Tài liệu Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC VƯỢNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA ACID 2-PHENYLTHIAZOLIDIN-4CARBOXYLIC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC VƯỢNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA ACID 2-PHENYLTHIAZOLIDIN-4CARBOXYLIC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện 2. DS. Nguyễn Thị Lan Hương Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Trước hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến thầy giáo PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, người đã trực tiếp hướng dẫn cho tôi nhưng lời khuyên quý báu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược, đặc biệt là DS. Nguyễn Văn Giang, DS. Nguyễn Thị Lan Hương, DS. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành của tổ môn Tổng Hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Trong quá trình thực hiện khóa luận, tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, cán bộ Phòng Phân tích Phổ - Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng phân tích Hữu cơ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, tôi xin chân thành cảm ơn. Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ và bạn bè - những người luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Ngọc Vượng MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 2 1.1. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA AICD 2- PHENYLTHIAZOLIDIN-4CARBOXYLIC VÀ DẪN CHẤT ............................................................. 2 1.1.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao................................... 2 1.1.2. Tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp........................................................ 6 1.1.3. Tác dụng ức chế virus cúm A.............................................................. 7 1.1.4. Tác dụng chống ung thư...................................................................... 8 1.2. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT CỦA ACID 2PHENYLTHIAZOLIDIN-4-CARBOXYLIC ......................................... 12 1.2.1. Phản ứng đóng vòng tạo acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic...... 12 1.2.1.1. Tổng hợp TCA từ L-cystein và dẫn chất benzaldehyd ................ 12 1.2.1.2. Tổng hợp TCA từ L-cystein hydroclorid monohydrat và dẫn chất benzaldehyd ................................................................................. 12 1.2.2. Phản ứng ở vị trí N-3 của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic .... 13 1.2.3. Phản ứng trên nhóm acid –COOH của acid 2-phenylthiazolidin-4 carboxylic. ........................................................................................ 15 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................... 17 2.1. NGUYÊN LIỆU ....................................................................................... 17 2.2. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ ............................................................................. 18 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 19 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 19 2.4.1. Tổng hợp hóa học.............................................................................. 19 2.4.2. Kiểm tra độ tinh khiết ....................................................................... 19 2.4.3. Xác định cấu trúc .............................................................................. 19 2.4.4. Thử hoạt tính sinh học ...................................................................... 20 Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .......................... 21 3.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC ........................................................................... 21 3.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất .......... 21 3.1.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (2a)................. 21 3.1.1.2. Tổng hợp acid 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazolidin-4carboxylic (2b) ............................................................................ 22 3.1.1.3. Tổng hợp acid 2-(4-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic (2c) .. 