Tổng quan về Alteplase thuốc làm tan huyết khối sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp

  • Số trang: 69 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 36 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BÔ Y TÉ TRlTÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NOI ----------- g o cm e s .......... — HOÀNG THIQUYÊN TÔNG QUAN VÊ ALTEPLASE, THUOC LÀM TAN HUYÊT KHÔI, SÂN XUAT BÂNG CÔNG NGHÊ DNA TAITÔ HOP (KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUQC SÎ KHOÂ 2002 - 2007) Qlyiïtfi liiïênq dan : Ç7S. QOjjtyêH (Veut <üit\ Q lél thue tiiên : (Bâ n têu Ifù&CL S in h f ÇJi'tteftHi < D ai hoe 'Jôcl Q tà i. ÇJlièi giati tltiïe hiïtt : ÇJîï 02/2007 iten 05/2007. HÀ NÔI, THÂNG 5 - NÂM 2007 LO I CÂm 0 H et) kêt qua hâo eût) ntjxtq faom utigf toi æin ttiioe hùq to long hiet on sue site toi Ç7S. QlgjJxjÂJU (Vitn (Q ti - (B& mon 'Jôoâ Sinh - tviïonq ttui faoe Type I : Duoc glycosyl hoâ tai Asparagin 219. > Type II : Không duoc glycosyl hoâ tai Asparagin 219. 6 Dang chuôi dan cüa type I khô bien d6i thành dang chuôi dôi bôi Plasmin han và dang chuôi dôi type I cô hoat trnh thàp han dang chuôi dôi type II trong su cô mât cüa Fibrin [63]. Câc liên két disulfid và su glycosyl hoâ làm cho phân tü Alteplase cô càu truc hôn hop, vùra cô câ'u truc soi (strand), vong cuôn (tura) và xoân ô'c (hélix). Nhu vây, cô thé nôi càu truc phân tü cüa Alteplase chî ra nô là mot Serine protease rat dâc biêt. Câ'u truc này quy dinh chûc nâng xüc tâc cüa Enzym này. 1.1.4. Mot sô ti'nh chat và vai trô cüa Alteplase ❖ Hoat dông xûc tâc: Alteplase bien doi Plasminogen - "■là dang không hoat dông (zymogen, tien châ't ------- .------> enzym) thành dang hoat dông là Plasmin bôi su thuÿ phân liên két dan giûa Arginin 560 và Valin 561 cüa Plasminogen [41],[42],[50]. Plasmin là mot serin protease tuang doi không dâc hiêu co khâ nâng thoâi biê'n Fibrin, Fibrinogen, và câc protein tra DM khâc vi du câc yê'u to V, VIII, XII [5]. Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin, nhor câc càu truc dâc trung trong chuôi nâng. Tuang tâc này dân tôi tâng hiêu quâ xüc tâc cüa Alteplase lên 100-1000 lân. Nhu vây, cô thé nôi Alteplasecô trnh dâc hiçu vôi Fibrin. ❖ Tâng hoat dông cüa Alteplase gây tâng quâ trinh phân huÿ Fibrin (hyperfibrinolysis) vôi hâu quâ là tâng chây mâu, châm dông mâu. ❖ Giâm tiê't Alteplase gây giâm quâ trïnh phân huÿ Fibrin (hypofibrinolysis) dân tôi chüng huyê't khô'i (thrombosis) hoâc tâc mach (embolism) [63]. Nhu vây, Alteplase cô vai trô quan trong trong giai doan tiêu soi huyê't cüa quâ trinh dnnfr mâ^i, ram mâu, làm cho eue mâu dông không lan rông quâ mire. 7 1.2. LJng dung cüa Alteplase —dùng làm thuôc tan huyét khôi 1.2.1. Cor sor cüa nguyên lÿ dông mâu, câm mâu Quâ trînh DM, câm mâu là su tâc dông lân nhau giûa ba thành phân co bân: Thành mach mâu, té bào mâu, và câc protein huyét tuang duoiï hïnh thûc câc phân ûng men. Quâ trînh DM, câm mâu gôm ba giai doan: Câm mâu ban dâu (giai doan hïnh thành nüt tiéu câu); Dông mâu huyét tuang; và giai doan tiêu soi huyét [1],[2]. 