Tài liệu Tổng quan về các mô hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH MINH TỔNG QUAN VỀ CÁC MÔ HÌNH NGHIÊN c ú u TÁC DỤNG CHỐNG LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CỦA THUỐC (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001- 2006) Người hướng dẫn; Ths Đào Thị Vui Nơi thực hiện: Ths Nguyễn Thuỳ Dương Bộ môn Dược lực Thời gian thực hiện; 9/2005 - 5/2006 (ú. HÀ NỘI, 6 - 2006 M ề i c ả m . đ tz eấ k ỉt qxtÄ ỉ% Újơ^eáj& n^qẳụ, kjằm tuiMff té i æifL ehûtt ihAnít l%àụ, tả lồng, lĩiâ éfL íùu iẤa tối: Çîh± ^Cbở^ Çîhi (Zĩui Çîiui OígM ựẴn. Ç îhui^ (D ưiơnạ. j£à nhữrtạ, tiạưởí thầụ íẠn tình diu dắl^ ehỉ ỉ%ảô- những, ụ, kiỂtL quậ, ¡%ájí, hiựíi íỉỉịt ạiúft tòi ítẩ ỆihẠn- thứíí itútLạ. itcutf eẩ eái nhltt ỉ% OẨ%quát ũă tuổi mẻ hjổ*L oẪ eAíí tnâ hình. nglùỀn eứu tújfi djUitg, chẨnụ. Lỡẻt íLạ tUúf tá tfätijg.. Çîèi æht ehÛTL thànii eảnt tí*t thầụ. eà ạiáj& trútig, ỉĩê- mồ*L ^ư^ổií Uửif đã tío% niứl điỉxi kiên ixà nhiỀt tinh giúp, đẽ^ tê i ímnjQ. tkồi qÌẨUL làm khỡA luậtL. ÇÎM æht ehân íhàtih eảnt đri tâfi. thê, thư oiêft ÇÎMïd^ig. ^'70 HDưiổíLđa giúp, đẽ^ tồi hùĩưt thành khẤa. Luận. ^ ẽi oA eùnụ. Ịùâ ổn. gia đUih, tiụUÒi thân ixà luưt nhữtig, ttạưồi luỗ*i itộttạ. lù&tL, ạiúp, it& tôi tmnụ. uiối qẮiA hink. hạe. iẠfi où. những, khi tÂi gàfi kítÁ khAn. M ỤC LỤC ĐẶT VÂN Đ Ể ...................................................................................................... 1 1. TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ T R À N G ........................ 2 1.1. Khái niệm .................................................................................................2 1.2. Phân loại bệnh......................................................................................... 2 1.3. Chức năng sinh lý dạ dày............................... ........................................ 3 1.3.1. Chức năng tiết dịch........................................................................... 3 1.3.2. Sự điều hoà tiết dịch dạ dày...................................................... .....5 1 .4. Cơ chế bệnh sinh loét dạ dày tá tràng.................................................... 6 1.4.1. Yếu tô bảo v ệ .................................................................................... 7 1.4.2. Các yếu tố tấn công........................................................................... 7 1.4.3. Các yếu tố nguy c ơ ....................................................................... 10 1.5. Triệu chứng và chẩn đoán...................................................................14 1.5.1. Triệu chứng lâm sàng...................................................................... 14 1.5.2. Chẩn đoán cận lâm sàng.................................................................14 1.6. Điều trị.................................................................................................... 15 1.6.1. Nguyên tắc điều trị...................................................................... ...15 1.6.2. Điều trị không dùng thuốc..............................................................15 1.6.3. Điều trị nội khoa............................................................................. 15 1.6.4. Điều trị ngoại khoa.................................................................... ....15 2. THUỐC ĐIỂU T R Ị ................................................................................... 16 2.1. Hoá dược điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng......................................... 16 2.1.1. Thuốc kháng acid (antacid)............................................................16 2.1.2. Thuốc chống bài tiết acid dịch vị................................................... 16 2.1.3. Thuốc áiệi Helicobacter pylori.......................................................18 2.1.4. Thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ................................................. ...19 2.1.4. Các thuốc khác................................................................................ 21 2.2. Đông dược điều trị loét dạ dày tá tràng................................................ 