Tài liệu Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4 dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN DƢƠNG THANH NGA TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số : 60440114 Hà Nội – 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  DƢƠNG THANH NGA TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ Mã số :60440114 Cán bộ hƣớng dẫn: GS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội - 2017 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gửi lời cảm ơn chân thành tớiGS. TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tìnhhướng dẫnvà chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp. Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, các anh chị, các bạn và các em trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văntốt nghiệp này. Hà Nội, tháng 1 năm 2017 Học viên Dƣơng Thanh Nga 1 CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR : 13carbon C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa Đnc : Điểm nóng chảy IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS : Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) 1 H NMR δ :1H-Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton) : Độ chuyển dịch hóa học 2 DANH MỤC BẢNG BẢNG 3.1. Kết quả phổ IR của một số hợp chất ........................................... ...................................2-methylquinolin-4(1H)-on thế…...................................…51 BẢNG 3.2. Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất..................... ....................................2-methylquinolin-4(1H)-on thế…….............................. 55 BẢNG 3.3.Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất .................... .....................................4-cloro-2-methylquinolin-4(1H)-on thế…............………56 3 DANH MỤC HÌNH Hình 3.1.Phổ IR của 4-hydroxyquinolin-2-on……………………………......…44 Hình 3.2.Phổ IR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on………………. ……... 45 Hình 3.3.Phổ 1H NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……………….. 46 Hình 3.4. Phổ 13C NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……..………. .47 Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-propynyloxyquinolin-2(1H)-on……...48 Hình 3.6. Phổ 1H NMR của 7-methyl-4-propynyoxyquinolin-2-on………...….49 Hình 3.7. Phổ 13C NMR của 7-methyl-4-propynyloxylquinolin-2-on…....…. ...50 Hình 3.8.Phổ IR của 2-methylquinolin-4-on…………………………...........…. 52 Hình 3.9.Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on …………………………. 52 Hình 3.10.Phổ 1H NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on………. …..53 Hình 3.11.Phổ 13C NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on……. . ….54 Hình 3.12. Phổ IR của 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin………………………...…55 Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……………......57 Hình 3.14. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……. …. 58 Hình 3.15. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin...............59 Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin .….........60 Hình 3.17. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin …. …... 61 Hình 3.18. Phổ 1H NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……………………....…..............63 Hình 3.19. Phổ C NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……………………………......…64 4 MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 8 10 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN................................................................ 10 1.1.1. Giới thiệu về quinolin ............................................................................. 10 1.1.2. Tính chất của quinolin ............................................................................ 10 1.1.3. Tổng hợp quinolin ................................................................................... 11 1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ .... 14 1.2.1. Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất ................ 14 1.2.2. Tính chất hóa học .................................................................................... 15 1.2.3. Phản ứng tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất ............ 18 1.2.1. Hoạt tính sinh học ................................................................................ 19 1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN Ƣ́NG CLICK................................................ 20 1.3.1. Giới thiệu ................................................................................................. 20 1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu ........................................................... 21 1.4 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin ................................................................... 27 1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate .............................................................. 27 1.4.2. Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic. ........................... 28 1.4.3. Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted .................................. 28 1.4.4. Tổng hợp từ ethyl acetoacetat ............................................................... 29 CHƢƠNG 2. PHẦN THỰC NGHIỆM 31 2.1. TỔNG HỢP 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ ............................... 32 2.1.1. Tổng hợp 2, 4-dihydroxyquinolin ......................................................... 32 2.1.2. Tổng hợp 7-methyl-2,4-dihydroxyquinolin ......................................... 32 2.2. TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾ .................. 33 2.2.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on .............................................. 33 2.2.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on ............................. 