Tài liệu Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất alkyl hóa của curcumin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUỲNH TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT ALKYL HÓA CỦA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUỲNH TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT ALKYL HÓA CỦA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. Th.S. Phạm Thị Hiền 2. DS. Nguyễn Thị Hải Quỳnh Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội. HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Th.S.Phạm Thị Hiền và DS. Nguyễn Thị Hải Quỳnh, những người đã trực tiếp hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đặc biệt là PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Nguyễn Văn Hải, Th.S. Nguyễn Văn Giang, và CN. Phan Tiến Thành của tổ môn Tổng hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Trong quá trình thực hiện khóa luận tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các cán bộ Phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học - Viện Công nghệ Sinh học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Bộ môn Vi Sinh - Sinh học - Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô trong trường, thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, tôi xin chân thành cảm ơn! Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất đến bố mẹ và bạn bè - những người luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập! Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Quỳnh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN........................................................................................ 2 1.1. TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN ................................................................ 2 1.1.1. Cấu trúc phân tử curcumin ..................................................................... 2 1.1.2. Tính chất hóa lý ..................................................................................... 3 1.1.3. Phương pháp điều chế ............................................................................ 6 1.1.4. Độ ổn định ............................................................................................. 7 1.1.5. Tác dụng sinh học của curcumin ............................................................ 9 1.2. TRIỂN VỌNG PHÁT TRIỂN CÁC DƯỢC CHẤT MỚI THÔNG QUA VIỆC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC PHÂN TỬ CURCUMIN. .................................. 10 1.3. CÁC PHẢN ỨNG ALKYL HÓA CURCUMIN....................................... 13 1.3.1. Phương pháp alkyl hóa ......................................................................... 13 1.3.2. Một số nghiên cứu bán tổng hợp dẫn chất alkyl hóa của curcumin đã được thực hiện ............................................................................................... 13 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 15 2.1. NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT ............................................................... 15 2.2. DỤNG CỤ - THIẾT BỊ ............................................................................ 16 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..................................................................... 16 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................. 17 2.4.1. Phân lập curcumin từ bột curcuminoid. ................................................ 17 2.4.2. Tổng hợp hóa học ................................................................................ 17 2.4.3. Kiểm tra độ tinh khiết .......................................................................... 18 2.4.4. Xác định cấu trúc hóa học .................................................................... 18 2.4.5. Thử hoạt tính sinh học.......................................................................... 18 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................... 20 3.1. PHÂN LẬP CURCUMIN ........................................................................... 20 3.2. TỔNG HỢP HÓA HỌC ............................................................................. 