21 2.2.1. Các vị thuốc điều tĩỊ loét dạ dày tá tràng................................... ...12 2.2.2. Một số bài thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng............................... 23 3. MÔ HÌNH NGHIÊN c ứ u TÁC DỤNG CHỐNG LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CỦA THUỐC.................................................................... 25 3.1. Nghiên cứu in-vitro............................................................................. 25 3.1.1 Nghiên cứu tác dụng kháng acid....................................................25 3.1.2. Nghiên cứu khả năng ức chế hoạt động pepsin.......................... 26 3.1.3. Nghiên cứu tác dụng ức chế bơm proton..... ............................. 27 3.1.4. Nghiên cứu tác dụng kháng cholinergic.................................... 28 3.1.5. Nghiên cứu tác dụng ức c\vếHelicobacterpylori trên in- vitro.. 30 3.2. Nghiên cứu in-vivo.............................................................................. 31 3.2.1. Mô hình gây loét bằng phương pháp vật l ý .................................. 31 3.2.2. Mô hình gây loét bằng phương pháp hóa học............................... 39 3.2.3. Nghiên cứu tác dụng trên Helicobacteri pylori.......................... 47 4. BÀN LUẬN.......................................................................................... 49 4.1. Các mô hình nghiên cứu tác dụng của thuốc.................................... 49 4.1.1. Mô hình thử trên in-vitro......................... ......................................49 4.1.2. Mô hình thử trên in-vivo.................................................................51 4.1.3. Phương pháp gây loét bằng tác nhân hóa học........ ................................. 54 4.2. Bước đầu lựa chọn một số mô hình thử tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc phù hợp với thực tế nghiên cứu ở Việt Nam.....................61 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT..................................................................65 5.1. Kết luận..................................................................................................65 5.2. Đề xuất................................................................................................... 65 TÀI LIÊU THAM KHẢO CH Ú T H ÍC H CH Ữ V IẾ T TẮ T DDTT Dạ dày tá tràng AMP (adenim^ mono phosphat HCL^^ acid hyđrodoric NaOH Natri hydroxyd PG Prostaglandin NO Nitơ oxyd ĐẶT VÂN ĐỂ Trong những năm thập niên 70- 80, bệnh loét dạ dày tá tràng là một bệnh thời sự và thường đứng hàng đầu về các bệnh tiêu hóa. Trên thế giới ước tính 10% hiện mắc và hàng năm tăng chừng 0,2%. Tại Việt Nam loét dạ dày tá tràng chiếm 26% trong các bệnh nội khoa [2 0 ]. Theo thống kê 2002 ở Mỹ, có gần 4 triệu người hiện mắc, hàng năm có thêm 350.000 ca mới, có khoảng 180.000 bệnh nhân đang điều trị trong bệnh viện, mỗi năm có 5000 người bị chết do loét dạ dày tá tràng [80]. Tại bệnh viện Hữu Nghị, bệnh loét dạ dày tá tràng chiếm tỷ lệ 47,2 % trong các bệnh về tiêu hóa [28]. Như vậy, loét dạ dày tá tràng là một bệnh phổ biến trên thế giới và cũng như phổ biến của Việt Nam. Do đó, ngày càng có nhiều nghiên cứu về thuốc có tác dụng chữa loét dạ dày tá tràng mới ra đời. Một thuốc mới ra đời, phải trải qua rất nhiều giai đoạn nghiên cứu, trong đó giai đoạn tiền lâm sàng- thử tác dụng dược lý là giai đoạn quan trọng. Vấn đề đặt ra là phải thử thuốc theo mô hình nào? Hiện có bao nhiêu mô hình đang được ứng dụng trên thế giới cũng như tại Việt Nam? Mặt khác, những năm gần đây ở Việt Nam chưa có đề tài nào tổng kết về các mô hình thực nghiệm nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng một cách có hệ thống. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Tổng quan về các mô hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc” với mục tiêu: + Tổng quan về các mô hình thử tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc. + Đánh giá các thử nghiêm nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng. + Bước đầu lựa chọn một số mô hình nghiên cứu tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của thuốc phù hợp với thực tế ở Việt Nam. 1. TỔNG QUAN VỂ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 1.1. Khái niệm Loét dạ dày tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chu kỳ. Tổn thương là những vết loét từ niêm mạc dạ dày- ruột, có thể xâm lấn sâu hơn qua lớp dưới niêm mạc, vị trí ổ loét ở dạ dày (loét dạ dày) hoặc ở hành tá tràng (loét hành tá tràng) [4]. Tổn thương thường là 1 ổ loét, nhưng có thể loét 2- 3 ổ. Đưòfng kính ổ loét dưới 2 cm. Vị trí hay gặp nhất là ở bờ cong nhỏ, hang vị, môn vị và hành tá tràng. Bệnh loét tá tràng thường gặp nhiều gấp 4 lẩn loét dạ dày, nhưng loét tá tràng thường là loét lành tính còn loét dạ dày có một số trường hợp diễn biến đến ác tính. Nam giới thường mắc nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ 1,3: 1- Loét tá tràng hay xảy ra ở độ tuổi 30- 55 còn loét dạ dày thường gặp ở độ tuổi 55- 70 [28, 33, 6 8 ]. 1.2. Phân loại bệnh Phân loại thường dựa vào vị trí bị bệnh * Loét dạ dày Loét dạ dày có xu hướng tăng trong những năm gần đây, thường gặp ở những người cao tuổi, những người hay dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs). Loét dạ dày có tỷ lệ thấp hofn loét tá tràng nhưng có nguy cơ chuyển hoá thành ung thư trong khi loét tá tràng đa số là lành tính. 60% loét dạ dày xảy ra ở hang vị, 25% ở mối nối hang vị, thân vị dạ dày và trên bờ cong nhỏ. Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori ở bệnh nhân loét dạ dày là 8085%. Những người loét dạ dày không có tăng acid, lượng acid tiết ra có khi còn thấp hơn bình thường, nguyên nhân gây loét là do giảm yếu tố bảo vệ nên dịch vị có điều kiện tấn công niêm mạc. * Loét tá tràng Loét tá tràng xảy ra khi nồng độ acid dịch vị quá cao vượt quá khả năng chống đỡ của niêm mạc tá tràng bình thường. Trên 90% loét tá tràng nằm ở đoạn đầu của tá tràng. Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori ở loét tá tràng trên 90%^ Ngoài ra, còn có những nguyên nhân khác như: thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), thuốc lá, rượu, stress ... [21, 46]. 1.3. Chức năng sinh lý dạ dày Dạ dày có 2 phần: thân vị- phần đứng ở trên- chiếm 80% diện tích dạ dày và hang vị- phần ngang ở dưới, Thành dạ dày có cấu tạo 4 lớp: thanh mạc, lớp cơ (gồm 3 lớp cơ nhỏ là cơ dọc, cơ vòng, cơ chéo), hạ niêm mạc và niêm mạc. Niêm mạc dạ dày có cấu tạo đặc biệt (có các tế bào tuyến, tổ chức đệm giàu mạch máu) đảm bảo chức năng nội- ngoại tiết hỗn hợp. Hai dây phế vị (gồm nhánh thân vị và nhánh môn vị) phân bố vào dạ dày. Các đoạn tận cùng của thần kinh đan kết vào nhau tạo thành 2 mạng lưới, gọi là “đám rối”. Qua các sợi hậu hạch tiết acetylcholin, đám rối Meissener đi trong lớp dưới niêm mạc để chi phối tiết dịch còn đám rối Auerbach phân bố ở các lớp cơ, chi phối co bóp. Tế bào tuyến và tế bào cơ dạ dày nhận hai loại tín hiệu phế vị: loại từ trung tâm phế vị (ngoài dạ dày) đi vào, loại tại chỗ phát ra từ các sợi của hai đ á m rố i[ll,3 1 ,3 2 ]. 