Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất 1-[(2- Mercapto-1,2,2,4- oxadiazol-5-YL) methyl]-1H-Benzo[d]imidazol

  • Số trang: 78 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 27 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG MẠNH CƯỜNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 1-[(2-MERCAPTO-1,3,4-OXADIAZOL-5YL)METHYL]-1HBENZO[d]IMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI-2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG MẠNH CƯỜNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 1-[(2-MERCAPTO-1,3,4-OXADIAZOL-5YL)METHYL]-1HBENZO[d]IMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ths. Phạm Thị Hiền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI-2014 LỜI CẢM ƠN Không có thành công nào mà không có sự nỗ lực của những người đầy tâm huyết. Do đó, tôi cần phải cảm ơn rất nhiều người tuyệt vời vì sự cống hiến quý báu của họ trong việc hoàn thành đề tài khóa luận này. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, Ths. Phạm Thị Hiền những người đã nhiệt tình hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đặc biệt là Ths. Nguyễn Văn Giang, TS. Nguyễn Văn Hải và CN. Phan Tiến Thành của tổ môn Tổng hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Trong quá trình thực hiện khóa luận tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các cán bộ Phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học – Viện Công nghệ Sinh học của Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Bộ môn Vi Sinh - Sinh học - Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô trong trường, thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, tôi xin chân thành cảm ơn! Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất đến bố mẹ và bạn bè - những người luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập! Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Đặng Mạnh Cường MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ __________________________________________________ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN _______________________________________ 2 1.1 Khái quát chung về 1H-benzo[d]imidazol và dẫn chất _______________ 2 1.2 Tổng quan về tác dụng sinh học của 1H-benzo[d]imidazol ____________ 3 1.1.1 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm___________________________ 3 1.1.2 Tác dụng diệt virus _______________________________________ 8 1.1.3 Tác dụng chống ung thư ___________________________________ 9 1.1.4 Tác dụng chống lao ______________________________________ 11 1.1.5 Tác dụng chống co giật ___________________________________ 12 1.3 Các phản ứng tổng hợp các dẫn chất ____________________________ 13 1.3.1 Đóng vòng tạo nhân 1H-benzo[d]imidazol và các dẫn chất _______ 13 1.3.2 Đóng vòng tạo dẫn chất 1,3,4-oxadiazol ______________________ 15 1.3.3 Phản ứng alkyl hóa ______________________________________ 16 1.4 Lựa chọn hướng tổng hợp và thử tác dụng sinh cho đề tài ___________ 17 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ___________________________________________ 18 2.1 Nguyên liệu và thiết bị ______________________________________ 18 2.1.1 Hóa chất và dung môi ____________________________________ 18 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ đã sử dụng trong thực nghiệm ________________ 19 2.2 Nội dung nghiên cứu ________________________________________ 19 2.3. Phương pháp nghiên cứu ____________________________________ 21 2.3.1. Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết ___________________ 21 2.3.2 Xác định cấu trúc _______________________________________ 22 2.3.3 Thử tác dụng sinh học ____________________________________ 22 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ___________ 23 3.1 Tổng hợp hóa học __________________________________________ 23 3.1.1 Tổng hợp 2-methyl-1H-benzo[d]imidazol (1)__________________ 24 3.1.2 Tổng hợp ethyl-2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetat (2)__ 24 3.1.3 Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethanhydrazid (3) 25 3.1.4 Tổng hợp 1-[(2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2-methyl-1Hbenzo[d]imidazol (4) _________________________________________ 26 3.1.5 Tổng hợp 1-[(2-benzylsulfanyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2methyl-1H-benzo[d]midazol (4a) _______________________________ 27 3.1.6 Tổng hợp N-(4-(4-((5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)butoxy)phenyl)acetamid (4b) ______________ 28 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết _______________________________________ 29 3.3 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được_____________________ 30 3.3.1 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) _______________________ 30 3.3.2 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ______________________ 32 3.3.3 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) __ 32 3.4 Thử tác dụng sinh học _______________________________________ 34 3.4.1 Thử hoạt tính kháng khuẩn ________________________________ 34 3.4.2 Thử hoạt tính kháng nấm _________________________________ 36 3.4.3 Thử hoạt tính gây độc tế bào _______________________________ 38 3.5 Bàn luận __________________________________________________ 41 3.5.1 Về tổng hợp hóa học _____________________________________ 41 3.5.2 Về xác định cấu trúc của các hợp chất trung gian và sản phẩm ____ 42 3.5.3 Về tác dụng sinh học _____________________________________ 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT_______________________________________ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO _______________________________________ 46 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1 H-NMR A549 ACN ATTC BuOH CTCT EC50 ECA EtOH g h IC50 IR LU-1 MCF7 MIC MS MT MTCC Rf T0nc TBUT TLC VSV ν Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) Dòng tế bào ung thư phổi Acetonitril American Type Culture Collection n-Butanol Công thức cấu tạo Nồng độ tác dụng 50% (Half maximal effective concentration) Ethylcloroacetat Ethanol Gam Giờ Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Half maximal inhibitory concentration) Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) Dòng tế bào ung thư phổi Dòng tế bào ung thư vú Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) Phổ khối (Mass spectroscopy) Môi trường Microbial Type Culture Collection Hệ số lưu giữ (Retention factor) Nhiệt độ nóng chảy Tế bào ung thư Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography) Vi sinh vật Dao động hóa trị DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 MIC (μg/ml) của các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang 8 khung oxadiazol trong nghiên cứu của Desai N. C. Bảng 1.2 Một số dẫn chất trong nghiên cứu của Shadia A. G. 9 Bảng 1.3 MIC(μg/ml) của các dẫn chất trong nghiên cứu của Patel R. V. 12 Bảng 2.1 Danh mục các dung môi, hóa chất 18 Bảng 2.2 Danh mục các thiết bị, dụng cụ 19 Bảng 2.3 Công thức các chất dự kiến tổng hợp được 20 Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp hóa học 29 Bảng 3.2 Rf và t0nc của 6 chất tổng hợp được 30 Bảng 