NMM N-Methylmorpholine NMO 4-Methylmorpholine N-oxide NMP N-Methylpyrrolidone NNRTI Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã ngược không có cấu trúc nucleoside) NRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã ngược có cấu trúc nucleoside) NtRTI Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã ngược có cấu trúc nucleotide) NVP Nevirapine PDC Pyridinium dichromate Ph Phenyl PI Protease inhibitor (Chất ức chế enzyme protease) Piv Pivaloyl PMB p-Methoxybenzyl PNMD Phụ nữ mại dâm i-Pr iso-Propyl Py Pyridine RAL Raltegravir RNA Ribonucleic acid RPV Rilpivirine RTV Ritonavir SQV Saquinavir TBAF Tetrabutylammonium fluoride TBAI Tetrabutylammonium iodide TBDPSCl tert-Butyldiphenylsilyl chloride TBS tert-Butyldimethylsilyl 3TC Lamivudine TCMT Tiêm chích ma túy TDDG Tình dục đồng giới TDF Tenofovir disoproxil fumarate TEA Triethylamine TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl TES Triethylsilyl Tf Trifluoromethanesulfonyl TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TMEDA Tetramethylethylenediamine TMS Trimethylsilyl TMSOTf Trimethylsilyl triflate TPAP Tetrapropylammonium perruthenate TPV Tipranavir Tr Trityl Ts p-Toluenesulfonyl DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1: Vòng đời HIV và khả năng can thiệp của hóa trị liệu ...................... 14 Bảng 2: Phân loại suy giảm miễn dịch........................................................... 16 Bảng 3: Phác đồ điều trị ARV cho trẻ em ..................................................... 18 Bảng 4: Phác đồ DPLTMC ............................................................................ 18 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1: Cấu trúc của HIV .............................................................................. 3 Hình 2: Vòng đời sống của HIV .................................................................... 6 Hình 3: Đích tác dụng của thuốc và các nhóm thuốc cơ bản hiện nay .......... 13 Hình 4: Cấu trúc enzyme RT ......................................................................... 21 Hình 5: Các chất ức chế RT có cấu trúc nucleoside hiện nay ....................... 22 Hình 6: Cơ chế hoạt động của AZT ............................................................... 23 Hình 7: Cơ chế hoạt động của TDF ............................................................... 38 Hình 8: Cấu trúc NNRTIs được phê duyệt hiện nay ..................................... 39 Hình 9: Nguồn gốc protease .......................................................................... 51 Hình 10: Cơ chế hoạt động của PIs ............................................................... 51 Hình 11: Cấu trúc ba miền của integrase ....................................................... 80 Hình 12: Cơ chế hoạt động của integrase ...................................................... 81 Hình 13: Cấu trúc các INI được FDA phê duyệt ........................................... 81 Hình 14: Cơ chế hoạt động của DKAs .......................................................... 82 Hình 15: Quá trình xâm nhập và hòa màng của HIV .................................... 86 Hình 16: Cấu trúc của enfuvirtide ................................................................. 86 Hình 17: Liên kết giữa co-receptor và gp120, gp41 ...................................... 88 Hình 18: Cấu trúc một số N(t)RTIs đang nghiên cứu trên lâm sàng ............. 91 Hình 19: Cấu trúc hai tiền chất của stavudine .............................................. 91 Hình 20: Một số cấu trúc NRTIs có khả năng kháng virus ........................... 92 Hình 21: Cấu trúc một số NNRTIs đang trên nghiên cứu lâm sàng .............. 92 Hình 22a: Cấu trúc một số bộ khung isostere của PIs ................................... 92 Hình 22b: Cấu trúc một số bộ khung isostere của PIs (tiếp) ......................... 93 Hình 23: Cấu trúc một số PIs khác ................................................................ 93 Hình 24: Một số chất ức chế protease đang trong nghiên cứu lâm sàng ....... 93 Hình 25: Cấu trúc các INIs đã và đang phát triển ......................................... 94 Hình 26: Cấu trúc một số EIs nhóm (1) trong nghiên cứu lâm sàng ............. 