1.3.1. Chức năng tiết dịch Dạ dày có 2 chức năng tiết là ngoại tiết và nội tiết: niêm mạc dạ dày mỗi ngày tiết ra khoảng 15-20 ml/kg dịch dạ dày (gồm nước, muối, chất nhày, acid HCl, yếu tố nội, pepsinogen) và sản xuất một số hormon đưa vào máu (gastrin, serotoin, somatostatin, histamin...). Trong dạ dày luôn có một lượng dịch vị nhỏ, ngay cả khi dạ dày không chứa thức ăn. Đây là dịch vị lúc đói. Có ba giai đoạn bài tiết dịch vị - Giai đoạn não: nhìn, ngửi, nếm thức ăn đã kích thích thần kinh lang thang, phản xạ này kích thích dạ dày tiết dịch. Sự bài tiết dịch vị ở giai đoạn này theo cơ chế phản xạ không điều kiện và phản xạ có điều kiện. - Giai đoạn dạ dày: khi thức ăn vào dạ dày, kích thích tiết ra gastrin đồng thời kích thích các phản xạ thần kinh ruột tại chỗ và phản xạ dây X. Cả hai cơ chế phối hợp nhau làm cho dịch vị được bài tiết liên tục trong suốt thời gian thức ăn lưu giữ trong dạ dày. Lượng dịch vị bài tiết của giai đoạn này chiếm 2/3 lượng dịch vị một bữa ăn. - Giai đoạn ruột: khi thức ăn đã được tiêu hoá một phần ở dạ dày đi tới ruột non thì một phức hợp hormon tên là enterogastrone (hormon ở ruột giải phóng ra có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị) được tiết ra. Hormon này làm giảm bài tiết dịch vị và làm giảm co bóp của dạ dày. Giai đoạn ruột rõ nhất khi bữa ăn có nhiều chất béo [8 , 2 1 ]. * Các tê bào tiết ở dạ dày - Tế bào nhày (mucous cell) tiết chất nhày có tính kiềm. Chức năng của chất nhày là che phủ khắp bề mặt niêm mạc tạo ra một lớp dày (tới Imm), bôi trơn và bảo vệ niêm mạc khỏi tổn thương dưới tác dụng tiêu huỷ của acid và pepsin [8 ]. - Tế bào thành hay tế bào viền, tế bào sinh acid (parietal cell) tiết ra acid HCl và yếu tố nội (intrinsic factor). Acid ở dịch vị gồm phần kết hợp với chất nhày và phần tự do gộp lại gọi là acid toàn phần. Vai trò của acid là diệt khuẩn, hoạt hoá pepsinogen tạo pH tối thích (1,8- 3,5) cho pepsin hoạt động [8 ]. - Tế bào chính (chief cell) tiết pepsinogen tiền thân của pepsin có tác dụng tiêu hoá protein. Do vậy tế bào này có tên là “tế bào tiêu” [8 ]. - Tế bào gốc (stem cell) có khả năng phân bào mạnh, biệt hoá tạo thành các loại tế bào tuyến. Tốc độ thay thế khiến tổn thương cơ học, hoá học ờ dạ dày bình thường không thể tạo ra vết loét mạn tính, trừ khi yếu tố phá hủy mạnh hơn hẳn yếu tố hàn gắn suốt trong một thời gian đủ dài [8 ]. - Tế bào ECL (Entero Chromaphile Like) tiết histamin. Lượng histamin khuy ếch tán ra xung quanh với hai tác dụng: kích thích tế bào thành tiết ra acid và góp phần làm co cơ trơn dạ dày [8 ]. - Tế bào G (G cell) tiết gastrin vào máu. Tác dụng của gastrin là kích thích tế bào thành tiết ra acid. Trường hợp tế bào G phát triển thành u (trong hội chứng Zollinger- Ellison) làm cho 95% bệnh nhân có ổ loét [8 ]. - Tế bào D (delta cell) tiết ra somatostatin với vai trò: tại hang vị kìm hãm tế bào G tiết gastrin; tại thân vị nó có tác dụng kìm hãm tế bào ECL tiết histamin, đồng thời kìm hãm tế bào thành tiết acid. Như vậy, vai trò của tế bào D là kìm hãm tiết acid khi đã đủ hay quá thừa [8 ]. - Tế bào ruột bắt màu Ec bài tiết serotonin. - Tế bào A bài tiết glucagon. 1.3.2. Sự điều hoà tiết dịch dạ dày Khi bị kích thích tối đa, tế bào thành có khả năng tiết ra dung dịch acid HCl với nồng độ 150- 160 mmol/1, pH hạ đến 0,8; nghĩa là nồng độ ion ở dịch vị gấp 3 triệu lần ở mạch máu động mạch. Trong điều kiện sinh lý bình thường luôn có sự điều hoà để lượng acid tiết ra phù hợp. Đó là nhờ sự phối hợp các kích thích dương tính và âm tính tác dụng trực tiếp trên các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của tế bào thành. Sự điều hoà tiết dịch dạ dày chịu tác dụng của 2 cơ chế: cơ chế thần kinh và cơ chế nội tiết. * Cơ chế thần kinh Phản xạ không điều kiện (khi thức ăn chạm lưỡi) thông qua đường dẫn truyền ly tâm là dây phế vị (nếu bị phong bế hay cắt sẽ mất phản xạ này). Phản xạ có điều kiện hình thành trên cơ sở phản xạ không điều kiện; dịch vị tiết khi tín