3.3 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 3, 4, 4a, 4b 31 Bảng 3.4 Kết quả phân tích phổ khối lượng của 4, 4a, 4b 32 Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H- 32 NMR của 3, 4, 4a, 4b Bảng 3.6 Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn 36 Bảng 3.7 Kết quả thử gây độc tế bào trên dòng tế bào ung thư LU-1 40 Bảng 3.8 Kết quả thử gây độc tế bào trên dòng tế bào ung thư MCF7 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Cấu trúc vòng 1H-benzo[d]imidazol 2 Hình 1.2 Các phân tử sinh học có cấu trúc “6+5” 2 Hình 1.3 Các ví dụ về tác dụng sinh học của dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol 3 Hình 1.4 Các dẫn chất benzo[d]imidazol được tổng hợp bởi Ansari 3 Hình 1.5 Công thức cấu tạo các chất trong nghiên cứu của Vijgayaraghavan S. Hình 1.6 Các dẫn chất trong nghiên cứu của Afaf H. El. Hình 1.7 Các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol trong nghiên cứu của Salahuddin. Hình 1.8 Công thức cấu tạo các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung oxadiazol trong nghiên cứu của Desai N. C. Hình 1.9 Các dẫn chất trong nghiên cứu của Patel R. V. Hình 1.10 Công thức cấu tạo các dẫn chất trong nghiên cứu của Shingalapur R. V. 5 5 6 7 11 13 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 3.1 Các giai đoạn tổng hợp các dẫn chất 1-[(2-mercapto-1,3,4- 23 oxadiazol-5-yl)]-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol Sơ đồ 3.2 Tổng hợp 2-methylbenzo[d]imidazol (1) 24 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp ethyl (2-methyl-1H-benzo[d]imidazol)acetat (2) 24 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethanhydrazid 25 (3) Sơ đồ 3.5 Tổng hợp 1-[(2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2- 26 methyl-1H-benzo[d]imidazol (4) Sơ đồ 3.6 Tổng hợp 1-[(2-benzylsulfanyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2- 27 methyl-1H-benzo[d]imidazol (4a) Sơ đồ 3.7 Tổng hợp N-(4-(4-((5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1- 28 yl)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)butoxy)phenyl)acetamid (4b) Sơ đồ 3.8 Tổng hợp N-[4-(4-bromobutoxy)phenyl]acetamid 28 Sơ đồ 3.9 Phản ứng tổng hợp vòng 1H-benzo[d]imidazol 41 Sơ đồ 3.10 Phản ứng tạo vòng 1,3,4-oxadiazol 42 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xã hội ngày càng phát triển thì vai trò của y dược đối với sức khỏe của con người ngày càng đóng vai trò quan trọng, nhu cầu sử dụng thuốc trong phòng ngừa và chữa trị ngày càng lớn. Bên cạnh đó, nước ta mặc dù đã đạt được nhiều thành tựu tích cực trong giai đoạn đang phát triển, nhưng còn gặp nhiều khó khăn, mức sống bình quân thấp, khả năng chi trả cho y tế còn hạn chế, trong khi giá thuốc nhập khẩu lại rất cao, gấp nhiều chục lần so với mặt bằng chung ở trong nước. Tất cả những điều này đã đặt ra đòi hỏi ngành Dược phẩm trong nước phải tự mình sản xuất và cung ứng các loại thuốc mới để hạ giá thành sản phẩm, nâng cao chất lượng chữa bệnh cho người dân. Vì vậy, sự ra đời của thuốc mới là cần thiết, và là kết quả của quá trình thử nghiệm lâu dài. Đó là thành tựu của rất nhiều ngành khoa học như dược lâm sàng, vi sinh, hóa sinh, bào chế, hóa dược…, trong đó tổng hợp hóa dược luôn giữ vai trò rất quan trọng. Hướng nghiên cứu và phát triển thuốc mới dựa vào thuốc sẵn có hoặc các chất có tác dụng sinh học đáng kể đang chiếm một tỉ lệ chủ yếu trong ngành tổng hợp hóa dược. Không nằm ngoài sự phát triển chung đó, nhiều công trình nghiên cứu gần đây đã cho thấy các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol là nhóm hợp chất dị vòng có tác dụng sinh học đa dạng như: kháng khuẩn, kháng nấm, diệt virus, chống ung thư, chống lao, chống co giật… [7, 13] Với những triển vọng khả quan đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất của 1-[(2-mercapto-1,3,4oxadiazol-5-yl)methyl]-1H-benzo[d]imidazol” với các mục tiêu sau: 1. Tổng hợp một số dẫn chất 1-[(2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-yl)]-2methyl-1H-benzo[d]imidazol với các nhóm thế khác nhau tại vị trí số 5 trên vòng 1,3,4-oxadiazol. 