23 3.1.1.4. Tổng hợp acid 2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic (2d) ..................................................................................................... 23 3.1.2. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4carboxylic và dẫn chất ...................................................................... 24 3.1.2.1. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4carboxylic (3a) ............................................................................ 24 3.1.2.2. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy phenyl)thiazolidin-4-carboxylic (3b). ......................................... 25 3.1.2.3. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-clorophenyl) thiazolidin-4-carboxylic(3c)........................................................ 25 3.1.2.4. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl) thiazolidin-4-carboxylic (3d) ...................................................... 26 3.1.3. Tóm tắt kết quả tổng hợp được ......................................................... 27 3.2. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT ................................................................ 28 3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC ......................................................................... 29 3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................... 29 3.3.2. Phổ khối lượng (MS) ........................................................................ 31 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ............................... 31 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC ........................................................................ 33 3.4.1. Hoạt tính kháng khuẩn ...................................................................... 33 3.4.2. Hoạt tính kháng nấm ......................................................................... 36 3.5. BÀN LUẬN ............................................................................................. 39 3.5.1. Về tổng hợp hóa học ......................................................................... 39 3.5.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất ..... 39 3.5.1.2. Tổng hợp acid N-tert-butoxycarbonylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất ....................................................................................... 39 3.5.2. Về hoạt tính sinh học ........................................................................ 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................... 41 1. KẾT LUẬN ................................................................................................. 41 2. KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT AngI Angiotensin I ACE Enzym chuyển hóa Angiotensin Boc2O Di-tert-butyl dicarbonat DCM Dicloromethan DMF N,N-dimethylformamid DTIC Dimethylthiazen - imidazol - carboxamid EDCI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid HOBt Hydroxybenzotriazol 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H-NMR (1H - Nuclear Magnetic resonance spectroscopy) IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Inhibition concentration at 50%) IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) Rf Hệ số lưu giữ (Retension factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng T0nc Nhiệt độ nóng chảy TEA Triethylamin THF Tetrahydrofuran TCA Acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic VSV Vi sinh vật VK Vi khuẩn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Kết quả thử tác dụng sinh học kháng nấm của một số dẫn chất ...... 6 Bảng 1.2: Kết quả thử tác dụng ức chế AngI và ACE của một số chất. ........... 6 Bảng 1.3: Kết quả tác dụng ức chế virus thông qua ức chế NA. ..................... 8 Bảng 1.4: Kết quả tác dụng chống ung thư củacủa (4R)-2-phenylN-tetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (17a) ................ 9 Bảng 1.5: Kết quả kháng ung thư của các chất 2-(4-acetamidophenyl)-Nhexadecylthiazolidin-4-carboxamid (18a) ...................................... 10 Bảng 1.6: Kết quả tác dụng chống ung thư của 2-phenyl-3-propionyl thiazolidin-4-carboxylat ethyl ester (19) ........................................ 11 Bảng 2.1: Danh mục các nguyên liệu ............................................................. 