hiệu thức ăn xuất hiện ở não (qua giác quan hay khi nghĩ tới, tưcmg tượng ra). * Cơ chế nội tiết Khi thức ăn tiếp xúc niêm mạc dạ dày khiến cho các chất gastrin và histamin được tiết ra, gây tiết dịch vị; nếu thừa thì somatostatin sẽ kìm hãm lại (điều hoà cho phù hợp với thời điểm ăn và chế độ ăn). Sự tiết dịch sinh lí (bữa ăn) gồm hai giai đoạn đầu do cơ chế thần kinh, giai đoạn sau chủ yếu là do cơ chế nội tiết. Dù không liên quan đến bữa ăn, dạ dày vẫn tiết một lượng dịch tối thiểu đó là dịch cơ bản, còn gọi là tiết dịch khi đói (ngoài bữa ăn), chủ yếu do histamin thường xuyên tiết ra và do trương lực thường trực của thần kinh X [8 , 9]. 1.4. Cơ chê bệnh sinh loét dạ dày tá tràng Bệnh loét dạ dày tá tràng đã được biết từ lâu, các công trình nghiên cứu đã đưa ra nhiều giả thuyết về bệnh sinh về bệnh loét dạ dày tá tràng như: thuyết về rối loạn thần kinh thực vật của G.Berrgman (1913), thuyết vỏ nội tạng của K.M.Bưkov và I.T.Kursin (1952), thuyết “stress” của H.Selye (1953). Theo Schwartz (1910), loét dạ dày tá tràng là hậu quả của sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ (loét do yếu tố tấn công trội lên, loét do giảm bảo vệ), Năm 1983 Marshall và Waưen tìm ra vai trò của Helicobacter pyloú trong gây loét dạ dày tá tràng. Helicobacter pylori là một tác nhân mạnh mẽ hỗ trợ yếu tố tấn công và làm suy yếu yếu tố bảo vệ để đưa đến loét. Như vậy, ngày nay cơ chế bệnh sinh bệnh loét dạ dày tá tràng vẫn được thừa nhận là do mất cân bằng giữa hai nhóm yếu tố: yếu tố bảo vệ, yếu tố gây loét [8 ]. 1.4.1. Yếu tố bảo vệ - Lớp nhày phủ trên bề mặt niêm mạc, bảo vệ niêm mạc dạ dày khỏi bị tổn thương cơ học bằng cách bôi trơn thức ăn. Do tồn tại ở dạng gel và do mang tính kiềm, nó không thích hợp cho sự tiêu huỷ của pepsin, đồng thời không cho phép acid từ dịch vị tự do khuyếch tán sâu vào trong. Như vậy, lớp chất nhày như là một hàng rào chắn thành dạ dày và dịch vị, giữ cho thành dạ dày không bị tổn thương hoá học. - Muối kiềm bicarbonat trung hoà nhanh acid H Q bài tiết ra trong dịch vị. - Sự tưới máu phong phú mang đi các ion và cung cấp vật liệu hàn gắn tổn thưcíng. - Prostaglandin được sản xuất tại chỗ. Prostaglandin có tác dụng khuy ếch đại và điều phối các yếu tố bảo vệ khác, giúp quá trình tái tạo xảy ra nhanh hơn. - Sự toàn vẹn và tái tạo của tế bào biểu mô niêm mạc và bề mặt niêm mạc dạ dày tá tràng có vai trò bảo vệ. Tốc độ tái sinh của tế bào biểu mô niêm mạc nhanh nên niêm mạc khi bị tổn thương được hàn gắn tức khắc, kể cả khi nồng độ trong dịch vị tăng gấp 5 lần. Ngoài ra còn kể đến vai trò của yếu tố tăng trưởng EGF (epidermic growth factor). EGF được bài tiết trong nước bọt và tá tràng, có tác dụng giảm tiết acid, kích thích sự xâm nhập và tăng sinh tế bào ở vùng tổn thương [8 , 1 0 ]. 1.4.2. Các yếu tô tấn công * Acid chlorhydric Schwartz nói: “không có acid- không có loét”. Thực tế đã chứng minh có sự khuyếch tán ngược của ion cấu trúc dưới niêm mạc [8 , 2 1 ]. lon tuỳ thuộc vào nồng độ bị tổn thương do từ lòng dạ dày thấm qua lớp gel vào tận có gây được tổn thương hay không còn thấm vào lớp gel và khả năng bảo vệ. Các cấu trúc gây ra gồm, biểu mồ niêm mạc, các noron, mạch máu, kết hợp với sự xâm nhiễm các tế bào viêm để gây một chuỗi hậu quả: - Giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh (làm tăng tiết acid). - Xâm nhập các thành phần máu vào nơi tổn thương, tạo ra hỗn hợp peptid và acid amin gây kích thích tiết thêm acid HCl. - Hoạt hoá các tế bào viêm (có cả vai trò histamin) trực tiếp kích thích tế bào thành tiết acid HCl. Cuối cùng hình thành một vòng bệnh lý tự duy trì. Đó là cơ chế và mô hình do Davenport đề xuất qua nghiên cứu tổn thương giải phẫu bệnh học và mô bệnh học quá trình loét [8 ]. * Pepsinogen Vai trò của pepsinogen /pepsin trong bệnh sinh