2. Thử tác dụng gây độc tế bào và kháng nấm, kháng khuẩn của một số dẫn chất tổng hợp được. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về 1H-benzo[d]imidazol và dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol là một hợp chất hóa học thơm, có cấu trúc là một hệ vòng bicyclic, bao gồm vòng benzen 6 cạnh kết hợp với dị vòng 5 cạnh imidazol. Hình 1.1. Cấu trúc vòng 1H-benzo[d]imidazol Cấu trúc “6+5” này đã được biết đến trong công thức cấu tạo của purin. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trong số các hợp chất mang cấu trúc này, có rất nhiều thành phần quen thuộc, đồng thời là phân tử sinh học quan trọng như adenin, guanin, 2 trong số 4 acid nucleic, acid uric và cafein. Hình 1.2 Các phân tử sinh học có cấu trúc “6+5” Như vậy, từ cấu trúc cơ bản này, có thể dự đoán các hoạt tính sinh học của 1Hbenzo[d]imidazol và các dẫn chất. Các nghiên cứu thực tế đã chứng minh các tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, diệt kí sinh trùng, chống ung thư, chống viêm của 1H-benzo[d]imidazol và các dẫn chất [7, 13, 16, 29]. 3 Hình 1.3 Các ví dụ về tác dụng sinh học của dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol: Kháng khuẩn, kháng nấm: a Chống viêm: b Chống khối u: c 1.2 Tổng quan về tác dụng sinh học của 1H-benzo[d]imidazol 1.1.1 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. Năm 2009, Ansari cùng cộng sự đã tổng hợp được một số dẫn chất 1Hbenzo[d]imidazol mang khung oxadiazol (1a÷1l), các dẫn chất này đều thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt với vi khuẩn Gram(+) và hoạt tính yếu với vi khuẩn Gram(-), một số có hoạt tính trung bình với các chủng nấm [9]. Hình 1.4 Các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol được tổng hợp bởi Ansari Các chất tổng hợp được thử tác dụng ức chế in vitro vi sinh vật theo phương pháp pha loãng liên tiếp. Tác dụng kháng khuẩn được thử với 3 dòng Gram(+): Staphylococcus aureus ATCC 29213, Bacillus subtilis MTCC 121, Streptococcus 4 mutans MTCC 890 và 3 dòng vi khuẩn Gram(-) là: Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa MTCC 741, Salmonella typhi MTCC733. Ciprofloxacin và ampicillin được sử dụng làm thuốc đối chiếu. Trong khi đó tác dụng chống nấm được thử với nấm: Candida albicans MTCC 1637, Aspergillus niger, Aspergillus flavus. Kết quả được đánh giá qua nồng độ ức chế tối thiểu, và cho thấy các chất đều có tác dụng kháng khuẩn tốt với MIC<64 𝜇g/ml, trong đó phải kể đến là chất 1-{[5(4-clorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-methyl-1H-benzo[d]midazol (1g) và chất 1{[5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol (5k) (MIC= 2 𝜇g/ml đối với S. aureus). Hầu hết các chất đều cho tác dụng tốt với vi khuẩn Gram(+), tuy vậy lại không có chất nào có tác dụng với E. coli cũng như P. aeruginosa và S. typhii. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các dẫn chất có chứa nhóm thế ở vị trí para trên vòng benzen có tác dụng tốt hơn so với các chất còn lại. Đối với tác dụng kháng nấm, các chất 1a, 1g, 1l, 1k cho tác dụng tốt hơn với nấm C. albicans. Bên cạnh đó, các chất còn lại ít có tác dụng đối với A. niger và A. flavus. Cũng trong năm 2009, Vijgayaraghavan S. và cộng sự đã nghiên cứu và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol. Kết quả các hợp chất 2a, 2c, 2d có tác dụng tốt chống lại vi khuẩn Staphylococcus aureus, đặc biệt hợp chất 2f có tác dụng khá mạnh. Các hợp chất 2b, 2e, 2g cho tác dụng trung bình trên các dòng vi khuẩn Staphylococcus aureus, Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa. Tuy vậy, tất cả các hợp chất được thử đều không có tác dụng chống lại E. coli. Nghiên cứu cũng cho thấy vai trò quan trọng của nhân thơm trên vòng oxadiazol trong tác dụng kháng khuẩn [27]. 5 Hình 1.5 Công thức cấu tạo các dẫn chất trong nghiên cứu của Vijgayaraghavan S. Năm 2000, Afaf H. El. cùng cộng sự đã tiến hành tổng hợp và thử tác dụng của các dẫn chất 2-methyl-1H-benzo[d]imidazol trên các chủng vi khuẩn Gram(+): Bacillus cereus, Gram(-): Escherichia coli, nấm men: Saccharomyces cerevisae và nấm mốc: Aspergillus niger, thực hiện theo phương pháp khuếch tán trên thạch với thuốc đối chiếu là gentamycin và ampicillin. Hình 1.6. Các dẫn chất trong nghiên cứu của Afaf H. El. Kết quả cho thấy 3a là chất có hoạt động rất mạnh chống lại vi khuẩn Bacillus cereus, nhưng có tác dụng yếu trên Escherichia coli. Hợp chất 3c hoạt động tốt chống lại Bacillus cereus, trong khi hợp chất 3b, 3d chỉ có tác dụng yếu trên Bacillus cereus. 6 Nhưng tất cả hợp chất đã được thử nghiệm cho thấy không có tác dụng chống lại Saccharomyces cerevisae và Aspergillus niger [6]. Năm 2012, nghiên cứu của Salahuddin cùng cộng sự trong việc tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học các dẫn chất 1,3,4-oxadiazol mang khung 1Hbenzo[d]imidazol trên các chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus, Escherichia coli, và nấm men Candida albicans, Aspergillus flavus, thực hiện theo phương pháp khuếch tán trên thạch (ofloxacin và ketoconazol được dùng làm thuốc đối chiếu) [21]. Hình 1.7 Các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol trong nghiên cứu của Salahuddin Kết quả thu được cho thấy hầu hết các hợp chất đều có tác dụng kháng khuẩn, trong đó các chất 4d, 4f, 4h có tác dụng mạnh nhất chống lại vi khuẩn E. coli ở nồng độ 100 μg/ml, các hợp chất 4d, 4f, 4l hoạt động tốt chống lại S. aureus cũng ở nồng độ này. Về khả năng chống nấm, các chất tổng hợp 4d, 4f, 4l có hoạt tính mạnh nhất chống lại nấm A. flavus và C. albicans ở nồng độ 100 μg/ml. Thí nghiệm cho thấy các hợp chất có các nhóm thế hút điện tử: -NO2; -Br; -Cl trên vòng oxadiazol đều không cho tác dụng với E. coli và S. aureus, ngược lại với nhóm thế -CH3 lại có tác dụng mạnh nhất. Thêm vào đó nghiên cứu cũng chỉ ra rằng dẫn chất có chứa nhóm thế -Cl, -NO2, -Br, -CH3 trên vòng oxadiazol cho tác dụng rất khả quan trên chủng nấm A. flavus và C. albicans. Gần đây nhất, năm 2014, Desai N. C. cùng Kotadiya G. M. đã tổng hợp được một số dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung 1,3,4-oxadiazol, đồng thời thử tác dụng ức chế sinh vật in vitro theo phương pháp pha loãng. Tác dụng kháng khuẩn được thử với 2 dòng vi khuẩn Gram(+): Staphylococcus aureus MTCC 96, 7 Staphylococcus pyogenes MTCC 442, 3 dòng vi khuẩn Gram(-): Escherichia coli MTCC 443, Pseudomonas aeruginosa MTCC 1688. Tác dụng kháng nấm được thử với 3 dòng: Candida albicans MTCC 227, Aspergillus niger MTCC 282, Aspergillus clavatus MTCC 1323. Chất đối chiếu được dùng là cloramphenicol và griseofulvin. Đánh giá các dẫn chất tổng hợp cho kết quả khả quan. Đặc