17 Bảng 2.2: Danh mục các thiết bị, dụng cụ...................................................... 18 Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp hóa học .............................................................. 27 Bảng 3.3: Kết quả kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy ................................................................................................. 29 Bảng 3.2: Số liệu phổ IR (cm-1) của các chất 3a-d ........................................ 30 Bảng 3.3: Số liệu phân tích phổ khối lượng của các chất 3a-d...................... 31 Bảng 3.4: Số liệu phân tích phổ 1H-NMR của các chất 3a-d ........................ 31 Bảng 3.5: Đường kính vóng vô khuẩn của 3a-3d (D mm). ........................... 35 Bảng 3.6: Đường kính vòng vô nấm của 3a-3d (D mm). .............................. 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1: CTCT của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic ........................... 2 Hình 1.2: CTCT của acid 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)thiazolidin-4carboxylic (2a) ................................................................................. 2 Hình 1.3: CTCT của acid 3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxy phenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2b) ....................................... 3 Hình 1.4: CTCT của (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl)thiazolidin -4-yl)methanon (9a) ......................................................................... 5 Hình 1.5: CTCT của (4R)-2-phenyl-N-tetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (17a) ............................................................................. 9 Hình 1.6: CTCT của 2-(4-acetamidophenyl)-N-hexadecylthiazolidin-4carboxamid (18a) ........................................................................... 10 Hình 1.7: CTCT của 2-phenyl-3-propionylthiazolidin-4-carboxylat ethyl ester (19)......................................................................................... 10 Hình 3.1: Sơ đồ tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất. ........................................................................................................ 21 Hình 3.2: SKLM của chất 3a ......................................................................... 24 Hình 3.3: SKLM của chất 3b ......................................................................... 25 Hình 3.4: SKLM của chất 3c.......................................................................... 26 Hình 3.5: SKLM của chất 3d ......................................................................... 27 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc sử dụng trong công tác phòng và chữa bệnh có nhiều nguồn gốc khác nhau, trong đó các thuốc hiện nay chủ yếu có nguồn gốc từ tổng hợpvà bán tổng hợp hóa học. Trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển thuốc mới, các nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các chất có tác dụng dược lý, có triển vọng để tạo ra các chất mới dự đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả hơn trong điều trị. Acid 2-phenylthiazolin-4-carboxylic và dẫn chất là một dãy chất dị vòng đã được nghiên cứu một cách hệ thống về mặt hóa học cũng như tác dụng sinh học. Nhiều công trình nghiên cứu đã công bố cho thấy các dẫn chất của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic có hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng nấm, kháng khuẩn [6,12,20], chống ung thư [18], kháng virus [9], kháng lao [14]… và nhiều tác dụng dược lý khác [8,15]. Với mong muốn góp phần nghiên cứu làm đa dạng về các các dẫn chất của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất của acid 2phenylthiazolidin-4-carboxylic” gồm hai mục tiêu chính sau đây: 1. Tổng hợp được một số dẫn chất của acid 2-phenylthiazolidin-4carboxylic. 2. Thử hoạt kháng nấm, kháng khuẩn với các chất tổng hợp được. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA AICD 2- PHENYLTHIAZOLIDIN-4CARBOXYLICVÀ DẪN CHẤT Acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic có công thức cấu tạo như sau: Hình 1.1: CTCT của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic 1.1.