ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
*********************
NGUYỄN THỊ SƠN
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ
AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL
LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC
Hà Nội - 2012
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-------------------------------
NGUYỄN THỊ SƠN
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ
AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 27 01
LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TSKH. Lƣu Văn Bôi
Hà Nội - 2012
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .................................. v
DANH MỤC CÁC HÌNH ............................................................................. vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................ ix
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4OXADIAZOL ................................................................................................ 3
1.1. Các phƣơng pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol........................ 3
1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit .... 4
1.1.2. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ
azometin ................................................................................................. 5
1.1.3. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit
cacboxylic ............................................................................................... 7
1.2.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol .................................... 10
1.2.1. Cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [97] ....................................... 10
1.2.2. Tính chất vật lý ........................................................................... 12
1.2.3.Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol ......................................... 13
1.2.3.1.Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol........................ 13
1.2.3.2.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol ................. 16
1.3. Ứng dụng của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol ................................... 24
1.3.1. Làm nguyên liệu trong tổng hợp hữu cơ ...................................... 24
1.3.2. Trong công nghiệp và nông nghiệp ............................................. 25
1.3.3. Ứng dụng trong y học .................................................................. 26
CHƢƠNG 2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 30
i
2.1. Tổng hợp một số tác nhân cần thiết ................................................ 30
2.2. Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) ... 38
2.2.1. Phƣơng pháp điều chế .............................................................................................38
2.2.2. Cấu trúc của các 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) ....40
2.3. Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol .............................................................................................. 52
2.3.1. Phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với αcloaxetanilit .......................................................................................... 52
2.3.2. Chứng minh cấu trúc sản phẩm phản ứng mục 2.3.1 bằng phƣơng
pháp tổng hợp ngƣợc............................................................................. 58
2.3.3. Phản ứng của các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiolat với -cloaxetanilit ...................................................................... 68
2.3.4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế ......................................... 71
2.3.5. Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế các dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol ............ 77
2.3.5.1.Khảo sát sự ảnh hƣởng của nồng độ kiềm ............................... 77
2.3.5.2. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nhiệt độ ...................................... 78
2.3.5.3. Khảo sát sự ảnh hƣởng của thời gian phản ứng ...................... 79
2.3.5.4. Khảo sát sự ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng . 79
2.3.5.5. Cấu trúc của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol ......................................................... 87
2.4. Thử hoạt tính sinh học của một số chất 2-(N-arylcacboxamido
metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc ....... 107
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM .................................................................. 115
3.1. Các hóa chất và thiết bị ................................................................ 115
3.1.1. Hoá chất .................................................................................... 115
ii
3.1.2. Các thiết bị và phƣơng pháp sử dụng......................................... 115
3.1.3. Thử hoạt tính sinh học .............................................................. 116
3.2. Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học ............................................ 117
3.2.1 Điều chế các tác nhân -cloaxetanilit ......................................... 117
3.2.2. Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic .......................... 117
3.2.3. Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g) ..................... 118
3.2.4. Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (IIa-g) ............. 119
3.2.5. Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g) ........ 119
3.2.6. Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
(IVa-g) ................................................................................................ 120
3.3. Phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g)
với các tác nhân -cloaxetanilit .......................................................... 121
3.3.1. Quy trình chung........................................................................................121
3.3.2. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu đƣợc mục 3.3 bằng phƣơng
pháp tổng hợp ngƣợc .......................................................................................122
3.3.2.1. Điều chế phenyl isothioxianat .............................................. 122
3.3.2.2.
Điều
chế
3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio
semicacbazit ..................................................................................... 122
3.3.2.3. Oxy hóa đóng vòng 3-axetamidophenyl-4-bromphenylamino
thiosemicacbazit ............................................................................... 122
3.3.3. Phản ứng giữa muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat
với các dẫn xuất -cloaxetanilit ....................................................................125
3.3.4. Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2-arylamino-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol .....................................................................127
3.3.4.1. Phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol ................................................................................. 127
iii
3.3.4.2. Phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với
4-bromanilin ..................................................................................... 128
3.3.4.3. Phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với
4-bromanilinua kali .......................................................................... 128
3.3.5. Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol ............129
3.3.5.1. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nồng độ kiềm ............................ 129
3.3.5.2. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nhiệt độ .................................... 129
3.3.5.3. Khảo sát sự ảnh hƣởng của thời gian ................................... 130
3.3.5.4. Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng ... 130
KẾT LUẬN ............................................................................................... 134
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN. ................................... Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................ 135
PHỤ LỤC..................................................................................................- 1 -
iv
DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Độ chuyển dịch hoá học
σ
Hằng số xichma Hammett
J
Hằng số tƣơng tác (Trong phổ NMR)
s
Singlet
dd
Doublet of doublet
t
Triplet
m
Multiplet
br
Broad (pic tù)
Tnc
Nhiệt độ nóng chảy (0C)
CTPT
Công thức phân tử
KLPT
Khối lƣợng phân tử
IR
Infrared
NMR
Nuclear magnetic resonance
MS
Mass spectroscopy
HMBC
Heteronuclear Multiplet-Bond Correlation
HSQC
Heteronuclear Single Quantum Correlation
COSY
Correlation Spectrocopy
MIC
Minimum inhibition concentration.