12.1.1. Giai doan 1: giai doan câm mâu ban dâu Giai doan này xày ra ngay sau thành mach bi tôn thuong. Khi thành mach bi tôn thuong, lôp duôi nôi mac bi bôc lô. Tiëu câu dmh vào lôp duôi nôi mach vôi su co mât cüa yéu tô Von Willebrand và yéu tô tiëu câu GPIb. Tiëu câu dmh vào tô chûc duôi nôi mac, chüng giâi phông câc sân pham ADP, Serotonin, Epineprin và câc dân xuât cüa Prostaglandin, dâc biêt là Thromboxan A2. Môt sô sân pham này thüc day quâ trînh ngung tâp tiëu câu. Câc tiëu câu dmh vào nhau, két quâ là hïnh thành nüt tiëu câu mà bât dâu tù su két dmh tiëu câu vào lôp duôi nôi mac. Nüt tiëu câu nhanh chông lôn lên vê mât thë tîch và sau vài phüt hoàn thành nüt chô mach mâu bi tôn thuong. Nüt tiëu câu ban dâu chî dâm bâo câm mâu tam thôi ô nhüng mach mâu nhô. Dë câm mâu ô nhûng mach mâu lôn bi tôn thuong cân phâi cô su hïnh thành eue dông qua tùng buôc cüa quâ trînh DM vôi su tham gia cüa câc yéu tô DM huyét tuong [1], [2]. 1.1.1.2. Giai doan 2:giai doan dông mâu huyét titffng Giai doan này duac thë hiên trên hïnh 1.4. Quâ trînh dông mâu huyét tuang cô thë chia làm 3 thôi kÿ: - Hïnh thành Thromboplastin hoat hoâ (phûc hop Prothrombinase) bàng hai con duông nôi sinh và ngoai sinh. - Hïnh thành Thrombin. - Hïnh thành Fibrin. 8 Hinh 1.4. Quâ trinh dông mâu trong cothé. Su hoat hoâ dông mâu cô thë phât dông bàng duông nôi sinh do su tiép xûc cüa mâu vôi bê mât mang diên tïch âm (câu truc duôi nôi mac huyét quân in vivo, thuÿ tinh hoâc kaolin in vitro), hoâc bàng duông ngoai sinh do su can thiêp cüa yéu tô to chüc. Câ hai con duông dêu dân dén su hoat hoâ yéu tô X-Xa, là yéu tô tâc dông bién Prothrombin thành Thrombin- môt men cô nhiêm vu chuyën Fibrinogen thành Fibrin và yéu tô XIII cô nhiêm vu on dinh Fibrin nhu câi luôi chüa câc dâm dmh tiëu câu ô chô ton thuong, nüt tiëu câu ban dâu không bên vùng thành vùng châc và cuôi cùng là eue mâu 6n dinh cô dü khâ nâng câm mâu. Thromboplastin hoat hoâ (phüc hop Prothrombinase) nôi sinh và ngoai sinh tâc dông chuyën Prothrombin thành Thrombin. Thrombin tâc dông thuÿ phân 9 Fibrinogen thành Fibrinopeptid A và B. Nhu vây Fibrinogen thành Fibrin-monome. Vôi su thay doi vê diên tfch, xuât hiên câc lue hüt tînh diên Fibrin-monome thành Fibrin-polyme. Yéu tô XIII duçrc hoat hoâ bôi Thrombin và cô ion Ca++ dâ làm on dinh Fibrinpolyme. Fibrin duofe on dinh cô dâc tînh câm mâu nghîa là cô khâ nâng bit vét thuong ô thành mach làm