Tài liệu Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl- và 4-formylsydnone (per-o-acetyl-β-d-glycopyranosyl thiosemicarbazon)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- HOÀNG THANH ĐỨC TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE (PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Hà Nội – 1/2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- HOÀNG THANH ĐỨC TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE (PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH Hà Nội – 1/2015 Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả Hoàng Thanh Đức Lời cảm ơn Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Đình Thành - Người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn hoá Hữu Cơ, khoa Hoá học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn các anh, chị NCS, học viên Cao học phòng Tổng hợp Hữu cơ 1, đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài. Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân của tôi - những người đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận án này. Nghiên cứu sinh Hoàng Thanh Đức MỤC LỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ................................................................... 10 DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... 11 DANH MỤC HÌNH VẼ ........................................................................................ 13 MỞ ĐẦU............................................................................................................... 16 Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 18 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE ..................................................... .…..18 1.1.1. Cấu trúc của sydnone ..................................................................................................... .18 1.1.2. Tính chất của sydnone ..................................................................................................... 19 1.1.2.1. Tính chất hóa học của sydnone ...............................................................................19 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone ..................................................................... …....23 1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYLTHIOSEMI CARBAZID…………………………………………………………………………20 1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid ....................................................................... 24 1.2.1.1. Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin ......................................................25 1.2.1.2. Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH4 .................................................25 1.2.1.3. Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic ..................25 1.2.1.4. Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide .............................................25 1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin ......................................25 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid....................................................................................... 26 1.2.2.1. Phản ứng với các hợp chất carbonyl.......................................................................26 1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol...........................26 1.2.3. Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid........................................................................ 26 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON ............................................................27 1.3.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon..................................................................... 27 1.3.1.1. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl ...............27 1.3.1.2. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế ........27 1.3.1.3. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4chlorobutyrophenon .............................................................................................................28 1.3.1.4. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin ...........28 1.3.1.5. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon ...........................28 1.3.2. Phản ứng của thiosemicarbazon ..................................................................................... 30 1.3.2.1. Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol ....................................30 1.3.2.2. Phản ứng tạo thành hợp chất pyrazol .....................................................................30 1.3.2.3. Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol .................................................................31 1.3.2.4. Phản ứng tạo thành các hợp chất pyridazin, benzophthalazin, thiazin, triazin và pyrrolothiadiazin ..................................................................................................................31 1.3.2.5. Phản ứng tạo phức với các ion kim loại ..................................................................32 1.4. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN................................................32 1.4.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin ......................................................................................... 32 1.4.1.1. Tác dụng của nhiệt và quang hoá............................................................................32 1.4.1.2. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro.....................................................33 1.4.1.3. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử carbon .................................................36 1.4.1.4. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh.............................................37 1.4.1.5. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro ...................................................37 1.4.1.6. Phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử cacbon của vòng ..........................37 1.4.2. Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin................................................................... 38 1.4.2.1. Tổng hợp từ hợp chất acyclic ..................................................................................38 1.4.2.2. Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác .............41 1.4.3. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin ..................................................... 42 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT ........................43 Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ...................... 