33 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT β-ENAMIN CỦA ETHYL βANILINOCROTONATE THẾ .............................................................................. 34 2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 2METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ ........................................................................ 35 2.4.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4-on.......................................................... 35 5 2.4.2. Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on ................................................... 35 2.4.3. Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on ................................................... 36 2.4.4. Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-on ..................................... 37 2.5. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 37 2.5.1. Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin ..................................................... 37 2.5.2. Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin .............................................. 38 2.5.3. Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin .............................................. 39 2.5.4. Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolin ................................ 39 2.6. TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾ .............. 40 2.6. 1. Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin ................................................... 40 2.6.2. Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin .............................................. 41 2.6.3. Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin .............................................. 41 2.6. 4. Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolin .............................. 41 2.7. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ................. 42 Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 43 3.1. TỔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ .................... 43 3.1.1. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on ............................................. 43 3.1.2. Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on ............................ 44 3.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 47 3.2.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on .............................................. 47 3.2.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on ............................. 47 3.3. TỔNG HỢP CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ ..................... 49 3.3.1. Điều chế enamin ...................................................................................... 49 3.3.2. Phản ứng đóng vòng các enamin ....................................................... 49 3.3.3. Phổ hồng ngoại của các hợp chất của 2-methylquinolon-4(1H)-on thế ……………………………………………………………………50 3.3.4. Phổ cộng hƣởng từ của các hợp chất của 2-methylquinolon4(1H)-on thế ...... ……………………………………………………………………52 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN ............... 53 3.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN ................ 55 6 3.5.1. Phổ hồng ngoại các dẫn suất của các hợp chất của 2-metylquinolon4(1H)-on thế ............................................................................................................... 55 3.5.2.Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,8-dimethylquinolin ........................ 56 3.5.3. Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,6-dimethylquinolin....................... 58 3.6. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN VỚI PROPAGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE .................... 61 KẾT LUẬN 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO 65 PHỤ LỤC 74 7 MỞ ĐẦU Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rựu ethylic. . Ngày nay cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các chất hữu cơcũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật. Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolone với hoạt tính sinh học cao. Chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6,17]. . Ngoài ra các dẫn xuất của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản. Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao. Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thêm các nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú. Một số dẫn xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phần Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các monosaccharide có chứa dị vòng, trong bản luận văn này, em đã đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin, là hợp chất chìa khoá cho các chuyển hoá tiếp theo. Để thực hiện mục đích này, luận văn thạc sĩ khoa họccủa em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: + Tổng hợp một số 2, 4-dihydroxyquinolin thế. + Tổng hợp một số dẫn xuất của 2, 4-dihydroxyquinolin thế. + Tổng hợp một số 2-methylquinolin-4-on thế. + Tổng hợp một số dẫn xuất của2-methyl-4-cloroquinolin. + Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin. 8 +Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR). 9 CHƢƠNG 1.TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 1.1.1. Giới thiệu về quinolin Công thức cấu trúc của quinolin như sau: Công thức phân tử: C9H7N. Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng pyridin gắn với nhau với một cạnh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu mỏ hay được chiết ra từ cây cankin. Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của alkaloid. Nó là một chất lỏng hút ẩm, không có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sôi là 149oC. quinolline ít tan trong nước và hòa tan trong rựu, ether, benzen, carbon disulfide và nhiều loại dung môi hữu cơ khác. Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt. 1.1.2.Tính chất của quinolin 1.1.2.1.Tính chất vật lý Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257oC và thể hiện tính base. 1.1.2.2. Phản ứng thế electrophil Trong môi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen[4]. 10 NO 2 1) HNO3/H2SO4 N + 0 oC, 30ph 2) Bazo N N NO 2 Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridin bị mất hoạt hóa. 1.1.2.3. Phản ứng thế nucleophil Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin[4]. NaNH2 N N NH2 1.1.2.4.Phản ứngoxy hoá Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hoá thông thường. nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnO4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4]. COOH [O] N KMnO4/H2SO4 N COOH 1.1.2.5.Phản ứng khử hóa Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3, 4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng pyridin. 1.1.3. Tổng hợp quinolin 1.1.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-diketon để tạo β11 eminoenon. Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4]. O O R NH2 R R N R 1.1.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Sec Zdenko Hans Skraup (1850-1910). Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó. Phản ứng đi từ amin thơm bậc 1 với glycerin với xự có mặt của xúc tác acid sulfuric và 1 chất oxy hoá yếu [4]. OH HO O H NH2 H2 S O 4 N 130oC C6H5NH2, 1.1.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và Wilhelm Miller (1848-1890) tìm ra và là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin và hợp chất carbonyl không no (thông thường là andehyd). R O H N N H2 NH2 R H 2CH3CHO N CH3 1.1.3.4.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander (1857-1923). Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonylcó 12 chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base. O X R O R + -2H2O R1 X H+ R2 NH2 R2 N R1 1.1.3.5.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche. Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4carboxylic dưới xúc tác KOH và acid. O + O N H H3C HO O R2 R1 R2 N R1 O O KOH H3C COOK O N H O KOH NH2 H2O CH3COCH2OC6H5 H3C 1. 6h 2. H+ COOH OC6H5 N CH3 1.1.3.6.Tổng hợp quinolin theoPhản ứng Vilsmeier-Haack Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do 2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra. 13 1. DMF, POCl3, 0-50C O R NH CH3 CHO R 2. 80-900C, 16 h N Cl R= alkyl, alkoxyl, hal Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride(POCl3) cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ. 1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 1.2.1.Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin. Là chất rắn màu trắng ít tan trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác. Nhiệt độ sôi cao khoảng 340O C, có lợi ích sinh học cao. Hợp chất quinolin-4(1H)-on và những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch. Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phan liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer. Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và một vòng pyridin gắn với nhau bởi 1 cạnh, có nhóm thế methyl gắn với nguyên tử carbon carbon C-2. O N H CH3 Công thức phân tử: C10H9NO. Khối lượng phân tử: M= 159,18 g/mol 14 2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng tautomer như sau: OH O N H N CH3 CH3 1.2.2.Tính chất hóa học Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả tính nucleophil và electrophil. O N H E Nu CH3 Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế nucleophil, còn một bên vòng thơm sẽ tham gia phản ứng thế electrophil Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở dĩ tham gia được các phản ứng thế Nucleophin là vì hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on tồn tại ở 2 dạng tautomer như đề cập ở trên. Do đó mà các tác nhân Nucleophin có thể tấn công và thay thế dần nhóm OH 1.2.2.1.CácPhản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng trong việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on. 15 Ph O O OH N H O Ph CH3 Ph Ph + Pd, H2O N H CH3 N H CH3 Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on. + N H CH3 O O K2CO3, DMF H3C CH3 Br CH3 60 oC, 12h N H CH3 CH3 Phản ứng của2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA tạo 3acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on. O O COCH3 CH3COOH/PPA N H CH3 N H CH3 Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của clorofom và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on. O O CHO CHCl3 N H CH3 NaOH N H CH3 1.2.2.2.Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid acetic và acid nitric. 16 O O NO 2 HNO3/CH3COOH N H N H CH3 CH3 Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid sulfuric đã thành công ở vị trí 6 để tạo ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on: O O HNO3/H2SO4 N H O2 N 0 oC N H CH3 CH3 1.2.2.3. Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide, benzyl bromidehay allylbromidecùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo 4-alkoxyl2-methylquinolin-4(1H)-on: O OR RX, base N H CH3 N H CH3 Base: Ag2CO3 hoặc K2CO3 RX: MeI, C4H9Br, CH2=CHCH2Br, … 1.2.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen Chẳng hạn, phản ứng gắn clor hóa được thực hiện bằng cách đun nóng các quinolon với POCl3: O Cl POCl3 N H CH3 N CH3 17 Cơ chế phản ứng như sau: O O OH Cl N CH3 H P P O Cl Cl Cl Cl + Cl Cl N O Cl + CH3 N HO CH3 P Cl Cl 1.2.3. Tổng hợp2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 1.2.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethylacetoacetat 2-Methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất thế trên vòng benzen của quinolin được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thế) với ethyl acetoacetat thông qua enamin trung giankhi có mặt củaacid HCl làm chất xúc tác: H3C OEt O O R HCl NH2 O OEt R N CH3 - EtOH O OH R R N H CH3 N CH3 Quá trình vòng hoá xảy ra khi đun nóng enamin ở nhiệt độ cao (240−250°C) trong dung môi trơ, như diphenyl ether. Cơ chế của phản ứng xảy ra như sau: 18