ngung chây mâu. Cuc soi huyê't là nhûng khô'i gel hoâ, duoc tao thành bôi khô'i Fibrin duông kmh khoâng l(j.m. Mang luôi này bao boc hông câu, bach câu và nhàt là tiëu câu. Môt protein tiëu câu là Actomyosin sê tâc dông làm mach mâu co lai [2]. I.I.I.3. Giai doan 3: giai doan tiêu soi huyét Quâ trinh tiêu eue mâu dông dë süa chüa mach mâu bât dâu ngay sau khi hïnh thành nüt câm mâu. Ba chât hoat hoâ manh hê thô'ng tiêu Fibrin là: - Nhüng mânh vô cüa yê'u tô' Hageman (yéu tô XII). - Chât hoat hôa Plasminogen hê tiê't niêu (uPA hay Urokinase). - Và chât hoat hôa plasminogen mô (tPA hay Alteplase). Thrombin a 2PI- Plasmin FDP^ ^ E3 Nüt Fibrin ■ T é bào nôi mac 0=" FDP: câc sân pluim thoâi giâng cüa Fibrin Hinh 1.5. Quâ trinh tiêu Fibrin trong co thé. Câc châ't hoat hoâ sinh lÿ chmh, uPA và tPA duoc phông thïch tùr câc tê' bào nôi mô và chuyën Plasminogen hâ'p phu trong nüt Fibrin thành Plasmin. 10 Plasmin sau dô cât soi polyme Fibrin thành câc mânh nhô và duac hê thô'ng thuc bào bâng dai thuc bào, bach câu don nhân to don dep. Plasmin cô hoat tmh rông hon câ Thrombin. Nô cô thë tiêu Fibrinogen, Fibrin, yéu tô V, VIII, và nhiêu protein khâc [2], [28]. Ngoài ra câc sân pham giâng hoâ cüa Fibrin cô tâc dung khâng Thrombin, üc ché két von tiëu câu ngân cân quâ trînh dông mâu [1]. 1.2.2. Sinh bênh hoc tâng dông mâu và huyét khôi 1.2.2.1. Sinh bênh hoc tâng dông mâu Bînh thuông, trong co thë mâu luu thông trong long mach ô trang thâi thë dich nhô su cân bàng giûa hê thông hoat hoâ và üc ché DM. Khi xây ra mot ton thuong mach mâu, câc yéu tô DM sê cùng vôi nôi mac mach mâu và tiëu câu phôi hop xây ra mot loat câc phân üng dë tao nüt câm mâu là eue dông tai vi tri ton thuong. Hé thông kiëm soât DM sê dâm bâo sao cho eue dông không lan rông mà chî khu trü và dü dë câm mâu mà thôi. Tînh trang tâng dông xây ra khi mât cân bàng giûa hê thông hoat hoâ và üc ché DM do tâng hoat hoâ DM hoâc giâm üc ché DM, tiêu soi huyét dân dén eue mâu dông lan rông quâ giôi han cân thiét, gây tâc nghën mach. Môt sô tâc giâ goi tâng dông là tînh trang tiên huyét khôi. Tînh trang tâng DM chia làm 2 nhôm: Tâng dông tiên phât và tâng dông thü phât. a) Tâng dông mâu tiên phât Thuông gâyhjên bôi nhûng bât thuông vê sô luong hoâc chât luong câc yéu tô tham gia vào quâ trînh üc ché DM. Hâu hê't nhûng bât thuông này là do dôt biê'n gen gây nên. Tinh trang tâng dông tiên phât râ't dë gây huyét khô'i khi côn trè tuéi, tâi phât nhiêu lân, tôn tai suô't dôi, cô tînh chât gia dinh và thuông gâp huyê't khô'i ô tînh mach. Nhûng tînh trang tâng dông tiên phât [2], [6]: - Thiê'u hut Antithrombin III (AT III). AT III là chât üc chê' sinh lÿ chrnh cüa Thrombin và môt sô yê'u tô' dông mâu dâ hoat hôa khâc, thiê'u hut di truyên sô' luong