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm,kháng lao Năm 2009, Z. C. Song và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất của TCA và thử tác dụng tác dụng kháng khuẩn in vitro với Bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Pseudomonas aeruginosa ATCC 13525, Escherichia coli ATCC 35218 và được so sánh với kanamycin B, penicillin G. Hầu hết các chất đều có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt là chất acid 2(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2a) ức chế P. aeruginosa (IC50 = 1,5625 µg/ml).` Hình 1.2: CTCT của acid 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)thiazolidin-4carboxylic (2a) 3 Trong nghiên cứu này, Z. C. Song và cộng sự tổng hợp thêm 9 dẫn chất acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (TBCA) từ TCA tương ứng và tert-butyloxycarbonyl anhydrid (Boc2O). Kết quả cho thấy, các chất TBCA có hoạt tính kháng khuẩn tăng rất nhiều so với TCA tương ứng. Đáng chú ý nhất là acid 3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxy phenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2b) có hoạt tính kháng P. aeruginosa (IC50 = 0,195 µg/ml) mạnh hơn kanamycin B (IC50 = 3,125 µg/ml) và penicillin G (IC50 = 6,25 µg/ml) [20]. Hình 1.3: CTCT của acid 3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-fluoro-2hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2b) Năm 2011, K. A. El-Sharkawy và cộng sựtổng hợp dẫn chất acid Nacetyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm với: Bacillius subtilis, Bacillus pumilus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli và nấm Candida utilis. Kết quả thử được so sánh với hai chất đối chiếu là: sulfadimidin, amoxycillin trihydrat. 3a, R1 = H 3b, R2 = CH3 3c, R3 = CH2CH2SCH3 Các chất (3a-c) có hoạt tính kháng khuẩn B. subtilis, B. pumilis, P. aeruginosa, E. coli (MIC = 75-250 µg/ml). Trong đó hợp chất (3b): 3-acetyl2-phenylthiazolidin-4-carboxylic-L-alanin methyl ester chỉ tác dụng với B. subtilis và B. biomilus (MIC = 125 µg/ml). Các chất (4-8) đều có hoạt tính 4 kháng khuẩn (MIC = 75-250 µg/ml) với B. subtilis, P. aeruginosa, E.coli, B. biomil nhưng hầu hết đều không cho thấy khả năng ức chế nấm Candida utilis [6]. 4, R1 = H 5, R1 = CH3 6, R1 = CH2CH2SCH3 7, R2 = H 8, R2 = Cl Năm 2011, D. Sriram và cộng sự đã tổng hợp 64 dẫn chất TCA và thử hoạt tính kháng vi khuẩn lao: Mycobacterium tuberculosis H37Rv (MTB), Mycobacterium smegmatis (MC2). Hoạt tính kháng lao được so sánh với các kháng sinh isoniazid (INH), rifampicin (RIF), ciprofloxacin. R1 = H, OCH3 R2 = H, F, NO2, OH Ar= , , , … Đối với Mycobacterium tuberculosis, cả 64 chất đều cho tác dụng ức chế rất tốt (MIC = 0,12-20,94 µM), trong đó 17 chất có MIC nhỏ hơn 1 µM. Khi so sánh với isoniazid (MIC = 0,66 µM) thì có 13 chất có tác dụng tốt hơn. Ngoài ra có 3 hợp chất có hoạt tính mạnh hơn rifampicin (MIC = 0,23 µM) và 42 hợp chất kháng khuẩn tốt hơn ciprofloxacin (MIC = 4,71 µM). Đáng 5 chú ý nhất là chất (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl)thiazolidin-4yl)methanon (9a) có tác dụng ức chế vi khuẩn lao rất tốt (MIC = 0,12 µM) gấp 5,5 lần isoniazid và 1,9 lần so với rifampicin. Hình 1.4: CTCT của (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl) thiazolidin-4-yl)methanon (9a) Đối với Mycobacterium smegmatis, cả 64 chất đều thể hiện khả năng ức chế (MIC = 1,23-39,5µM) tốt hơn isoniazid (MIC >123 µM) và rifampicin (MIC = 45,57 µM). Trong đó có 8 hợp chất có hoạt tính hơn ciprofloxacin (MIC = 2,35 µM) [14]. Năm 2003, Y. S. Prabhakar cùng cộng sự đã tổng hợp dẫn chất ở vị trí 2,3,4 trên nhân thơm của TCA và đồng thời thử tác dụng kháng nấm đối với Candida albicans (CA), Cryptococus neoformans (CN), Tricophyton mentagrophytes (TM) và Aspergillus fumigatus (AF). Kết quả cho thấy tất cả các chất có hoạt tính kháng nấm yếu, tuy nhiên đối với Candida albicans (CA) thì ảnh hưởng của các nhóm thế tới khả năng kháng CA là không đáng kể [12]. 