TMTD
Tetrametylthiuram disunfua
DMF
N,N-dimetylfocmamit
HIV
Human Immunodeficiency Virus
TLTK
Tài liệu tham khảo
v
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các trạng thái cộng hƣởng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol ....... 11
Hình 1.2. Độ dài, gốc liên kết và sự phân bố electron trong vòng 1,3,4oxadiazol .............................................................................................. 11
Hình 1.3. Trạng thái hỗ biến thiol-thion của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol ..... 12
Hình 1.4. Mật độ điện tích của 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat và etylthiolat ..... 16
Hình 1.5. Cấu trúc của phức 5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với
Cu2+ ...................................................................................................... 21
Hình 1.6. Cấu trúc của phức 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các
ion Hg2+,Cd2+; Zn2+…....………………………………………………..21
Hình 1.7. Sơ đồ phân mảnh của 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol ................................................................................... 24
Hình 2.1. Sự liên hợp trong các dẫn xuất IIa và IIb .............................. 32
Hình 2.2. Phổ IR của hợp chất IIIe ........................................................ 34
Hình 2.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất IIIe ............................................ 35
Hình 2.4. Phổ hồng ngoại của hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) ................................................................. 41
Hình 2.5. Hiệu ứng octo- và liên kết hidro nội phân tử trong IVf và IVg .. 44
Hình 2.6. Tƣơng tác spin-spin giữa các proton trong nhân phenyl: ....... 46
Hình 2.7. Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVb ................. 46
Hình 2.8. Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVe ................. 47
Hình 2.9. Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVg ................. 47
Hình 2.10. Phổ 13C-NMR của hợp chất IVg ......................................... 49
Hình 2.11. Phổ MS của dẫn xuất IVf .................................................... 50
Hình 2.12. Sơ đồ phân mảnh của dẫn xuất IVf ...................................... 50
vi
Hình 2.13. Phổ IR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit .............................. 54
Hình 2.14. Phổ 1H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido
aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ..................... 55
Hình 2.15. Phổ 1H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido
aryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit .................... 55
Hình 2.16. Phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ............................... 56
Hình 2.17. Phổ HMQC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ....... 57
Hình 2.18. Phổ HMBC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido
aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ..................... 57
Hình 2.19. Phổ IR của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ................................ 69
Hình 2.20. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido
metyl thio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ..... 70
Hình 2.21. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido
metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ...... 70
Hình 2.22. Phổ MS của hợp chất
2-(N-4”-cloarylcacboxamido
metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ...... 71
Hình 2.23. Sơ đồ giải toả điện tích trên nguyên tử N với R = NO 2 ........ 76
Hình 2.24. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4”-metoxiarylcacboxamido
metylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol ................... 87
Hình 2.25. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol ............................ 88
Hình 2.26. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamido
metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b) ....................... 90
vii
Hình 2.27. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamido
metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f) ....................... 90
Hình 2.28. Một số hƣớng phân mảnh chung trong dãy V.5 ................. 100
Hình 2.29. Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học của các hợp chất V....109
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Nhiệt độ nóng chảy của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol ...... 12
Bảng 1.2. Phổ IR của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol ............. 23
Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp, một số hằng số hoá lý và phổ IR của các
hợp chất IIIa-g ...................................................................................... 36
Bảng 2.2. Phổ 1 H-NMR của các hợp chất axetamidobenzoyl hidrazit
IIIa-g .................................................................................................... 37
Bảng 2.3. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các hợp
chất IVa-g ............................................................................................. 42
Bảng 2.4. Phổ 1H-NMR của các hợp chất IVa-g ................................... 48
Bảng 2.5. Phổ MS của các hợp chất IV ................................................. 51
Bảng 2.6. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp
chất 5-(3’-axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.1)...........60
Bảng 2.7. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp
chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.2) ............. 61
Bảng 2.8. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất
5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.3) ............... 62