46 A. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................................46 2.1. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT ..............46 2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ ........................................................................................ 46 2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết của các chất ..................................46 2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc các chất ..................................................................46 2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được.....................................48 B. THỰC NGHIỆM.............................................................................................................48 2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .........................51 2.2.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone (4a-t) ......................................................................... 51 2.2.2. Tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) ...................................................58 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE ...........61 2.3.1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone ............................................................. 61 2.3.2. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) ........................................ 63 2.4. TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPY RANOSYL) THIOSEMICARBAZID ...............................................................................66 2.4.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid ................ 66 2.4.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid... 67 2.5. TỔNG HỢP CÁC CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNOE N-(2’,3’,4’,6’-TETRAO-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ............................68 2.5.1. Tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) ........................................................... 68 2.5.2. Tổng hợp các hợp các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q).............................................. 72 2.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO PYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE-4-YL)-6H-1,3,4-THIADIAZIN........76 2.6.1. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l).............................................................. 76 2.6.2. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l).............................................................. 80 2.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON CỦA CÁC HỢP CHẤT (GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..............................................83 2.7.1. Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) ........................................... 83 2.7.2. Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (13a-f) ........................................... 85 2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON ...................................................................................................87 2.8.1. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f)....................................... 87 2.8.2. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (15a-e) ...................................... 89 2.9. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS[GLYCOPYRANOSYLTHIOSEMICAR BAZO NATO] Kẽm(II) ......................................................................................................90 2.9.1. Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (16a-d) ............................. 90 2.9.2. Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (17a-b) ............................. 92 2.10. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT THIOSEMI CARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT .........................................................93 2.10.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật............................................................................. 93 2.10.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH....................................................................... 94 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 96 3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE......96 3.1.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone ............................................................... 96 3.1.2. Kết quả tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) ............................................ 99 3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE.........................................................................................................................102 3.2.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (6a-l) ..................................... 102 3.2.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) .......................... 103 3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID.........................................................................105 3.3.1. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid . .105 3.3.2. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.107 3.4. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(2’, 3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON.. 109 3.4.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) ........................................................................... 109 3.4.1.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q).................................................... 111 3.4.1.2 Phổ 1H và 13C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) ............................. 113 3.4.1.3. Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q).......................................... 122 3.4.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) ........................................................................ 125 3.4.2.1. Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q)................................................... 126 3.4.2.2. Phổ 1H, 13C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) ................................. 128 3.4.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất (9a-q) ......................................................................... 133 3.5. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT GLYCOPYRANOSYLAMINO 1,3,4THIA DIAZIN ...................................................................................................................135 3.5.1. Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l)....................................................... 135 3.5.1.1. Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l)............................................................. 137 3.5.1.2. Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) ................................................ 139 3.5.1.3. Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) ................................................... 144 3.5.2. Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l)....................................................... 146 3.5.2.1. Phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) ..................................................... 147 3.5.2.2. Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) ........................................... 149 3.5.2.3. Phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) ....................................... 153 3.6. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON .................................................................154 3.6.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) ................................. 154 3.6.2. Phổ IR của các chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f, 13a-f) ............................... 158 3.6.3. Phổ 1H và 13C NMR của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f và 13a-f) . 158 3.6.4. Phổ ESI-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và (13a-f) ...... 165 3.7. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON ...........................................................166 3.7.1. Kết quả tổng hợp các chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) ................ 166 3.7.2. Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) ............................................... 169 3.7.3. Phổ NMR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e)....................................... 170 3.7.4. Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) ..................................... 176 3.8. KẾT QUẢ TỔNG HỢP MỘT SỐ PHỨC CHẤT BIS[THIOSEMICARBAZO NATO] KẼM(II) ..............................................................................................................177 3.8.1. Kết quả tổng hợp các phức chất (16a-d, 17a-b)............................................................ 177 3.8.2. Phổ IR của các phức (II) (16a-d, 17a-b). ...................................................................... 178 3.8.3. Phổ 1H và 13C NMR của các phức (16a-d, 17a-b) ....................................................... 179 3.8.4. Phổ ESI-MS của các phức (16a-d, 17a-b) .................................................................... 182 3.9. KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT THIOSEMICARBAZON, CÁC CHẤT THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT .............183 3.9.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất thiosemicarbazon (8a-q).............................. 183 3.9.2. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b)........................................................................................................................... 184 3.9.3. Tác dụng chống oxy hoá của các thiosemicarbazon (9a-q). ........................................ 187 KẾT LUẬN ......................................................................................................... 188 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................... 191 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ........................................................................................................... 192 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 193 PHỤ LỤC (Bảng kết quả giải phổ 1H NMR, 13C NMR; Phổ 1H NMR, 13C NMR; Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất)…………………………………..200 CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ac Nhóm acetyl 13 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) COSY Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DABCO 1,4-diazabicycloro[2,4,2]octan DMF Dimethyl fomamid DMSO Dimethyl sulfoxide C NMR DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa DPPH 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy Glc-TSC N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid Gal-TSC N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) H NMR HMBC Phổ tương tác xa 13C-1H (Heterronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC Phổ tương tác gần 13C-1H (Heterronuclear Single Quantum Correlation) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) ESI-MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) PƯ Phản ứng  Độ chuyển dịch hóa học TFA Trifluoroacetic Acid TLTK Tài liệu tham khảo DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-arylsydnone 95 Bảng 3.2. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-arylsydnone (4a-t) 95 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp các chất 4-formyl-3-arylsydnone 96 Bảng 3.4. Các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-s) 97 Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các chất 3-aryl-4- 99 acetylsydnone Bảng 3.6. Các dữ kiện vật lý của các chất 3-aryl-4-bromoacetyl sydnone 100 Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (8a-q) 102 Bảng 3.8. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N- 103 (2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) Bảng 3.9. Tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114 Bảng 3.10. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 116 thiosemicarbazon (8a-d) Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 117 thiosemicarbazon (8a-d) Bảng 3.12. Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 118 Bảng 3.13. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (9a-q) 122 Bảng 3.14. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 124 Bảng 3.15. Các tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 128 Bảng 3.16. Dữ kiện phổ MS của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 130 Bảng 3.17. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 133 Bảng 3.18. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 134 Bảng 3.19. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 139 Bảng 3.20. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 139 Bảng 3.21. Một số mảnh ion trong phổ ESI-MS của các 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 141 Bảng 3.22. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 143 Bảng 3.23. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4- thiadiazin (11a-l) 144 Bảng 3.24. Phổ HSQC của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl 145 amino)-5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (11d) Bảng 3.25. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146 Bảng 3.26. Kết quả khảo sát phản ứng của hợp chất thiosemicarbazon (8d) 152 với ethyl bromoacetat Bảng 3.27. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và 153 (13a-f) Bảng 3.28. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất thiazolidin-4-on (12a-f) và 154 (13a-f) Bảng 3.29. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất (12a-f) và (13a-f) 162 Bảng 3.30. Kết quả tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 164 Bảng 3.31. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và 165 (15a-e) Bảng 3.32. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) 172 và (15a-e) Bảng 3.33. Các tính chất vật lý của các phức chất (16a-d, 17a-b) 173 Bảng 3.34. Các dữ kiện phổ IR của các phức chất (16a-d, 17a-b) 175 Bảng 3.35. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các phức chất (16a-d, 17a-b) 178 Bảng 3.36. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N- 180 (2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) Bảng 3.37. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất 182 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b) Bảng 3.38. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của các hợp chất 183 galactopyranosyl thiosemicarbazon (9a-q) DANH MỤC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone 14 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone 15 Hình 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất thiosemicarbazon và 1,3,4- 46 thiadiazin Hình 2.2. Sơ đồ phản ứng chuyển hoá các chất thiosemicarbazon thành các 47 chất thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất kẽm kim Hình 2.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N- 66 (2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) Hình 2.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) 70 Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4d) 81 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (5d) 98 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-bromoacetylsydnone (7d) 68 Hình 3.4. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemi 101 carbazid (Glc-TSC) Hình 3.5. Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) 102 thiosemicarbazid Hình 3.6. Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyra- 99 nosyl)thiosemicarbazid (Gal-TSC) Hình 3.7. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto 104 pyranosyl)thiosemicarbazid Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (8i)(R=4-OEt) 109 Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 111 Hình 3.10. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112 Hình 3.11. Phổ HMBC (vùng thơm) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112 Hình 3.12. Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 113 Hình 3.13. Phổ 1H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114 Hình 3.14. Phổ 13C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 115 Hình 3.15. Phổ MS củahợp chất thiosemicarbazon (8d) 119 Hình 3.16. Sự phân cắt cơ bản của cáchợp chât 3-aryl-4-formylsydnone N- 120 (2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (9d) 124 Hình 3.18. Phổ HSQC (vùng thơm) của hợp chất (9b) 125 Hình 3.19. Phổ HSQC (vùngđường) của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 126 Hình 3.20. Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 126 Hình 3.21. Phổ HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 127 1 Hình 3.22. Phổ H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 128 Hình 3.23. Phổ 13C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 129 Hình 3.24. Phổ ESI-MS của hợp chất thiosemicarbazon (9b) 131 Hình 3.25. Cơ chế phản ứng tổng hợp các hợp chất glucopyranosylamino-1,3,4- 132 thiadiazin Hình 3.26. Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 134 Hình 3.27. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 136 Hình 3.28. Phổ COSY của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 137 Hình 3.29. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138 Hình 3.30. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138 Hình 3.31. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 140 Hình 3.32. Phổ ESI-MS của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 141 Hình 3.33. Phổ IR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11d) 144 Hình 3.34. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) 146 Hình 3.35. Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất thiadiazin (11h) (R=4-Br) 146 Hình 3.36. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 147 Hình 3.37. Phổ 1H NMR của hợp chât 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 148 Hình 3.38. Phổ 13C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 149 Hình 3.39. Phổ hồng ngoại của hợp chất thiazolidin-4-on (12d) 155 Hình 3.40. Phổ COSY (vùng đường)của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156 Hình 3.41. Phổ COSY của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156 Hình 3.42. Phổ HSQC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 157 Hình 3.43. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158 Hình 3.44. Phổ HMBC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158 Hình 3.45. Phổ 1H NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 159 Hình 3.46. Phổ 13C NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 160 Hình 3.47. Phổ ESI-MS của hợp thiazolidin-4-on (12d) 161 Hình 3.48. Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 165 Hình 3.49. Phổ 1H NMR (giãn) của 1,3,4-thiadiazol (15a) 168 Hình 3.50. Phổ 1H NMR của 1,3,4-thiadiazol (15a) 168 13 Hình 3.51. Phổ C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169 Hình 3.52. Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169 Hình 3.53. Phổ COSY (vùng thơm) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170 Hình 3.54. Phổ HSQC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170 Hình 3.55. Phổ HSQC vùng thơm của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171 Hình 3.56. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171 Hình 3.57. Phổ IR của phức chất (16a) 175 Hình 3.58. Phổ 1H NMR của phức chất (16a) 177 Hình 3.59. Phổ 13C NMR của phức chất (16a) 177 Hình 3.60. Phổ MS của phức chất (16a) 178 MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hoá học và hoạt tính sinh học đáng chú ý. Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được tổng hợp và nghiên cứu tính chất, hoạt tính sinh học [1, 2, 3, 7, 9, 13, 15, 25, 29, 39, 81-83, 100]. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: Kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut [3, 9, 10, 11, 24, 29, 40, 41, 46, 100], chống ung thư, chống sốt rét [15, 20, 26, 47, 48], ức chế ăn mòn kim loại và chống gỉ sét [16, 31, 66]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học đại phân tử và quang điện tử [7, 9, 29, 47, 48]. Ngoài ra, các hợp chất được điều chế từ thiosemicarbazon như thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất kim loại cũng có những hoạt tính sinh học quý giá khác [10, 30-32, 39, 60, 61, 70, 94]. Vì vậy, hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu, tổng hợp từ các chất và hợp phần có cấu tạo khác nhau, để tạo ra những thiosemicarbazon có các tính chất và hoạt tính sinh học mới, có thể ứng dụng được trong y, dược học và trong đời sống. Tính chất lưỡng cực là một đặc tính đặc thù trong những hợp chất mesoionic [23, 33, 34, 71, 73, 74] nó khiến cho hợp chất này có nhiều tính chất riêng biệt và được ứng dụng nhiều trong thực tế. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ hợp chất được nghiên cứu khá nhiều và được cho là một loại hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học quý giá, có thể ứng dụng trong y học như: Tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… [23, 42, 50, 57, 73-75, 95, 96, 97, 113]. Các hợp chất có chứa hợp phần monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt là khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B [11, 16, 27, 28, 109]. Do đó, các hợp chất này được dùng nhiều trong dược học, kể cả trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh [3, 11, 51, 109, 113]. Những nghiên cứu gần đây [1, 3, 7, 9, 41, 66, 81, 82, 111, 112] đã cho thấy các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride, nó làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào những nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học các hợp chất thiosemicarbazon, chúng tôi đã lựa chọn và triển khai nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl- và 4-formylsydnone(per-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon”. Trong luận án này, chúng tôi đã triển khai nghiên cứu các nội dung: - Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone và 3-aryl-4-formylsydnone; - Tổng hợp các hợp chất N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazid từ hợp chất isothiocyanat tương ứng của D-glucose, D-galactose; - Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl -β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng; - Tổng hợp các hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl amino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin của hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng; - Nghiên cứu phản ứng của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone glycopyranosyl thiosemicarbazon với ethyl bromoacetat, anhydrid acetic, và phản ứng tạo phức với ion Zn(II). Chuyển hoá các hợp chất thiosemicarbazon thành các hợp chất thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II); - Thăm dò hoạt tính sinh học của các thiosemicarbazon và các thiadiazin đã tổng hợp được, bằng cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính bắt gốc tự do DPPH của các hợp chất này. Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc của sydnone Sydnone là hợp chất dị vòng được phát hiện đầu tiên vào năm 1935 bởi hai nhà hoá học người Úc là Earl và Mackney thuộc trường đại học Sydney Australia, bằng việc đóng vòng dehydrat hoá các hợp chất N-nitrosophenyl glycine. Vì vậy hợp chất này được gọi tên là sydnone. Kể từ khi được phát hiện, sydnone đã được nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm các hợp chất dị vòng. Do có sự phân bố điện tích đối ngược nhau trong phân tử, mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic [23]. Trong số các sydnone, N-phenylsydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Công thức quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic đã gây ra nhiều tranh luận về công thức hợp lí nhất cho hợp chất này. Tuy nhiên, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolat ngoài vòng (Hình 1.1): O - O N O N - N O R O O N + N O6 R N C5 O1 H C4 N3 O O N R + + R N2 O R - O N + N N O O N + R N - R Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone Sự phân bố electron trong phân tử sydnone được tính toán từ thuyết orbital phân tử. Dạng mô tả cấu tạo ở (a) thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng (Hình 1.2). Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (b) và (c). Dạng cấu tạo (d) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính so sánh (a) và (b) với (c) và (d) (Hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa ~18-20 nên có sự làm bền của base liên hợp bởi carbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [23, 43, 53, 68, 75] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl. O 1.52 -0.88 O 1.41 1.37 N 1.64 1.64 N 1.64 +0.19 +0.03 O +0.03 N -0.34 N+0.73 Ph Ph a b -0.71 O O +0.24 +0.11 O +0.21 N -0.43 N +0.57 -0.35O O +0.08 +0.01 Ph c +0.35 N-0.14 N +0.3 Ph d Hình 1.2. Bậc liên kết và mật độ điện tích trong vòng sydnone. 1.1.2. Tính chất của sydnone 1.1.2.1. Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil, do đó sydnone có hai khả năng xảy ra phản ứng [23]: 1. Sự thế electrophil tương tự như vòng thơm benzen 2. Sự deproton hóa, sau đó là sự tấn công electrophil Nhìn chung, các hợp chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính và còn có những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 1. Phản ứng thế electrophil * Acyl hóa trực tiếp: Browne [23] đã đề cập đến sự phát hiện đầu tiên của Zhang và các đồng nghiệp về phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của (I) có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Phản ứng xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động oxocarbeni để tạo ra (II). O - O O + N aceton N OH H 3C O CH 3 (i) + N N O BF3, Et2O Ar - (ii) Ar Phản ứng acyl hóa trực tiếp với acid percloric và anhydrid acetic được kích thích bằng sóng âm thanh (sonication) với xúc tác dị thể trên đất sét (clay) do Turnbull [107] phát hiện. O - O O + - O Ac2O, HClO4 O N N hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C N + N H 3C R R Dưới tác dụng của xúc tác P2O5, sydnone phản ứng với acid acetic băng ở nhiệt độ sôi của dung môi tạo thành acetyl sydnone [41, 57, 98, 99, 105]. R N COCH3 CH3COOH b¨ng N N + O O P2O5, benzen khan,  R N + O O Phản ứng formyl hóa sydnone bằng DMF và POCl3 được thực hiện đầu tiên bởi Tien [104, 106, 108] sau đó được nhiều nghiên cứu khác phát triển [23, 34, 53, 71, 75, 76] ở nhiệt độ giai đoạn đầu của phản ứng là 0oC, sau đó là 70oC, cho hiệu suất từ 30-76% 4-formylsydnone.