hoâc chât luçmg AT III dân dén tâng cuông tao Fibrin không diêu hoà duoc gây nên tînh trang tâng dông. AT III duorc tong hop trong gan, bînh thuông nông dô trong huyê't tuang là 150 |!g/ml. 11 Kiëu di truyên diën hinh cua thiê'u hut AT III là di truyên trôi nhiêm sâc thë thuông. Tàn sô cüa thiê'u hut AT III khoâng 1/2.000 - 1/5.000. Trong tong sô' tàt câ câc bênh nhàn tâc tînh mach thiê'u hut AT III khoâng 1,0% nhung tî lê này lai là 2,5% nhüng bênh nhân tâc tînh mach tâi phât và / hoâc ô tuôi côn trê (duôi 49 tuéi). - Thiê'u hut Protein C. Thiê'u hut protein C sê dân dê'n tâng cuông tao Fibrin không diêu hoà duoc do giâm su bât hoat cüa hai yéu tô' quan trong trong dông thâc DM là Villa và Va gây nên tînh trang tâng dông. Dang di truyên cüa thiê'u hut protein C là di truyên trôi, nhiêm sâc thë thuông. Tân suât thiê'u hut protein C ô nhôm nhüng bênh nhân tâc tînh mach tù khoâng 3%-4%. - Thiê'u hut protein S. Protein S là dông yê'u tô' cüa protein C hoat hoâ và nhu vây thiê'u hut protein S giông nhu thiê'u hut protein C trong nguyên nhân gây mât diêu hoà tao Fibrin gây nên tînh trang tâng dông. Chî cô protein S tu do (bînh thuông chiê'm 35%- 40% protein S tong) là chüc nâng dông yê'u tô' protein C hoat hoâ. Tàn sô' thiê'u hut protein S ô nhüng bênh nhân tâc tînh mach vào khoâng 2-3%. - Câc tînh trang tâng dông tiên phât khâc: Dot biê'n gen Prothrombin, tâng Homocystein trong mâu, khâng protein C hoat hoâ, thiê'u hut dông yê'u tô' II cüa Heparin, mât chüc nâng cüa Thrombomodulin và môt sô' roi loan khâc nhu giâm Plasminogen mâu, thiê'u hut chât hoat hoâ Plasminogen ... Bênh nhân cô tînh trang tâng dông tiên phât sê dë dàng bi huyê't khô'i, huyê't khôi nâng nên khi cô môt yê'u tô' gây nên tînh trang tâng dông mac phâi két hop nhu cô thai, nhiêm trùng, bât dông lâu... b) Tâng dông thûphât Tâng dông thü phât là tînh trang tâng dông gây nên bôi su kê't hop nhiêu yéu tô mâc phâi, cô xu huông hïnh thành huyê't khôi bôi nhüng co chê' phüc tap và thuông là da yéu tô nhu tiëu câu, thành mach, hoat tînh câc yéu tô dông mâu, hê thô'ng tiêu huyét khôi...Gap trong bênh tâng huyét âp, rô'i loan lipid, hôi chüng tâng sinh tuÿ âc tînh, hôi chüng thân hu... Tînh trang tâng dông thü phât thuông gây nên huyét khôi 12 dông mach nhu dông mach vành tim, dông mach nâo...Trên thuc té lâm sàng cô thë gâp môt tînh trang tâng dông tiên phât két hop vôi tînh trang tâng dông thû phât. Dôi vôi nhûng truông hop này khâ nâng hïnh thành huyét khôi gây tâc nghên mach xây ra rat dê dàng. Nhûng tînh trang tâng dông thû phât: Duoc chia làm 3 nhôm chmh, dua vào nguyên nhân gây nên tînh trang tâng dông [2] : > Do bât thuông thành mach: Gâp trong bênh xo vûa dông mach, tâng huyét âp... Tén thuong té bào nôi mac, tâng su