Bảng 2.9. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 5-(3’-axetamidoaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.1) .......................................................... 63
Bảng 2.10. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.2) .......................................................... 64
Bảng 2.11. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.3) ...................................................... 65
Bảng 2.12. Phổ MS của các hợp chất 5-(3’-axetamidoaryl)-2(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.1) ....................................................... 66
ix
Bảng 2.13. Phổ phổ MS của các hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.3) ..........................................................67
Bảng 2.14. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp
chất
2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol (V.1a-h)………………………………………………..…..81
Bảng 2.15. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp
chất
2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)1,3,4-oxadiazol (V.2a-i)………………………………………………82
Bảng 2.16. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các
hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxi
aryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3a-i) ............................................................... 83
Bảng 2.17. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các
hợp
chất
2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-
hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g)……………………….……….84
Bảng 2.18. Kết quả tổng hợp một số hằng số vật lý và phổ IR của các
hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl) 1,3,4-oxadiazol (V.5a-i)………………………………………………85
Bảng 2.19. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các
hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-brom
aryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h) …………….…………………………86
Bảng 2.20. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.1a-h .............................. 92
Bảng 2.21. Phổ 1H-NMR của các hợp V.2a-i .......................................... 93
Bảng 2.22. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.3a-i................................. 94
Bảng 2.23. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.4a-g ............................... 96
Bảng 2.24. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.5a-i ................................... 97
Bảng 2.25.
Phổ 1H-NMR của các hợp chất
2-(N-arylcacboxamido
metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h)...... 99
x
Bảng 2.26. Phổ MS của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamidoaryl) -1,3,4-oxadiazol (V.1a-h) ........................................... 101
Bảng 2.27. Phổ MS của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)- 5(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.2a-i)………………102
Bảng 2.28. Phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3a-i) ................... 103
Bảng 2.29 Phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g)…………104
Bảng 2.30. Phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.5a-i)………………105
Bảng 2.31. Phổ MS của các chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h) .............................. 106
Bảng 2.32. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol(V) ....110
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng nồng độ kiềm đến phản ứng ... 129
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ đến phản ứng ...... 130
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của thời gian đến phản ứng ..... 130
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát sự ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia
phản ứng ............................................................................................. 131
xi
MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol là một trong những lĩnh vực rất
phát triển của hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vực
này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2thiol có khả năng diệt khuẩn [49, 71], sát trùng [35], chống nấm mốc [55, 111],
giảm đau [21, 43], kháng viêm [21, 83] và ức chế sự phát triển của virus HIV-I [45,
64] … Hai là, do nhóm thiol (SH) có khả năng phản ứng cao, các dẫn xuất của
1,3,4-oxadiazol-2-thiol đƣợc dùng làm chất đầu để tổng hợp định hƣớng các hợp
chất hữu cơ chứa lƣu huỳnh đa ứng dụng. Dựa trên tính oxy hóa - khử thuận nghịch
của nhóm SH, trong công nghiệp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol đƣợc dùng
làm phụ gia chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ [8, 106], chống ăn mòn
kim loại [8]. Gần đây, các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol còn đƣợc sử dụng làm
vật liệu composit để chế tạo điện cực catot cho pin liti thứ cấp dung lƣợng cao
[107]. Trong khoa học chúng là những mô hình tốt để nghiên cứu lý thuyết về sự hỗ
biến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa nhân benzen [12, 16].
Do có ứng dụng nhiều mặt nhƣ vậy, nên các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol
thu hút sự chú ý của nhiều trƣờng phái nghiên cứu trên thế giới. Trong những năm
qua, số công trình khoa học công bố về các hợp chất này là rất lớn, đa dạng và ngày
càng gia tăng. Các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào ba lĩnh vực. Một là, phát triển
các phƣơng pháp tổng hợp; hai là, nghiên cứu lý thuyết về tính thơm, về cân bằng
thiol-thion, về sự chuyển hóa hóa học đóng-mở vòng oxathiol; ba là nghiên cứu ứng
dụng. Các thành tựu đạt đƣợc là rất ấn tƣợng, có ý nghĩa khoa học, thực tiễn và kinh
tế - xã hội sâu sắc. Đặc biệt, các kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học, tìm kiếm
các loại thuốc mới có khả năng thay các thuốc chứa gốc nucleozit đang mở ra triển
vọng mới trong điều trị bệnh ung thƣ và HIV-I.