21 3.1.1. Tổng hợp dẫn chất 4,4-dimethoxycarbonylmethyl-O,O’dimethoxycarbonylmethyl-curcumin.............................................................. 21 3.1.1.1. Tổng hợp methyl cloroacetat ......................................................... 21 3.1.1.2. Tổng hợp dẫn chất 4,4-dimethoxycarbonylmethyl-O,O’dimethoxycarbonylmethyl-curcumin (QH-1) ............................................ 21 3.1.2. Tổng hợp dẫn chất 4,4-diethoxycarbonylmethyl-O,O’diethoxycarbonylmethyl-curcumin................................................................. 25 3.1.2.1. Tổng hợp ethyl cloroacetat ............................................................ 25 3.1.2.2. Tổng hợp dẫn chất 4,4-diethoxycarbonylmethyl-O,O’diethoxycarbonylmethyl-curcumin (QH-2) ................................................ 25 3.1.3. Tổng hợp dẫn chất (2-hydroxylethyl)-curcumin (QH-3) ....................... 28 3.1.4. Tóm tắt kết quả tổng hợp hóa học ........................................................ 30 3.2. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC ............................................................................ 31 3.3.1. Xác định cấu trúc sản phẩm QH-1 ........................................................ 31 3.3.2. Xác định cấu trúc sản phẩm QH-2 ........................................................ 33 3.3.3. Xác định cấu trúc sản phẩm QH-3 ........................................................ 35 3.3. THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, CHỐNG NẤM .............................. 37 3.3.1. Tiến hành: ............................................................................................ 37 3.3.2. Kết quả thực nghiệm ............................................................................ 38 3.4. BÀN LUẬN ............................................................................................... 38 3.4.1. Về tổng hợp hóa học ............................................................................ 38 3.4.2. Về xác định cấu trúc............................................................................. 40 3.4.2.1. Về cấu trúc của QH-1 .................................................................... 40 3.4.2.2. Về cấu trúc của QH-2 .................................................................... 42 3.4.2.3. Về cấu trúc của QH-3 .................................................................... 43 3.4.3. Về thử hoạt tính sinh học ..................................................................... 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................... 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) BDMC Bisdemethoxycurcumin COX Cyclooxygenase CTPT Công thức phân tử DMC Demethoxycurcumin DMF Dimethylformamid đvC Đơn vị cacbon EtOH Ethanol h Giờ H. pylori Helicobacter pylori HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency virus) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid chromatography) Hpư Hiệu suất phản ứng IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) KLsp Khối lượng sản phẩm LOX Lipoxygenase MeOH Methanol MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) PMA phorbol myristate acetate Rf Hệ số lưu giữ (Retension factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng t Thời gian T°nc Nhiệt độ nóng chảy LHRL Luteinizing Hormone Releasing Hormone DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2. 1. Danh mục các nguyên liệu – hóa chất................................................... 15 Bảng 2. 2. Danh mục các dụng cụ thiết bị.............................................................. 16 Bảng 3. 1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất phản ứng ....... 23 Bảng 3. 2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tác nhân đến hiệu suất phản ứng23 Bảng 3. 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất phản ứng ....... 26 Bảng 3. 4. Kết quả khảo sát tỉ lệ ethylacetat:curcumin .......................................... 27 Bảng 3. 5. Kết quả khảo sát tỉ lệ 2-cloroethanol : curcumin .................................. 29 Bảng 3. 6. Tóm tắt kết quả tổng hợp hóa học ......................................................... 30 Bảng 3. 