6 Bảng 1.1:Kết quả thử tác dụng sinh học kháng nấm của một số dẫn chất Chất R R1 Y -log MIC (µM/ml) CA CN TM AF 10a 4-Cl CO2tBu OH 0,54 1,44 0,84 0,84 10b 4-F CO2tBu OH 0,51 0,82 0,82 - 10c 4-OH CO2tBu OH 0,51 0,81 0,81 - Chú thích: CA: Candida albicans, CN: Cryptococus neoformans, TM: Tricophyton mentagrophytes, AF: Aspergillus fumigatus 1.1.2. Tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp Năm 1984, Junichi Iwao và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất acid 2phenylthiazolidin-4-carboxylic và thử tác dụng giãn mạch in vivo trên chuột. Các dẫn chất đều có tác dụng giãn mạch thông qua ức chế angiotensin I (AngI) và angiotensin I-converting enzym (ACE) nên có tác dụng làm hạ huyết áp [17]. Bảng 1.2: Kết quả thử tác dụng ức chế AngI và ACE của một số chất. Angiotensin I 11 ACE IC50 (µM) IC50 (µM) 0,21 1,3 7 Angiotensin I IC50 (µM) ACE IC50 (µM) 0,9 13,0 0,5 0,42 0,7 3,6 12 13 14 1.1.3. Tác dụng ức chế virus cúm A Năm 2011, Yu Liu và cộng sự đã tổng hợp dẫn chất TCA, thử tác dụng ức chế virus cúm A thông qua ức chế enzym neuraminidase (NA) của virus. Tất cả các hợp chất đều có tác dụng ức chế NA với IC50 = 30,4 - 0,14 µM, trong đó chất acid 2-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazolidin-4carboxylic (16) có hoạt tính mạnh nhất (IC50 = 0,14 µM) nhưng yếu hơn 7 lần so với chất đối chiếu oseltamivir carboxylat [9]. 8 Bảng 1.3: Kết quả tác dụng ức chế virus thông qua ức chế NA. Hợp chất IC50 (µM) 23,4 15 0,14 16 Oseltamivir carboxylat 0,02 1.1.4. Tác dụng chống ung thư Năm 2007, W. Li và cộng sự tổng hợp dẫn chất amid của TCA, thử tác dụng ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư trong khối u ác tính SKMEL-188, WM-164 và tế bào tạo sợi fibroblast. Hầu hết các chất đều thể hiện có tác dụng ức chế, đặc biệt là hợp chất (4R)-2-phenyl-N-tetradecylthiazolidin-4-carboxamid (17a) có tác dụng tốt trên cả 3 dòng tế bào hơn sorafenib và DTIC nhưng yếu hơn taxol trên 2 dòng tế bào là SKMEL-188 và WM-164. Tuy nhiên chất 17a có tác dụng chọn lọc trên fibroblast (IC50 = 6,1 µM) tốt hơn taxol (IC50> 10 µM) [18]. 9 Hình 1.5: CTCT của (4R)-2-phenyl-N-tetradecylthiazolidin-4carboxamid hydroclorid (17a) Bảng 1.4: Kết quả tác dụng chống ung thư củacủa (4R)-2-phenyl-Ntetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (17a) Tế bào SKMEL-188 WM-164 Fibroblast (IC50 µM) (IC50 µM) (IC50 µM) 17a 0,57 0,46 6,1 Sorafenib 4,3 4,7 >100 Taxol 3,8 x 10-3 6,1 x 10-3 > 10 DTIC > 100 > 100 Không Chất Chú thích: SKMEL-188, WM-164: khối u ác tính. Fibroblast: Tế bào tạo sợi. Năm 2009, Yan Lu và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất amid của TCA (18) và thử tác dụng chống ung thư invitro trên các dòng tế bào trong khối u ác tính và ung thư tuyết tiền liệt. Hầu hết các chất đều thể hiện tác dụng ức chế các tế bào ung thư, đặc biệt là hợp chất 2-(4-acetamidophenyl)-N-hexadecylthiazolidin-4-carboxamid 10 (18a) có tác dụng rất tốt trên tất cả các tế bào thử. Tuy nhiên khả năng chống ung thư của 18a còn yếu hơn rất nhiều so với colchicin [10]. Hình 1.6: CTCT của 2-(4-acetamidophenyl)-N-hexadecylthiazolidin4-carboxamid (18a) Bảng 1.5: Kết quả kháng ung thư của các chất2-(4-acetamidophenyl)-Nhexadecylthiazolidin-4-carboxamid (18a) IC50 ± SEM (µM) Chất B16-F1 2,2 ± 0,3 18a Colchicin 0,029 0,003 A 375 DU 145 PC-3 LNCaP 2,1 ± 0,2 1,7 ± 0,1 1,2 ± 0,1 1,0 ± 0,1 ± 0,020 ± 0,010 ± 0,011 ± 0,016 0,003 0,002 0,001 0,004 PPC-1 0,4 ± 0,1 ± 0,020 ± 0,001 Chú thích: A 375, B16-F1: Khối u ác tính DU 145, PC-3, LNCaP, PPC-1: Tế bào ung thư tuyến tiền liệt Năm 2012, F. E. Onen-Bayram và cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng sinh học chống ung thư của (2RS,4R)-2-phenyl-3-propionylthiazolidin-4carboxylat ethyl ester (19) trên các dòng tế bào ung thư ở gan, vú, trực tràng và nội mạc tử cung. Kết quả được so sánh với 2 chất chống ung thư đã được biết đến là camptothecin (CPT) và 5-fluorouracil (5-FU) [7]. Hình 1.7: CTCT của 2-phenyl-3-propionylthiazolidin-4-carboxylat ethyl ester (19) 11 Bảng 1.6: Kết quả tác dụng chống ung thư của 2-phenyl-3propionylthiazolidin-4-carboxylat ethyl ester (19) Mô Dòng tế bào Chất 19 IC50 (µM) CPT IC50 (µM) 5FU IC50 (µM) HepG2 10,0±1,5 0,01 5,7 Huh7 5,3±0,93 0,15 30,7 MV 0,41±0,5 <1 9,97 FOCUS 5,47±1,5 <1 7,69 HCT116 9,23±0,89 <1 18,7 T47D 7,62±1,73 <1 8,91 MCF7 4,7±0,81 <1 3,5 BT20 1,6±0,56 0,07 47,3 CAMA-1 0,01±0,42 0,07 1,28 MFE-296 0,5±0,3 <1 30,68 Gan Trực tràng Vú Nội mạc tử cung Kết quả cho thấy chất 19 có tác dụng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư rất tốt. Đặc biệt là ức chế tế bào ung thư vú CAMA-1 với IC50 = 0,01±0,42 µM.