Tuy nhiên cho đến gần đây, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu đƣợc
tổng hợp trên cơ sở phản ứng giữa hidrazit axit tƣơng ứng với thiophosgen hoặc
cacbon disunfua [54, 56, 96, 115]. Một mặt, CS2 và CSCl2 là những tác nhân dễ
cháy nổ, độc hại, gây ô nhiễm môi trƣờng nên nhiều nƣớc đã hạn chế hoặc cấm sử
dụng. Mặt khác, phản ứng xảy ra chậm, tốn nhiều năng lƣợng nên giá thành sản
phẩm cao, hạn chế khả năng ứng dụng thực tiễn của loại hợp chất quan trọng này.
Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol” nhằm điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và tiến hành chuyển hóa
1
chúng để tìm kiếm các hơ ̣p chấ t hữu cơ chứa lƣu h uỳnh có hoạt tính sinh học có ý
nghĩa khoa học và thực tiễn cấ p thiết.
Mục tiêu của công triǹ h này là hoàn thiện và ứng dụng phƣơng pháp mới , hiê ̣u
quả cao , thân thiê ̣n hơn với môi trƣờng để điề u chế các dẫn xuấ t của
5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng
của chúng với các dẫn xuấ t của α-cloaxetanilit và tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp
các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; xác
định cấu trúc và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp đƣợc.
Nội dung nghiên cứu của công trình là:
1. Nghiên cứu hoàn thiện phƣơng pháp mới, thân thiện hơn với môi trƣờng là
thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua
(TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol.
2. Nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol với các α-cloaxetanilit thế để điều chế các hợp chất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.
3. Nghiên cứu xây dựng cơ chế phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều kiện tối ƣu để hƣớng phản
ứng theo chiều mong muốn.
4. Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng
pháp Hóa – Lý hiện đại (phổ IR, MNR và MS…).
5. Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp đƣợc.
Luận án gồm 148 trang, chia làm 3 chƣơng. Chƣơng I là tổng quan tài liệu,
chƣơng II là thảo luận kết quả, chƣơng III là thực nghiệm. Trong đó có 36 hình, 38
bảng, 120 tài liệu tham khảo. Ngoài ra còn có phần phụ lục.
Luận án đƣợc thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học hữu cơ III, Bộ môn Hóa học
Hữu cơ, khoa Hóa học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
2
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL
Oxadiazol là dị vòng năm cạnh có chứa hai nguyên tử cacbon, một nguyên tử
oxi và hai nguyên tử nitơ. Do sự phân bố các nguyên tử nitơ trong vòng nên tồn tại
4 dạng vòng oxadiazol sau đây:
N
N
N
N
O
O
1,3,4-oxadiazol
1,2,4-oxadiazol
N
N
N
N
O
O
1,2,5-oxadiazol
1,2,3-oxadiazol
Các vòng 1,3,4-, 1,2,4- và 1,2,5-oxadiazol tồn tại bền trong điều kiện thƣờng,
riêng vòng 1,2,3-oxadiazol không bền, dễ bị đồng phân hóa. Tuy các dẫn xuất của
oxadiazol đã đƣợc biết đến gần 100 năm nay, nhƣng dị vòng 1,3,4-oxadiazol không
thế mới đƣợc Ainworth C. [7] điều chế vào năm 1965, khi đun nóng etyl
focmylhidrazon format ở áp suất khí quyển. Phản ứng đƣợc mô tả trên sơ đồ 1.1
Sơ đồ 1.1
NH N
O
N
N
T0
+
OC2H5
C2H5OH
O
Nhƣ đã đề cập trong phần mở đầu, do có nhiều ứng dụng trong thực tiễn và
khoa học, hóa học các hợp chất oxadiazol là một trong những lĩnh vực phát triển
nhất của Hóa học hữu cơ. Số công trình đăng tải liên quan đến các hợp chất này là
rất to lớn và đang ngày càng tăng. Trong khuôn khổ tổng quan này chỉ đề cập đến
những phƣơng pháp điều chế phổ biến, các tính chất hoá lý cơ bản và một số ứng
dụng quan trọng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol.