7. Kết quả phân tích phổ IR (KBr) của QH-1 ............................................ 31 Bảng 3. 8. Kết quả phân tích phổ ESI-MS (MeOH) của QH-1 ............................... 32 Bảng 3. 9. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, aceton-d6) của QH-1 ......... 32 Bảng 3. 10. Kết quả phân tích phổ IR (KBr)của QH-2 ........................................... 33 Bảng 3. 11. Kết quả phân tích phổ ESI-MS (MeOH) của QH-2 ............................. 34 Bảng 3. 12. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) của QH-2 ........... 34 Bảng 3. 13. Kết quả phân tích phổ IR (KBr) của QH-3 .......................................... 35 Bảng 3. 14. Kết quả phân tích phổ ESI-MS (MeOH) của QH-3 ............................. 36 Bảng 3. 15. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) của QH-3 ......... 36 Bảng 3. 16. Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, chống nấm ................................... 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1. 1.Cấu trúc phân tử của curcumin ................................................................ 2 Hình 1. 2. Các đồng phân enol – ceton của curcumin .............................................. 2 Hình 1. 3. Dạng hỗ biến ceton – enol của curcumin trong dung dịch ....................... 3 Hình 1. 4. Các dạng tồn tại của curcumin theo pH dung dịch .................................. 4 Hình 1. 5. Phản ứng của curcumin với gốc tự do ..................................................... 5 Hình 1. 6. Sơ đồ phản ứng khử curcumin thành tetrahydrocurcumin ....................... 5 Hình 1. 7. Phản ứng imin hóa β-diceton của curcumin ............................................ 6 Hình 1. 8. Công thức cấu tạo của curcumin (A), demethoxycurcumin(B), bisdemethoxycurcumin (C) ...................................................................................... 6 Hình 1. 9. Sơ đồ tổng hợp curcumin ........................................................................ 7 Hình 1. 10. Sự phân hủy curcumin trong môi trường kiềm ....................................... 8 Hình 1. 11. Sự phân hủy của curcumin dưới tác dụng của ánh sáng ........................ 8 Hình 1. 12. Khả năng sửa đổi cấu trúc của curcumin – sửa đổi chuỗi bên aryl (A), sửa đổi chức diceton (B), sửa liên kết đôi (C), sửa chức hoạt động methylene (D), tạo phức hợp kim loại – curcumin (E).................................................................... 11 Hình 1. 13. Một số hợp chất bán tổng hợp từ curcumin ......................................... 12 Hình 2. 1. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất 2-hydroxyethyl, methoxycarbonylmethyl và ethoxycarbonylmethyl của curcumin ...................................................................... 17 Hình 3. 1. Dạng hỗ biến ceton - enol của di-O-(2-hydroxyethyl)-curcumin............ 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Cây Nghệ vàng Curcuma longa L. thuộc họ gừng (Zingiberaceae), được trồng nhiều ở những vùng khí hậu nóng ẩm như Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Jamaica, Peru… và Việt Nam. Củ nghệ từ lâu đã được sử dụng rộng rãi làm gia vị, chất bảo quản và chất tạo màu trong thực phẩm [23]. Bên cạnh đó, củ nghệ còn được sử dụng trong y học cổ truyền để trị mụn nhọt, làm liền sẹo, giải độc cơ thể, cân bằng tiêu hóa và chữa bệnh đau dạ dày...Trong những thập kỷ gần đây, rất nhiều các nghiên cứu đã được công bố về hoạt tính sinh học và dược học của củ Nghệ vàng cũng như các thành phần chiết xuất từ củ nghệ, trong đó curcuminoid là nhóm hoạt chất chính tạo nên các tác dụng sinh học quan trọng của củ nghệ. Hoạt tính sinh học của curcumin rất đa dạng: chống oxy hóa, chống viêm, chống đái tháo đường, ức chế phát triển khối u…[2]. Hiện nay curcumin được sử dụng như dược chất trong nghiên cứu lâm sàng cho các bệnh nhân ung thư trực tràng, bệnh vảy nến,..[28]. Không những thế, các nghiên cứu cũng chỉ ra curcumin có độ an toàn cao, không gây ra bất cứ tác dụng phụ nào, dung nạp tốt đối với cơ thể, không độc đến liều 8g/ngày [21]. Với các ưu điểm trên, curcumin mang lại tiềm năng rất lớn trong việc phát triển các hợp chất tương tự curcumin dùng làm thuốc. Nhiều tác giả đã thực hiện việc biến đổi trong cấu trúc của curcumin như sửa đổi chuỗi bên aryl, chức diceton, các liên kết đôi, thay đổi chức methylen hoạt động, tạo phức kim loại của curcumin. Những nghiên cứu này đã đạt được một số thành công nhất định trong việc nâng cao hoạt tính sinh học hoặc sinh khả dụng của curcumin [1], [10]. Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất alkyl hóa của curcumin”. Mục tiêu của đề tài này là: 1. Tổng hợp một số dẫn chất alkyl hóa của curcumin. Khảo sát 1 số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng alkyl hóa. 2. Thử tác dụng kháng khuẩn và chống nấm của các dẫn chất tổng hợp được. 2 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN 1.1.1. Cấu trúc phân tử curcumin - Cấu trúc phân tử (Hình 1.1) Hình 1. 1.Cấu trúc phân tử của curcumin - Tên khoa học: (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-dien3,5-dion. - Tên khác: Diferuloylmethan, curcumin I. - CTPT: C21H20O6. - Khối lượng phân tử: 368,39 đvC. Hình 1. 2. Các đồng phân enol – ceton của curcumin Curcumin và các dẫn chất là những β-diceton tồn tại ở dạng đồng phân hỗ biến: cis – diceton hoặc trans– diceton và dạng enol (cis– enol) [20]. (Hình 1.2) Trong dung dịch, curcumin và các dẫn chất tồn tại ở dạng cân bằng hỗ biến của dạng diceton đối xứng và dạng ceton – enol được ổn định bằng liên kết hydro nội phân tử. (Hình 1.3) [18]. 3 H O O MeO O OMe HO OH O MeO HO OMe OH Hình 1. 3. Dạng hỗ biến ceton – enol của curcumin trong dung dịch Trong dung dịch nước, ở pH acid và trung tính, curcumin tồn tại chủ yếu dưới dạng diceton; ngược lại, ở pH > 8, dạng enol chiếm ưu thế hơn [9]. Tùy theo từng dung môi thích hợp, có thể có trên 95% curcumin tồn tại ở dạng enol [18]. 1.1.2. Tính chất hóa lý a. Tính chất vật lý  Dạng thù hình: Curcumin tồn tại dưới dạng bột vô định hình hoặc tinh thể hình kim màu vàng cam. Theo các báo cáo của Samphui và cộng sự, tinh thể curcumin có 3 dạng thù hình khác nhau tùy thuộc vào dung môi và tốc độ kết tinh [20].  Điểm chảy: 183oC [25].  Sự hấp thụ ánh sáng: - Các phân tử curcuminoid có khả năng hấp thụ bức xạ khả kiến, tạo ra màu vàng. Tính chất hấp thụ ánh sáng của chúng gần giống nhau với cực đại hấp thụ khác nhau rất ít: 429 nm đối với curcumin, 424 nm với demethoxycurcumin (DMC) và 419 nm với bisdemethoxycurcumin (BDMC) [15]. - Chúng có khả năng phát huỳnh quang (520 nm) khi hấp thụ bức xạ tử ngoại có bước sóng 350 nm [20]. b. Tính chất hóa học  Sự điện ly theo pH: Sự điện ly của curcumin trong khoảng pH = 1-11 đã được nghiên cứu bằng phương pháp HPLC và cho kết quả như sau: - Ở pH < 1, dung dịch nước của curcumin có màu đỏ và tồn tại ở dạng ion H4A+. - Ở khoảng pH = 1 – 7, curcumin rất ít tan trong nước. Ở khoảng pH này, dung dịch nước của curcumin có màu vàng và tồn tại chủ yếu ở dạng trung tính H3A. 4 - Ở pH > 7,5, dung dịch có màu đỏ, curcumin tồn tại ở các dạng ion H2A-, HA2- và A3- lần lượt tương ứng với các giá trị pka là 7,8; 8,5 và 9,0 (Hình 1.4) [18]. OH OH MeO H4 OMe A+ HO OH O OH MeO OMe H3A HO OH O O MeO OMe - H2A HO OH O O MeO OMe HA2HO O O O MeO OMe 3- A O O Hình 1. 4. Các dạng tồn tại của curcumin theo pH dung dịch  Phản ứng của nhóm hydroxyl trên vòng benzen Các cặp electron chưa liên kết của oxy nhóm hydroxyl liên hợp mạnh với vòng benzen làm cho nguyên tử hydro của nhóm hydroxyl trở nên linh động hơn. Điều này giải thích tính acid và khả năng phản ứng với các gốc tự do của curcumin. Ngoài ra, phản ứng với các gốc tự do còn liên quan đến sự chuyển nguyên tử hydro của nhóm methylen ở carbon giữa mạch, làm giảm hay mất hoạt tính của các gốc này. Hai hướng phản ứng này góp phần giải thích tính chống oxy hóa mạnh của curcuminoid khi ứng dụng nó trong ngành dược (Hình 1.5). 5 Hình 1. 5. Phản ứng của curcumin với gốc tự do  Phản ứng hydro hóa Trong công thức cấu tạo của curcumin có chứa các hydrocarbon chưa no, do đó có khả năng tham gia phản ứng cộng hợp 1 hoặc nhiều phân tử hydro khi có mặt xúc tác kim loại hay oxyd kim loại (Ni, PtO2…) tạo thành các dẫn chất dihydrocurcumin, tetrahydrocurcumin, thậm chí khử ceton. Các sản phẩm này cũng là các chất chống oxy hóa (Hình 1.6). Hình 1. 