95 Hình 27: Cấu trúc một số chất đối kháng co-receptor trên lâm sàng ............ 96 Hình 28: Cấu trúc một số chất ức chế quá trình sao chép chủ động ............. 97 Hình 29: Các cấu trúc cơ bản của chất ức chế RNase H ............................... 97 Hình 30: Một số cấu trúc ức chế dựa trên LEDGF........................................ 98 Hình 31: Cấu trúc của berivimat và PF 46396 .............................................. 99 Hình 32: Cấu trúc của RN18 và VEC-5 ........................................................ 100 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG Sơ đồ 1: Tóm tắt tổng hợp của Horwitz và Glinski ....................................... 24 Sơ đồ 2: Tổng hợp AZT theo Bruno K Radatus ............................................ 25 Sơ đồ 3: Tổng hợp dẫn xuất 15a và 15b ........................................................ 27 Sơ đồ 4: Tổng hợp didanosine 17 từ 15a và 15b ........................................... 27 Sơ đồ 5: Tổng hợp zalcitabine 23 theo Horwitz và cộng sự .......................... 28 Sơ đồ 6: Tổng hợp zalcitabine theo L. De Napoli .......................................... 29 Sơ đồ 7: Tổng hợp stavudine theo McDonald và Gleason ............................ 30 Sơ đồ 8: Tổng hợp stavudine theo R. Paramashivappa và cộng sự ............... 30 Sơ đồ 9: Tổng hợp lamuvudine theo C. K. Chu và cộng sự........................... 32 Sơ đồ 10: Tổng hợp abacavir theo Grant A. Boyle và cộng sự...................... 34 Sơ đồ 11a: Tổng hợp emtricitabine ................................................................ 35 Sơ đồ 11b: Tổng hợp hợp chất 54 .................................................................. 35 Sơ đồ 12: Tổng hợp TDF theo D. H. Brown Ripin và cộng sự...................... 37 Sơ đồ 13: Tổng hợp nevirapine theo Hargrave và cộng sự ............................ 40 Sơ đồ 14: Tổng hợp hợp chất 71 từ dichloromethylpyridineamine 79 .......... 41 Sơ đồ 15: Tổng hợp khác của nevirapine 66 từ hợp chất 79 .......................... 41 Sơ đồ 16: Tổng hợp delavirdine mesilate....................................................... 42 Sơ đồ 17: Phương pháp tổng hợp efavirenz 68 .............................................. 44 Sơ đồ 18: Tổng hợp hợp chất 90a trong tổng hợp efavirenz.......................... 44 Sơ đồ 19: Phản ứng tạo 89b từ 90a ................................................................ 44 Sơ đồ 20: Tổng hợp efavirenz 68 ................................................................... 45 Sơ đồ 21: Tổng hợp khác của hợp chất 89b ................................................... 45 Sơ đồ 22: Tổng hợp etravirine từ 100 và 102 hoặc từ 101 ............................. 47 Sơ đồ 23: Tổng hợp etravirine 69 từ hợp chất 104 và 105 ............................. 47 Sơ đồ 24: Phương pháp tổng hợp các DAPY ................................................. 49 Sơ đồ 25: Hướng tổng hợp Rilpivirine theo Mordant và cộng sự .................. 49 Sơ đồ 26: Tổng hợp rilpivirine từ hợp chất 113c và 112 .............................. 50 Sơ đồ 27: Các hợp phần trong tổng hợp saquinavir ....................................... 53 Sơ đồ 28: Tổng hợp saquinavir theo Gokhale và cộng sự ............................. 54 Sơ đồ 29: Phản ứng tổng hợp 132 với sự có mặt của silicagel ...................... 54 Sơ đồ 30: Tổng hợp dẫn chất decahydroisoquinoline 127 ............................. 54 Sơ đồ 31: Tổng hợp saquinavir từ (S)-vinyl-p-tolylsulfoxide 139................. 55 Sơ đồ 32: Các hợp phần tổng hợp nelfinavir.................................................. 56 Sơ đồ 33: Tổng hợp isostere 145 theo Reiger ................................................ 56 Sơ đồ 34: Tổng hợp isostere 150 theo Kaldor và cộng sự ............................. 56 Sơ đồ 35: Tổng hợp nelfinavir theo Scott E. Zook và cộng sự ...................... 57 Sơ đồ 36: Tổng hợp nelfinavir từ acid tartric ................................................. 57 Sơ đồ 37: Các hợp phần tổng hợp ritonavir ................................................... 59 Sơ đồ 38: Tổng hợp lactone 161 từ dẫn chất thiazole 162 ............................. 59 Sơ đồ 39: Tổng hợp isostere 175 .................................................................... 