1.1. Các phƣơng pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol
Có nhiều cách phân loại phƣơng pháp điều chế 1,3,4-oxadiazol. Một trong những
3
cách phổ biến là dựa vào nguồn gốc của nguyên liệu đầu. Theo cách này, ngƣời ta
chia làm 3 phƣơng pháp chính để điều chế 1,3,4-oxadiazol [70, 80, 114].
1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit
Sử dụng chất đầu semicacbazit và thiosemicacbazit và các tác nhân đóng vòng
khác nhau là phƣơng pháp kinh điển để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Lee
C.H. và các cộng sự [61] đã đun hồi lƣu các dẫn xuất thế của semicacbazit trong dung
môi diclometan hoặc cacbon tetraclorua, có mặt triankyl (hoặc aryl) amin. Sau 1-2
giờ đã thu đƣợc dẫn xuất 2,5-aryl-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.2).
Sơ đồ 1.2
NH
NH
C
C
O
R
R
(C6H5)3N / CCl4 / (C2H5)3N
O
O
CH2Cl2; 1-2h
OH
N
N
OH
R = C6H5; 4-ClC6H4; C6H4NH
Các tác giả khác [29, 30, 81, 114, 118] đã tổng hợp 1,3,4-oxadiazol bằng
cách oxi hoá đóng vòng thiosemicacbazit có mặt I2/KI/NaOH. Đây cũng là phƣơng
pháp có ứng dụng rộng rãi vì các thiosemicacbazit đƣợc điều chế dễ dàng bằng phản
ứng của hidrazit và isothioxianat. Trong môi trƣờng kiềm (pH = 9), dung dịch iot
trong kali iodua (5%) đƣợc nhỏ giọt vào thiosemicacbazit, hỗn hợp đƣợc khuấy ở
nhiệt độ phòng đến khi có kết tủa 1,3,4-oxadiazol tách ra. Hiệu suất phản ứng đạt từ
64-77%. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.3.
Sơ đồ 1.3
N
R1CONHNH 2
R2NCS
R1CONHNHCSNHR 2
I 2/KI/NaOH
N
R
NHR 2
O
R1 = C6H5; 4-NO2C6H4; …. R2 = C6H5OCH2; 3-ClC6H4
Dolman S.J. [30] đã tổng hợp đƣợc các 2-amino-1,3,4-oxadiazol bằng phản
ứng của thiosemicacbazit với tác nhân toluensunfonyl clorua trong dung môi THF
với sự có mặt của pyridin, phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.4 nhƣ sau:
4
Sơ đồ 1.4
NH NH
NH
R
N
TsCl; pyridin
R'
THF, 65-700C; 20h
S O
R
N
NH R'
O
R = CH3; C2H5, C(CH3)3; Ar
Bancescu G. và các cộng sự [17] đã sử dụng HgO/C2H5OH làm tác nhân đóng
vòng thiosemicacbazit để thu đƣợc 4-(N-4-flophenyl)-5-(4-phenylsulfonylphenyl)2-amin-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.5). Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 8 giờ,
hiệu suất đạt 77,5%.
Sơ đồ 1.5
NH
R
NH
O S
N
HgO/ C2H5OH
T0; 8h
NH R'
R = C6H5-SO2-C 6H4;
R
N
NH R'
O
R '= 4-FC6H4
Tƣơng tự, các tác giả [53, 115] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 5-aryl1,3,4-oxadiazol bằng cách đóng vòng muối kim loại của axit aroyldithiocacbazinic
hoặc este của nó trong dung dịch H2SO4 đặc hay đun hồi lƣu trong pyridin. Phản
ứng xảy ra theo mô tả trong sơ đồ 1.6.
Sơ đồ 1.6
Ar
COCl
+
H2NHN
C
SR
Ar
CONHNH C
S
Ar
CONHNH C
SR
( or pyridin)
S
S
N
N
H2SO4 (98%)
Ar
SR
O
SH
R = C6H5; 4-pyridyl
Tuy phản ứng dễ tiến hành, sử dụng các tác nhân rẻ tiền và ít độc hại, nhƣng
do thời gian phản ứng dài, hiệu suất sản phẩm thấp, nên hiện nay phƣơng pháp này
ít đƣợc sử dụng.
1.1.2. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ azometin
Một phƣơng pháp khác đƣợc dùng khá phổ biến để điều chế các dẫn xuất
1,3,4-oxadiazol là đi từ các hidrazon hoặc các bazơ azometin [36, 75, 88, 101].
Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazon hoặc bazơ azometin có hai
5
cách. Thứ nhất là đun hồi lƣu các nguyên liệu đầu trong anhidrit axetic. Thứ hai là
đóng vòng hidrazon hoặc bazơ azometin bằng tác nhân oxi hoá. Cách thứ nhất
thƣờng tạo ra sản phẩm là các dẫn xuất N-axetyl-1,3,4-oxadiazol [14, 22, 29, 36,
70]. Ví dụ, tác giả El-Saysed A.W. [36] đã đun hồi lƣu hidrazon trong anhidrit
axetic tại nhiệt độ sôi của hỗn hợp. Sau 1,5 giờ thu đƣợc dẫn xuất 2,5-thế-1,3,4oxadiazol. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.7.
Sơ đồ 1.7
N
ROCH 2
NH
N
O
N
(CH3CO)2O
SCH2
R'
T0
O
R = naphtyl
N
ROCH 2
O
N
N
N
SCH2
COCH 3
R'
O
R' = D-glactopentitolyl
Bằng cách tƣơng tự, tác giả Dewangan D. [29] đã điều chế đƣợc các dẫn xuất
1-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon
từ
hidrazon
tƣơng ứng (xem sơ đồ 1.8).
Sơ đồ 1.8
NH
N
N
R
N
O
N COCH3
(CH3CO)2O
N
4h
O
R
R = C6H5; 2-OHC6H4; 2-NH2C6H4; 2-COOHC6H4
Hiện nay, nhiều phòng thí nghiệm đã sử dụng kỹ thuật mới để điều chế các dẫn
xuất của 1,3,4-oxadiazol, ví dụ Bhardwaj S. [22] sử dụng lò vi sóng để tổng hợp các
dẫn xuất 1-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon với
hiệu suất 88-94% chỉ trong gian 9-12 phút.
Theo cách thứ hai, hidrazon và bazơ azometin đƣợc oxi hoá đóng vòng bằng
dung dịch brom trong axit axetic băng. Phƣơng pháp này thƣờng áp dụng để điều
chế các dẫn xuất 2-amino-5-thế-1,3,4-oxadiazol [75, 88, 101]. Ví dụ, Harish Rajak
và cộng sự [88] đã tổng hợp đƣợc các dẫn xuất 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol với hiệu suất
đạt 70-73% từ semicacbazon và tác nhân oxi hoá đóng vòng là dung dịch brom
trong axit axetic băng (Sơ đồ 1.9).
6
Sơ đồ 1.9
N
O
R
N
NH
NH2
N
Br2/ CH3COOH
khuay 30 phút
NH2
O
R
R = H; p-ClC6H4; p-OHC6H4
Sanjeev Kumar [59] đã tiến hành oxi hóa đóng vòng semicacbazon bằng
phƣơng pháp điện hoá trên điện cực platin với chất điện li là liti perclorat, trong
dung môi axetonitrin (Sơ đồ 1.9). Phản ứng đƣợc thực hiện trong 2-3 giờ với hiệu suất
1,3,4-oxadiazol tƣơng ứng là 74-90%.
Sơ đồ 1.10
N
NH
R
NH2
H O
N
Pt; CH3CN
N
R
LiClO4
NH2
O
R = 2-Cl(5-NO2)C 6H3; 2,3-Cl2C6H3; 2-CH3C6H4.....
Cơ chế phản ứng oxi hoá đóng vòng trên điện cực platin đƣợc tác giả trình bày
một cách chi tiết trong tài liệu [60].
Mohammed I. A. [76] thực hiện phản ứng đóng vòng N’-benzyliden-benzoyl
hidrazin bằng tác nhân oxi hoá mạnh là cloramin-T. Hỗn hợp tác nhân trong dung
môi etanol đƣợc đun hồi lƣu cách thuỷ trong 5 giờ, tạo thành các dẫn xuất 2,5diphenyl-1,3,4-oxadiazol theo sơ đồ 1.11.
Sơ đồ 1.11
N
N
NH
N
Cloramin-T
H5C6
O
H5 C6
Ar
O
Ar
Ar = 4-ClC6H5; 4-BrC6H5; 4-NO2C6H5
So với phƣơng pháp mô tả trong mục 1.1.1., phƣơng pháp này cần nhiều thời
gian, hiệu suất sản phẩm cũng không cao.
1.1.3. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit cacboxylic
Có nhiều lựa chọn để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit của axit
caboxylic, tuỳ thuộc vào việc sử dụng tác nhân đóng vòng: POCl3/axit, SOCl2,
BrCN, CS2/KOH...
7
- Xem thêm -