6. Sơ đồ phản ứng khử curcumin thành tetrahydrocurcumin  Phản ứng imin hóa Do có nhóm diceton nên curcumin phản ứng với các amin (Y-NH2) như hydroxylamin (Y = -OH), hoặc phenylhydrazin (Y = C6H5-NH-) tạo sản phẩm lần lượt là 3,5-bis(3-methoxy-4-hydroxystiryl)isoxazol và 3,5-bis(3-methoxy-4- 6 hydroxystiryl)-1-phenylpirazol. Các sản phẩm này đều có hoạt tính chống nấm và chống oxy hóa tốt (Hình 1.7) [3]. O O MeO OMe HO Y-NH2 Y OH N MeO OMe HO OH Hình 1. 7. Phản ứng imin hóa β-diceton của curcumin  Phản ứng tạo phức Curcuminoid có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại khác nhau: Mn2+, Fe2+, Cu2+…Curcumin có khả năng cho đi một hay nhiều cặp electron tự do trên các nguyên tử oxy của cấu trúc ceton – enol và chất nhận là các ion kim loại với lớp vỏ electron còn trống. Do vậy, liên kết cộng hóa trị giữa curcuminoid và kim loại được hình thành. Phức của kim loại và curcuminoid có nhiều màu sắc khác nhau. 1.1.3. Phương pháp điều chế a. Chiết xuất từ củ nghệ Curcuminoid là tên gọi chung của một nhóm dẫn xuất diarylheptan có trong củ nghệ vàng Curcuma longa L., bao gồm curcumin, demethoxycurcumin (DMC), bisdemethoxycurcumin (BDMC) và một ít cyclocurcumin. Chúng là những hợp chất phenolic, các dẫn xuất đều khác nhau ở nhóm thế trên gốc phenyl (Hình 1.8). Hình 1. 8. Công thức cấu tạo của curcumin (A), demethoxycurcumin(B), bisdemethoxycurcumin (C) 7 Năm 1977, Nguyễn Khang (Đại học Dược Hà Nội) đã chiết từ bột củ nghệ, thu được 0,76-1,1% curcumin I tinh khiết, độ chảy 182-183°C [4]. Một trong các phương pháp để chiết curcumin là chiết bằng siêu âm. Bột nghệ được chiết bằng dung môi thích hợp thu sản phẩm thô và tinh chế bằng sắc ký cột silicagel, thu được curcumin tinh khiết [6]. b. Tổng hợp toàn phần curcumin Curcumin được tổng hợp bằng phương pháp hóa học lần đầu tiên vào năm 1913 bởi Lampe [26]. Phương pháp thông thường sử dụng để tổng hợp curcumin là phương pháp đi từ valinin và aceton [11]. Sơ đồ phản ứng chung được trình bày trong Hình 1.9. Hình 1. 9. Sơ đồ tổng hợp curcumin 1.1.4. Độ ổn định  Phân hủy trong môi trường kiềm: Curcumin tương đối ổn định ở pH acid, nhưng nhanh chóng bị phân hủy ở pH>7. Tonnesen và Karlsen (1985) đã nghiên cứu sự phân hủy của curcumin ở pH = 7 – 10, sản phẩm phân hủy được xác định bằng phương pháp HPLC. Sản phẩm phân hủy chính là acid ferulic và feruloylmethan, ngoài ra còn có các sản phẩm ngưng tụ (Hình 1.10) [18]. 8 Hình 1. 10. Sự phân hủy curcumin trong môi trường kiềm  Phân hủy dưới tác dụng của ánh sáng: Dưới tác dụng của ánh sáng, curcumin phân hủy thành vanillin, acid vanillic, aldehyd ferulic, acid ferulic. Curcumin cũng không bền ngay cả khi có và không có mặt của oxy. Khi có mặt oxy và ánh sáng, curcumin bị phân hủy tạo thành 4vinylguaialcol và vanillin (Hình 1.11) [18]. Trong điều kiện không có oxy, curcumin có thể bị vòng hóa. Hình 1. 11. Sự phân hủy của curcumin dưới tác dụng của ánh sáng 9 1.1.5. Tác dụng sinh học của curcumin Curcumin đã được chứng minh có hoạt tính chống oxy hóa, kháng khuẩn, chống viêm, chống tăng sinh, ngăn ngừa ung thư, chống kí sinh trùng, chống sốt rét hiệu quả. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy curcumin có hiệu quả trên một số bệnh như tiểu đường, béo phì, bệnh thần kinh, rối loạn tâm thần [2]. Dưới đây là một số hoạt tính sinh học nổi bật của curcumin.  Tác dụng chống oxy hóa Các nghiên cứu đã chỉ ra khả năng chống oxy hóa của curcumin mạnh tương đương với vitamin C, vitamin E và β-caroten. Tác dụng chống oxy hóa của curcumin thông qua khả năng dọn các gốc tự do như anion superoxid (O2-) và gốc tự do hydroxyl (OH·), từ đó ngăn cản sự peroxy hóa lipid [10].  Tác dụng phòng và điều trị ung thư Curcumin là chất hủy diệt tế bào ung thư vào loại mạnh nhất theo cơ chế tự hủy diệt từng phần các tế bào ác tính, có tác dụng kìm hãm tế bào ung thư ở cả ba giai đoạn khởi phát, tiến triển và giai đoạn cuối [24]. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện trên các tác động của curcumin trên các ung thư như ung thư đại trực tràng (CRC), ung thư tuyến tụy, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, đa u tủy, ung thư phổi…[15]. Một ưu điểm nổi bật của curcumin đó là tính an toàn cao. Những thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy không có giới hạn liều dùng độc tính khi dùng liều tới 8 gam/ngày [7].  