loét dạ dày tá tràng đứng sau acid HCl, gắn với acid và luôn phụ thuộc vào acid. Như Schwartz đã nói: “loét dạ dày tá tràng là hậu quả của sự tự tiêu hoá”. Trên thực nghiệm, động vật sẽ tăng tỷ lệ loét nếu acid phối hợp với pepsinogen. Nếu có phối hợp nhưng gây ức chế hoạt tính của pepsinogen thì vẫn giảm tỷ lệ xuất hiện loét. Trên lâm sàng cũng có những bằng chứng về vai trò bệnh sinh của pepsinogen. Đa số loét tá tràng có pH dịch vị khoảng 1,7 là pH thích hợp nhất cho pepsin hoạt động; tăng tiết acid trong lâm sàng luôn luôn đi đôi với tăng tiết pepsinogen ... Pepsin có khả năng phá huỷ bề mặt lófp chất nhày, nhưng tác dụng này không lớn (đối với cấu tạo gel); đồng thời tính chất kiềm của gel bảo vệ làm hạn chế tác dụng tiêu huỷ của pepsin. Mặt khác, phân tử pepsin quá lớn để có thể thấm sâu vào lớp gel bảo vệ niêm mạc. Như vậy, vai trò thật sự của pepsin chủ yếu là tiêu hoá protein ở dạ dày, nó chỉ là yếu tố hỗ trợ acid trong gây loét. Trong loét, pepsin tạo điều kiện cho cho khuếch tán sâu vào lớp gel để tiếp cận lớp biểu mô niêm mạc dạ dày. Khi lớp nhày bị phá vỡ và niêm mạc bị H"" làm tổn thương thì pepsin có điều kiện phối hợp làm nặng thêm các tổn thương tại ổ loét [8 ]. * Vi khuẩn Helicobacter pylori (H.p) Việc phát hiện ra vi khuẩn H.p vào năm 1983 đã đem lại sự thay đổi lớn trong hiểu biết và quan niệm về viêm loét dạ dày tá tràng. H.p là xoắn khuẩn gram âm, di chuyển được, sống kí sinh ở niêm mạc dạ dày ở pH thấp do nó tiết urease nội sinh có khả năng trung hoà acid ở môi trường xung quanh chúng. Trên thực nghiệm cho thấy H.p gây viêm dạ dày cấp nếu nhiễm một lượng lớn. Nó gây loét dạ dày tá tràng nếu nhiễm kéo dài hay làm viêm chuyển sang loét vì làm tăng tiết acid đồng thời làm giảm khả năng bảo vệ. Hậu quả muộn là teo niêm mạc dẫn đến giảm toan, vô toan. H.p được phát hiện ở 90- 96% người loét dạ dày tá tràng và 70% người loét dạ dày. Số người lành nhiễm vi khuẩn tăng theo tuổi, nhất là ở nơi môi trường ô nhiễm (vùng lạc hậu, nước nghèo). - Cơ chế gây loét của H.p Enzym urease của H.p sản xuất ammoniac không những giúp vi khuẩn tạo ra vi môi trường trung tính xung quanh nó, giúp H.p sống được trong môi trường acid (pH=l- 2) mà còn làm tổn thương niêm mạc do NỈỈ4^ cùng với các sản phẩm khác sẽ phân huỷ chất nhày dạ dày. Dạ dày thường tăng tiết acid khi nhiễm H.p, tạo điều kiện cho loét. Các enzym tiêu huỷ protein (catalase, lipase, protease) cũng có vai trò trong bệnh sinh, và đặc biệt là một protein có tên gọi “độc tố tế bào gây hốc” (vacuolating cytotoxin- VaC) gây ra các không bào trong tế bào biểu mô niêm mạc. Gen liên quan với chất protein độc này được gọi là VaC- A. Một protein khác là sản phẩm của “gen A liên kết với độc tố tế bào” (Cytotoxin associated gen A_ Cag- A) cũng có vai trò lớn trong bệnh sinh. Tất cả các yếu tố trên gây tổn thương niêm mạc qua phản ứng viêm tại chỗ với sự lôi kéo bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Quá trình viêm nhiễm nặng lên: tế bào biểu mô phù nề, hoại tử nong tróc, tiếp đến là sự tác động của acid và pepsin gây trợt rồi tạo thành ổ loét. Nhiều bằng chứng cho thấy H.p gây tổn thương qua sự kích thích lympho bào tiết IgE, hoạt hoá tế bào mast và ổ loét là hậu quả của quá mẫn. Như vậy, quan niệm về loét dạ dày tá tràng thay đổi hẳn: từ một bệnh chủ yếu do cơ chế “thần kinh” thành một bệnh chủ yếu do nhiễm khuẩn; từ không lây trở thành lây: từ không dùng kháng sinh trở thành nhất thiết phải dùng; từ rất dễ tái phát trở thành bệnh khỏi hẳn; tỷ lệ phải mổ giảm đáng kể... [3, 8 , 2 1 ]. 