60 Sơ đồ 40: Tổng hợp carbamate 179................................................................ 61 Sơ đồ 41: Phản ứng ghép mạch tạo ritonavir từ 179 và 180 .......................... 61 Sơ đồ 42: Tổng hợp hợp phần 180 ................................................................. 61 Sơ đồ 43: Các hợp phần tổng hợp amprenavir ............................................... 63 Sơ đồ 44: Tổng hợp hợp chất 194 .................................................................. 63 Sơ đồ 45: Tách hỗn hợp racemic (±)-194....................................................... 64 Sơ đồ 46: Tổng hợp amprenavir theo Sunita K. Gadakh và cộng sự ............. 64 Sơ đồ 47: Các hợp phần tổng hợp indinavir ................................................... 65 Sơ đồ 48: Tổng hợp các hợp phần trong tổng hợp indinavir ......................... 66 Sơ đồ 49: Tổng hợp indinavir từ các chất 204, 206, và 209 .......................... 67 Sơ đồ 50: Các hợp phần tổng hợp lopinavir ................................................... 69 Sơ đồ 51: Tổng hợp chất 302 theo Stuk và Haight ........................................ 69 Sơ đồ 52: Tổng hợp acid 303 ......................................................................... 69 Sơ đồ 53: Phản ứng chlor hóa hợp chất 301 .................................................. 70 Sơ đồ 54: Tổng hợp hoàn chỉnh lopinavir 120 ............................................... 70 Sơ đồ 55: Tổng hợp toàn phần atazanavir 121 ............................................... 72 Sơ đồ 56: Các hợp phần tổng hợp tipranavir 122........................................... 74 Sơ đồ 57: Tổng hợp hợp phần 321 ................................................................. 74 Sơ đồ 58: Tổng hợp hoàn chỉnh tipranavir ..................................................... 75 Sơ đồ 59: Tổng hợp darunavir 123 ................................................................. 77 Sơ đồ 60: Tổng hợp hợp phần 332 ................................................................. 77 Sơ đồ 61: Tổng hợp toàn phần fosamprenavir 124 ........................................ 79 Sơ đồ 62: Tổng hợp toàn phần raltegravir bởi Summa và cộng sự ................ 83 Sơ đồ 63: Tổng hợp acyl chloride 361 ........................................................... 84 Sơ đồ 64: Tổng hợp khác của raltegravir qua trung gian 366 ........................ 84 Sơ đồ 65: Các hợp phần tổng hợp maraviroc 367 .......................................... 89 Sơ đồ 66: Tổng hợp maraviroc theo Sarah J. Haycock-Lewandowski .......... 89 Sơ đồ 67: Tổng hợp các chất 373 và 375 ....................................................... 90 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính đến hết năm 2011, thế giới có khoảng 34 triệu người đang sống với HIV, trong đó có khoảng 3.3 triệu trẻ em và 97% số trường hợp được báo cáo nằm ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Đến nay, đã có khoảng 30 triệu người chết kể từ khi bắt đầu dịch bệnh trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tính đến 30/11/2012, số trường hợp nhiễm HIV hiện còn sống là 208.866, số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và đã có 62.184 trường hợp tử vong do AIDS. Sau hơn 25 năm kể từ khi thuốc kháng HIV đầu tiên (Zidovudine) được đưa vào sử dụng, đến nay, đã có khoảng hơn 30 thuốc kháng virus và chế phẩm kết hợp của các thuốc này được FDA cấp phép. Tuy nhiên, vẫn chưa có vaccine AIDS và một phương pháp cứu chữa triệt để. Liệu pháp kháng virus hoạt tính cao (HAART) ra đời đã cung cấp một con đường tốt nhất để điều trị HIV. Nhưng gánh nặng to lớn trong điều trị HIV/AIDS ở các nước đang phát triển cùng với sự xuất hiện nhanh chóng các chủng HIV kháng thuốc khi điều trị bằng thuốc kháng virus đặt ra yêu cầu cần có những nỗ lực liên tục để phát triển các thuốc kháng HIV. Xung quanh việc điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV còn có nhiều vấn đề về chi phí, tính sẵn có, độc tính của thuốc. Với nhiệm vụ cấp bách là tìm ra một liệu pháp cứu chữa cho các bệnh nhân nhiễm HIV, thì việc phát hiện và tổng hợp các thuốc kháng HIV theo các hướng mới đang là ưu tiên hàng đầu. Vấn đề nghiên cứu phát triển các Hóa trị liệu sử dụng trong điều trị HIV/AIDS thu được nhiều thành tựu. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan về HIV/AIDS và Hóa trị liệu” với các mục tiêu sau: 1. Trình bày về lịch sự phát hiện HIV và các đặc điểm liên quan đến HIV bao gồm cấu trúc, sự xâm nhập và nhân lên của virus và các phương thức lây nhiễm. 2. Trình bày được thực trạng HIV/AIDS trên thế giới và Việt Nam, các tác động của đại dịch AIDS đến đời sống xã hội và xu hướng phát triển. 3. Trình bày một cách hệ thống về các hóa trị liệu dùng trong điều trị HIV/AIDS hiện nay, hướng nghiên cứu các thuốc mới và phát triển liệu pháp điều trị HIV/AIDS mới. 2 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV 1.1. Lịch sử phát hiện và khái niệm Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Vào ngày 5 tháng 6 năm 1981, trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (Centers for Disease Control and Prevention, viết tắt là CDC) của Mỹ đã mô tả về một nhiễm trùng phổi hiếm gặp, Pneumocystis carinii, xảy ra ở năm nam thanh niên khỏe mạnh đồng tính luyến ái, có hai người đã chết tại thời điểm báo cáo. Trước đó, CDC cũng nhận được một nhóm các báo cáo về những trường hợp hiếm của ung thư da Sarcoma Kaposi, trong cả hai trường hợp đều có dấu hiệu suy giảm miễn dịch. Đến ngày 8 tháng 6, CDC thiết lập một nhóm công tác về Sarcoma Kaposi và nhiễm trùng cơ hội. Cuối 1981, tổng số có khoảng 270 trường hợp suy giảm miễn dịch được báo cáo trong nam giới đồng tính, 121 người trong số đó đã tử vong [15]. Ngày 24 tháng 9 năm 1982, CDC sử dụng từ “AIDS” (Acquired immune deficiency syndrome – Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) lần đầu tiên. Và đến năm 1983, số lượng các ca nhiễm trùng được báo cáo tiếp tục tăng lên về số lượng và loại đối tượng nhiễm: người tiêm chích ma túy, đối tác quan hệ tình dục với nam hoặc nữ đã mắc AIDS, người ưa chảy máu, người nhận máu truyền. Tháng 5 năm 1983, giáo sư Luc Montagnier khám phá ra virus có tên là Lymphadenopathy Associated Virus (LAV), được cho là nguyên nhân gây ra AIDS. Tháng 4 năm 1984, tiến sĩ Robert Gallo và các đồng nghiệp công bố xét nghiệm để chẩn đoán và phân lập retrovirus HTLV-III (Human T-cell leukemia virus type III) [15, 121]. Cũng trong năm này, một phòng thí nghiệm khác ở California công bố tìm được một virus mới được phân lập từ các bệnh nhân AIDS, AIDS-associated retrovirus [121]. Các nhà nghiên cứu đều cho rằng, thực chất ba virus này là một. Tháng 5 năm 1986, hội nghị định danh quốc tế đã đặt tên cho virus này là Human Immunodeficiency Virus (HIV), tức là virus gây ra suy giảm miễn dịch ở người. Và đến ngày 19 tháng 3 năm 1987, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (U.S. Food and Drug Administration, viết tắt là FDA) đã phê duyệt thuốc kháng HIV đầu tiên, Zidovudine (AZT) [15]. 3 Từ đó đến nay, các nghiên cứu về HIV/AIDS và hóa trị liệu ngày càng phổ biến. HIV được nghiên cứu rõ ràng và đầy đủ, tạo tiền đề cho sự phát triển của một hệ thống hóa trị liệu phong phú cho nhiễm trùng HIV. Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HIV cũng được phát triển giúp cải thiện thời gian chẩn đoán. 1.2. Virus HIV 1.2.1. Đặc tính cấu tạo của HIV HIV thuộc họ Retrovirus, là thành viên của gia đình Lentivirus. HIV gồm HIV-1 và HIV-2, gây ra bệnh cảnh lâm sàng của AIDS và đường lây giống nhau. Chúng chỉ khác nhau về kháng nguyên, trọng lượng phân tử của các thành phần cấu trúc, thời gian mang bệnh, tỉ lệ lây nhiễm và tiến triển của bệnh [7]. HIV có hai sợi RNA, 15 loại protein (các enzyme, protein cấu trúc và protein điều hòa) , và một số protein từ tế bào vật chủ cuối cùng mà nó lây nhiễm, tất cả đều được bao quanh bởi một lớp màng lipid kép [209]. Hạt virus hoàn chỉnh (virion) có dạng hình cầu, đường kính 80 – 120 Hình 1: Cấu trúc của HIV nm, cấu trúc gồm 3 lớp [7, 209]. Lớp vỏ ngoài: là màng lipid kép, gắn trên màng là các gai nhú glycoprotein (gp): gp120 (HIV-1) hoặc gp125 (HIV-2), đây là những kháng nguyên dễ biến đổi nhất, gây khó khăn cho phản ứng bảo vệ cơ thể và chế vaccine phòng bệnh. Gắn với các gai nhú này là các glycoprotein xuyên màng gp41 (HIV-1) và gp36 (HIV-2). Lớp vỏ trong: gồm 2 lớp protein. Lớp ngoài (matrix) hình cầu, p18, đây là protein có vai trò quan trọng trong việc nảy chồi các virus mới từ các tế bào bị
- Xem thêm -