Tác dụng chống viêm Curcumin có khả năng ức chế một số lượng lớn các phân tử khác nhau liên quan đến phản ứng viêm, bao gồm phospholipase, LOX, COX-2, leukotrien, thromboxan, prostaglandin (PG)…Curcumin có tác dụng như một tác nhân kháng viêm bằng cách ức chế sản xuất các cytokin tiền viêm trong PMA hay bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi và các đại thực bào phế nang [25]. Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy hiệu quả của curcumin trong việc điều trị bệnh viêm khớp do gout, viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp [25].  Tác dụng điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng 10 Nghệ có tác dụng làm giảm tiết dịch vị và bảo vệ niêm mạc dạ dày - tá tràng; tăng gastrin, secretin, bicarbonat, và bài tiết enzym tuyến tụy. Nghệ cũng đã được chứng minh là ức chế hình thành loét, chống lại tác động của các yếu tố gây loét như stress, rượu, một số thuốc như indomethacin, reserpin,... làm tăng đáng kể chất nhầy ở thành dạ dày của chuột [8]. Curcumin ức chế quá trình tạo kháng nguyên gây viêm và ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn H. pylori. Điều đó cho thấy curcumin rất có tiềm năng trong điều trị viêm loét dạ dày khởi phát từ H. pylori [8].  Tác dụng khác Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng dịch chiết nghệ và curcumin có tác dụng ức chế sự phát triển của một số loài vi khuẩn, trong đó điển hình là trực khuẩn lao (Plasmodium falciparum), tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus), Salmonella paratyphi, Microcus pyogenes,...[6]. Curcumin còn có tiềm năng lớn trong việc điều trị viêm gan B, viêm gan C, HIV [10]. Curcumin được sử dụng trong mỹ phẩm giúp nhanh lành vết thương, liền sẹo. Có được tác dụng này là nhờ khả năng chống oxy hóa, dọn các gốc tự do gây viêm loét. Kết hợp với khả năng kích thích tăng sinh tế bào của collagen, curcumin đã hỗ trợ đáng kể trong quá trình điều trị vết thương ở mô [2]. Trong các nghiên cứu in vitro, curcumin được chứng minh là gián tiếp ảnh hưởng tới bệnh Alzheimer thông qua 8 cơ chế khác nhau [10]. 1.2. TRIỂN VỌNG PHÁT TRIỂN CÁC DƯỢC CHẤT MỚI THÔNG QUA VIỆC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC PHÂN TỬ CURCUMIN. Curcumin được biết đến với ưu điểm nổi bật về tác dụng sinh học cũng như độ an toàn cao. Tuy nhiên, việc sử dụng curcumin qua đường uống để điều trị gặp phải một số khó khăn như sinh khả dụng của curcumin rất thấp do độ tan kém, bị chuyển hóa nhanh khi vào cơ thể, một số hoạt tính sinh học chưa có ý nghĩa lâm sàng [10]. Gần đây, hướng tạo ra hợp chất mới từ khung curcuminoid có sẵn đã 11 nhận được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Việc biến đổi trong cấu trúc của curcumin bao gồm sửa đổi chuỗi bên aryl, chức diceton, các liên kết đôi, thay đổi chức methylen hoạt động, tạo phức kim loại của curcumin (Hình 1.12) [7]. Những nghiên cứu này đã đạt được một số thành công nhất định trong việc nâng cao hoạt tính sinh học hoặc sinh khả dụng của curcumin. Dưới đây là một số ví dụ cụ thể về các dẫn chất bán tổng hợp từ curcuminoid. Hình 1. 12. Khả năng sửa đổi cấu trúc của curcumin – sửa đổi chuỗi bên aryl (A), sửa đổi chức diceton (B), sửa liên kết đôi (C), sửa chức hoạt động methylene (D), tạo phức hợp kim loại – curcumin (E) Fuchs và cộng sự đã thực hiện việc biến đổi trên chức –OH của chuỗi aryl và đánh giá tác dụng của chúng chống lại dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú. Hợp chất 1, 2 được đánh giá là chất gây độc tế bào mạnh chống lại tế bào ung thư tuyến tiền liệt thể phụ thuộc androgen cũng như thể không phụ thuộc androgen. Các hợp chất này cũng ức chế dòng tế bào ung thư vú thể phụ thuộc estrogen và không phụ thuộc estrogen [13]. Aggrwal và cộng sự đã tổng hợp phức [DLys6 ]-LHRH-curcumin (3) và nghiên cứu tác dụng chống ung thư tuyến tụy trên cả in vivo và in vitro. Kết quả cho thấy trên in vitro, [DLys6 ]-LHRH-curcumin ức chế sự tăng sinh tế bào ung thư một cách phụ thuộc vào. So sánh tác dụng của curcumin và [DLys6 ]-LHRH-curcumin ở các nồng độ như nhau cho thấy hoạt động của curcumin và [DLys6 ]-LHRHcurcumin là tương đương. Trên in vivo, [DLys6]-LHRH-curcumin ngăn chặn sự