1.4.3. Các yếu tô nguy cơ * Thuốc kháng viêm không steroid Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) là yếu tố nguy cơ hàng đầu hiện nay đối với loét dạ dày tá tràng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp có thể coi chúng là nguyên nhân gây loét (loét Cushing, loét do tai biến điều trị). NSAIDs là nguyên nhân gây loét chiếm từ 2- 30% số trường hợp mắc bệnh loét dạ dày tá tràng và trên bệnh nhân mắc bệnh thấp khớp, viêm khófp, sưng khớp thì tỷ lệ bị loét dạ dày do tác dụng không mong muốn của thuốc NSAIDs là 15- 20% [40, 46]. - NSAIDs gây tổn thương theo hai cơ chế: Thuốc trực tiếp gây tổn thương niêm mạc dạ dày do có tính acid yếu. Thuốc không bị ion hoá trong môi trường acid cao ở dạ dày mà phát huy ái tính với lipid, nhờ vậy chúng dễ dàng thấm qua lớp nhày để tiếp cận với biểu mô. Tại biểu mô, do pH tương đối cao nên thuốc lại có điều kiện ion hoá dễ dàng phá huỷ niêm mạc. NSAIDs còn có khả năng làm giảm tính kỵ nước của lớp nhày, giúp cho acid khuếch tán tiếp cận với biểu mô niêm mạc. Cơ chế khác là khi vào máu, NSAIDs được phân huỷ tại gan và hệ võng nội mô để tạo ra các sản phẩm chuyển hoá, bài tiết theo mật. Các sản phẩm này đã được chứng minh là có thể gây tổn thương niêm mạc ruột (nơi tiếp thu mật) và nếu 10 bệnh nhân có hội chứng “trào mật” lên dạ dày thì chúng có điều kiện gây tổn thương dạ dày và nhiều khi cả thực quản [8 , 25] NSAIDs gián tiếp làm suy giảm hàng rào bảo vệ bằng cách: - ức chế tổng hợp prostaglandin và NO do tác dụng ức chế cyclooxygenase (là enzym tham gia quá trình sinh tổng hợp prostaglandin). - Gây giảm lưu lượng vi tuần hoàn ở niêm mạc. - Ngăn cản quá trình tái tạo và sửa chữa (ví dụ tạo gốc tự do ...). Sử dụng NSAIDs trong điều trị gây ra biến chứng nhiều hay ít, phụ thuộc vào: - Tuổi của bệnh nhân: tuổi càng cao, càng dễ biến chứng và càng nặng. - Lịch sử của loét cũ: loét càng lâu, càng dễ biến chứng. - Dùng NSAIDs đồng thời với các corticoid, dùng liều cao; dùng phối hợp với các thuốc trong nhóm NSAIDs; dùng đồng thời với các thuốc chống đông máu. - Khi bệnh nhân có những rối loạn hệ thống nặng. - Dùng NSAIDs khi có H.p kí sinh trong dạ dày. - Khi có hút thuốc lá và/hoặc uống rượu trong đợt điều trị, nhất là khi đã nghiện [25]. * Thuốc corticoid Một trong các tác dụng mong muốn của thuốc corticoid là tác dụng gây loét dạ dày tá tràng. Cơ chế gây loét là do thuốc có khả năng ức chế enzym phospholipase A2 ức chế tổng hợp acid arachidonic nên sẽ ức chế prostaglandin có vai trò bảo vệ dạ dày [5]. * Di truyền - Nhóm máu o , sau đó là nhóm máu A có tỷ lệ loét cao trong cộng đồng. - Nhóm kháng nguyên HLA có B5 có tỷ lệ loét cao hơn nhóm kháng nguyên HLA có DQ- AI 11 - Tinh trạng tăng tiết bẩm sinh HCl và pepsinogen có tính chất gia đình và có tỷ lệ loét cao hơn cộng đồng. - Yếu tố chủng tộc cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ loét dạ dày tá tràng. - Sự nhạy cảm bẩm sinh đối với yếu tố nguy cơ của ngoại cảnh; có nhiều người tiếp xúc với mọi yếu tố nguy cơ mà không bị loét; ngược lại, nhiều người khác lại rất nhạy cảm vói một hay vài yếu tố nguy cơ gây loét [3, 8,25] * Thuốc lá, rượu, cà phê Một số nghiên cứu cho thấy: nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng gấp trong 10 8 lần so với người không nghiện thuốc lá, bệnh nhân loét dạ dày có biến chứng thì có 8 người nghiện thuốc lá [25, 52]. Rượu và cà phê cũng được chứng minh làm tăng tỷ lệ loét dạ dày tá tràng. * Acid mật gây nguy cơ rất lớn ở những người có hội chứng trào ngược dạ dày. Trong một số trưòỉng hợp (trào ngược thực quản), acid mật từ yếu tố nguy cơ trở thành nguyên nhân gây loét, có thể loét rất cao (ở đáy dạ dày, thực quản). Khi đó, acid mật bị acid hoá nên tồn tại ở dạng không ion hoá, dễ khuyếch tán qua lớp nhày bảo vệ. Mặt khác nó có khả năng nhũ hoá, tạo micelle với lipid, phospholipid, cholesterol của màng tế bào, phá vỡ các liên kết bề mặt tế bào biểu mô dẫn đến tổn thương tế bào [5, 25] * Stress thông qua chất adrenalin gây co mạch niêm mạc (giảm bảo vệ) và thông qua ACTH- cortisol gây tăng tiết acid. * Ngoài ra có một số yếu tố khác là: rối loạn chức năng nội tiết (Basedow, cường vỏ thượng thận...); rối loạn nhịp điệu và tính chất bữa ăn (bữa ăn không đúng giờ, ăn nhiều vị cay chua); môi trường sống (mức độ ô nhiễm, độ ẩm, nhiệt độ, thay đổi thời tiết); bệnh lý kèm theo (xơ gan, viêm gan mạn tính, u tụy- hội chứng Zollinger- Ellison) [3, 8 ]. 