hoat hoâ tiëu câu, dân dén mot loat nhûng bién dôi phuc tap khâc gây nên tînh trang tâng dông trong truông hop này. > Do bât thuông dông chây: Moi tînh trang gây û trê dông chây cüa mâu nhu bât dông lâu ngày, chèn ép do khôi u, sô'c... Su ü trê sê làm tâng nông dô tiëu câu và câc yéu tô dông mâu. > Tâng nông dô hoâc mûc dô hoat hoâ câc yéu tô tham gia dông - câm mâu, suy yéu hê thông tiêu soi huyét. Dù tâng dông tiên phât, thû phât, hay két hop câ hai dêu cô thë dân dén nguy co huyét khôi, tâc nghên mach mâu. I.2.2.2. Sinh bênh hoc huyét khôï Huyét khôi cô thë duoc dinh nghîa là môt quâ trînh bênh lÿ do môt su phât dông và lan rông bât hop lÿ cüa phân üng dông mâu, câm mâu cüa co thë dân dén hïnh thành eue mâu dông trong long mach mâu. Tuÿ theo kich thuôc cüa huyét khôi, duông kfnh cüa mach mâu mà huyét khôi cô thë gây tâc mach hoàn toàn hoâc bân tâc, nghên mach. Huyét khôi thuông ît khi do môt nguyên nhân don dôc gây lên mà thuông là hâu quâ cüa su két hop môt sô nhûng rôi loan và yéu tô nguy co [28]. Nhûng yéu tô gây nên huyét khôi tâc mach cô thë duoc phân loai bôi thü nghiêm cüa Virchow: dô là bât thuông thành mach, bât thuông dông chây cüa mâu, bât thuông câc thành phân cüa mâu. Câc bât thuông này cô thë tôn tai mot mînh hoâc cô thë két hop vôi nhau [2], [6]. 13 a) Nhüng bât thuàng thành mach ❖ Nhüng dâc tînh chông dông cüa nôi mac binh thuômg: Thành mach duac câ'u trüc bôi 3 lôp dông tâm: Nôi mac tiép xüc vai mâu km thông, tiép dén là trung mach, và ngoai mach. Nôi mac bînh thuông tong hop và bài tiét Prostacyclin (Prostaglandin I2), chat này üc ché hoat hoâ tiëu câu và làm giân mach bôi tâng AMP vong. Nôi mac bînh thuông cüng sân xuât yéu tô giân mach nguôn gôc nôi mac (Endothélium derived relaxing factor, EDRF). Trong tuân hoàn bînh thuông, nôi mac cüng làm dë dàng và nhanh chông su phân huÿ cüa câc amin hoat hoâ mach mâu tiên tâc mach nhu Serotonin, cô tâc dung nôi, bât hoat và cât Thrombin, bôc lô trên bê mât cüa no Thrombomodulin, làm dê dàng su hoat hoâ phu thuôc Thrombin cüa chât üc ché dông mâu sinh lÿ là protein C. Han nüa, câc Glucosaminoglycan heparin sulfat duac bôc lô ô bê mât cüa nôi mac thành mach và duy trî mâu ô dang long nhô tâng cuông tâc dung chông dông cüa Antithrombin III và dông yéu tô cüa Heparin II. Câc chât hoat hoâ Plasminogen cüng duac tong hap bôi nôi mac và duôi su kich thfch bôi câc chât sinh lÿ tuang üng, su hoat hoâ Plasminogen duoc tâng cuông. ♦> Nhüng yéu tô gây tâc mach cüa nôi mac bi ton thuong: Su không toàn ven cüa nôi mac co thë dân dén tâc mach bôi mât câc dâc tînh chông tâc mach và bôi su bôc lô câc thành phân hoat hoâ tiëu câu ô duôi nôi mac. Ngoài ra, câc té bào nôi mac mât chüc nâng cüng bôc lô yéu tô té chüc, bôc lô f