12 Như vậy, loét dạ dày tá tràng là bệnh đa nguyên nhân, là kết quả của sự phá vỡ cân bằng giữa hai nhóm yếu tố: yếu tố gây loét tăng cường hoạt động mà không củng cố hệ thống bảo vệ; hệ thống bảo vệ suy kém nhưng yếu tố tấn công gây loét lại không giảm tương ứng. Sơ đồ 1:cơ chế bệnh sinh loét dạ dày tá tràng [8 ] 13 1.5. Triệu chứng và chẩn đoán 1.5.1. Triệu chứng lâm sàng - Thể điển hình: bệnh nhân đau bụng vùng thượng vị đột ngột, đau có tính chất chu kì trong ngày hay trong năm. Đau có tính chất nhịp điệu bữa ăn: loét dạ dày thường xuất hiện cơn đau sau khi ăn, đau khu trú bên phải thượng vị; còn loét tá tràng thường đau lúc đói, đau về đêm, đau khu trú bên trái thượng vị. Ngoài ra có thể có: buồn nôn, nôn, ợ hơi, ợ chua. Càng về sau bệnh dần mất tính chu kì và tần số đau xuất hiện nhiều hơn rồi liên tục. - Thể không điển hình: bệnh không có triệu chứng như trên, chỉ khi có các biến chứng như chảy máu tại ổ loét gây nôn ra máu, đi ngoài phân đen, thủng ổ loét mới phát hiện ra bệnh [4, 10]. 1.5.2. Chẩn đoán cận lâm sàng - Xét nghiệm dịch vị (có nhiều phương pháp) như: dịch vị đồ Kay (kích thích bằng histamin), Hollander (kích thích bằng insulin). Thăm dò này cung cấp một số tài liệu có ích trong chẩn đoán và điều trị: độ acid dịch vị (bình thường, tăng hay giảm), những chất bất bình thường trong dịch vị, khả năng bài xuất của dạ dày. - Chụp X- quang dạ dày tá tràng: cho biết có hay không có ổ loét, số lượng, vị trí. Hạn chế của biện pháp này là khó phân biệt những ổ loét nhỏ hay ở tâm vị, ổ loét lành tính hay ác tính. - Nội soi dạ dày tá tràng có một số tiện ích đáng kể như: + Phát hiện được các ổ loét với tỷ lệ cao, ngay cả ở những vùng mà chụp X- quang khó phát hiện. + Theo dõi sự tiến triển của ổ loét, nhất là ổ loét dạ dày. + Soi sinh thiết giúp cho người thầy thuốc trong một thời gian ngắn phân biệt chính xác ổ loét lành tính, ác tính, + Có thể điều trị qua nội soi: cầm máu ổ loét, cắt polyp... - Chẩn đoán phân biệt H.p 14 + Xét nghiệm xâm lấn (thực hiện qua nội soi): thử nghiệm urease trên mảnh sinh thiết, nuôi cấy, mô học, phương pháp phân tử học. + Xét nghiệm không xâm lấn (thực hiện không cần nội soi): huyết thanh chẩn đoán, test urease qua hơi thở, phát hiện H.p trong phân [4, 10]. 1.6. Điều trị 1.6.1. Nguyên tắc điều trị - Dựa trên cơ chế bệnh sinh của bệnh loét để loại trừ các yếu tố gây bệnh: stress, Helicobacter pylori, tăng tiết acid, tăng hoạt tính pepsin... - Bình thường hoá chức năng dạ dày. - Tăng cường quá trình tái tạo niêm mạc, loại trừ các bệnh đi kèm [3]. 1.6.2. Điều trị không dùng thuốc (Điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt) - Àn nhiều bữa, nhai kỹ. Khi đau nên ăn nhẹ, ăn lỏng, uống nhiều nước. - Không ăn những chất dễ gây kích thích. - Không hút thuốc lá, uống nhiều rượu [3]. 1.6.3. Điều trị nội khoa - Giảm yếu tố gây loét dựa trên bệnh căn của từng bệnh nhân: + Dùng thuốc ức chế bài tiết acid HCl và pepsin. + Dùng thuốc trung hoà acid. - Tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc: + Dùng thuốc bao phủ niêm mạc và băng bó ổ loét. + Dùng thuốc kích thích sản xuất chất nhày (mucin) hay phương pháp kích thích sự tái tạo niêm mạc bằng Laser cường độ thấp. - Diệt trừ Helicobacter pylori: dùng kháng sinh và các chất diệt khuẩn [3, 10]. 1.6.4. Điều trị ngoại khoa Điều trị nội khoa là chủ yếu, chỉ can thiệp ngoại khoa khi có biến chứng hay nghi ngờ có biểu hiện ác tính. 15