Endotoxin, Interleukin-1, ' yéu tô V trên bê mât cüa no, cung cap môt bê mât Phospholipid dë tao Prothrombinase và hâu quâ là hoat hoâ dông thâc DM dân dén huyét khôi. b) Nhüng bât thuàng dàng chây cüa mâu ♦> Nhüng dâc tînh cüa dông chây binh thuông: Trong nhüng diêu kiên tuân hoàn bînh thuông mâu chây trong nhüng lôp hinh tru dông tâm. ♦> Nhüng bât thuông dông chây dân dén tâc mach: +) Dông chây tâng, dô dich chuyën cao: Tâng dông chây, tâng dô dich chuyën là hai dâc tmh quan trong cüa thành dông mach mât chüc nâng do tén thuong. Nôi mac bînh thuông cô câc dâc tînh chông lai 14 câc ânh huomg gây tâc mach do ton thuong ccf hoc cô thé tao nên: Té bào nôi mac cô môt kênh kali nh3y câm và nô nhu là mot chat dân hoâ hoc cüa su dich chuyën tâng và diêu này gân liên vôi tâng bài tiét EDRF và bài tiét Prostacyclin và t-PA (chat hoat hoâ plasminogen dang té chiic: tissue- type plasminogen activator) cûng duçrc tâng lên khi tâng lue dich chuyën. Tuy nhiên, dù cô câc co chê' bù dâp này, néu thefi gian ton thucmg kéo dài, tâc mach sê xây ra do khâ nàng bù dâp không dâp ttng duçfc. Môi khi eue dông hinh thành, kîch thuôc cüa nô bi giofi han bài câc dâc tînh chô'ng dông cüa nôi mac ngay gân khu vue ton thuong. Nhung cùng vôi su hinh thành eue dông kich thuôc vùa phâi cô su xâm lân co hoc vào long mach, do vây, mô hinh dông chây theo lôp binh thucmg cüa mâu bi xâo trôn và mô hînh dông chây hôn loan xuât hiên, lue dich chuyën khu trü tâng lên. Hâu quâ là ton thuong nôi mac tâng lên, hoat hoâ tiëu câu cüng duçfc thüc dây, su tuong tâc giüa câc tiëu câu nhiêu hon bôi tâng sô lân va cham do su xoây cuôn tai chô cüa dông chây. Diën hînh cho loai eue dông hînh thành kiëu này là eue dông giàu tiëu câu (eue mâu trâng) thucmg gâp trong huyét khôi dông mach, dâc biêt tai vi tri dînh cüa huyét khôi. Sau mot thôi gian do su lôn dân cüa eue dông mà tôc dô dông chây cüng nhu mire dô cüa nô giâm xuô'ng và diêu này giâi thich vî sao phân duôi cüa huyét khôi lai ft tiëu câu, giàu Fibrin và hông câu (eue mâu dô). +) Dông chây giâm, dô dich chuyën thâ'p : Dông chây giâm, su û trê gây huyét khôi tînh mach: giâm khâ nâng pha loâng câc châ't hoat hoâ DM cüa dông chây dông vai trô quan trong trong hinh thành huyét khôi à hê thông tînh mach, eue dông hînh thành trong tînh trang vân tôc dông chây thâp hoâc môt su u: trê tuàn hoàn. Diën hînh trong truông hop này là bât dông sau phâu thuât, cô thai, béo bêu, suy tim bâm sinh. Tâng âp lue và tâng su giân nô tînh mach là nhüng yéu tô gôp phân thüc day hinh thành huyét khôi à nhüng bênh nhân này bôi tâng âp lue trong hê thông tînh mach gây nên mât chüc nâng nôi mac, giâm luu luomg dông chây làm han ché su pha loâng câc châ't hoat hoâ tiëu câu và câc châ't hoat hoâ DM. 15
- Xem thêm -