biệt với vi khuẩn E. coli và nấm A. clavatus, dẫn chất 5h cho MIC rất thấp, lần lượt là 6,25 μg/ml và 12,5 μg/ml, thấp hơn chất đối chiếu rất nhiều lần (với cloramphenicol có MIC=50 μg/ml, griseofulvin có MIC=100μg/ml). Nghiên cứu về liên quan định lượng giữa cấu trúc đến tác dụng (QSAR – quantitative structure activity relationship) cho thấy mật độ điện tử trên vòng benzen đính kèm dị vòng oxadiazol và vị trí các nhóm thế là yếu tố quan trọng liên quan đến tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. Các hợp chất 5b, 5c, 5d, 5g, 5h với nhóm thế hút điện tử (nitro, fluoro) cho thấy hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm mạnh, trong đó tác dụng sinh học mạnh nhất khi các nhóm thế này ở vị trí para hoặc meta 5d, 5h [11]. Hình 1.8 Công thức cấu tạo các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung oxadiazol trong nghiên cứu của Desai N.C. 8 Bảng 1.1 MIC(μg/ml) của các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung oxadiazol trong nghiên cứu của Desai N. C. Hợp R S. a S. p E. c P. a C. a A. n A. c 5a H 500 250 500 500 1000 500 500 5b -3-Cl 50 50 100 100 250 100 100 5c -4-Cl 25 50 25 50 100 50 50 5d -4-F 25 25 12,5 25 25 50 50 5e -3-CH3 500 250 500 500 500 500 500 5f -4-CH3 100 500 250 250 500 250 250 5g -3-NO2 100 50 50 25 50 100 100 5h -4-NO2 12,5 25 6,25 25 25 50 12,5 5i -3-OH 500 500 250 250 500 250 500 5j -4-OH 100 250 500 250 125 250 100 5k -3-OCH3 500 250 1000 500 >1000 500 1000 5l -4-OCH3 500 250 250 500 1000 500 500 5m -3-Br 250 100 100 250 250 100 250 5n -4-Br 100 100 50 100 100 250 200 Chloramphenicol 50 50 50 50 - - - Griseofulvin - - - - 500 100 100 chất S. a: Staphylococcus aureus MTCC 96, S. p: Staphylococcus pyogenes MTCC 442 E. c: Escherichia coli MTCC 443, P. a: Pseudomonas aeruginosa MTCC 1688 C. a: Candida albicans MTCC 227, A. n: Aspergillus niger MTCC 282, A. c: Aspergillus clavatus MTCC 1323 1.1.2 Tác dụng diệt virus Năm 2013, Reyila W. và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tác dụng ức chế coxsackievirus B3 (CVB3) và coxsackievirus B6 (CVB6) của các dẫn chất thế ở vị trí 9 1, 4, 5 trên nhân 1H-benzo[d]imidazol với các nhóm thế là các dị vòng như: 1,3,4oxadiazol; 1,3,4-thiadiazol; 1,2,4-triazol; 2’-pyridyl … Kết quả cho thấy các dẫn chất đều có tác dụng diệt virus, trong đó các dẫn chất có nhóm thế ở vị trí 4, 5 trên nhân 1H-benzo[d]imidazol cho tác dụng rất tốt, với CBV3: IC50 < 10μg/ml, với CBV6: IC50 < 13μg/ml, tốt hơn nhiều khi so sánh với chất đối chiếu có IC50 = 384,90 μg/ml. Thêm vào đó, nổi bật lên là dẫn chất 6a có hoạt tính rất cao (với CBV3: IC50= 1,08 μg/ml, CBV6: IC50= 3,25 μg/ml), và chọn lọc (EC50 lần lượt là 66,67 và 61,7). Như vậy, đây là một tác nhân mới rất mạnh, ít có tác dụng có hại lên lên tế bào chủ [20]. 1.1.3 Tác dụng chống ung thư Năm 2012, Shadia A. G. cùng cộng sự đã tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của 17 dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang vòng oxadiazol. Nghiên cứu cụ thể trên hai dòng tế bào MCF7 (dòng tế bào ung thư vú) và A549 (dòng tế bào ung thư phổi) theo phương pháp của Alamar Blue. Bảng 1.2 Một số dẫn chất trong nghiên cứu của Shadia A. G. R1 7a R2 H 10 7b H 7c H 7d H 7e H 7f H 7g NO2 7h NO2 7i NO2 7j NO2 Những kết quả nghiên cứu cho thấy hầu hết các dẫn chất 5-thio-1,3,4oxadiazol-2-yl ở vị trí số 5 của vòng 1H-benzo[d]imidazol đều có tác dụng gây độc 11 tế bào. Các dẫn chất 7a, 7c-7e, 7h-7j cho tác dụng trung bình và dẫn chất 7i cho tác dụng tốt ức chế sự phát triển của cả hai dòng tế bào ung thư MCF7 và A-549 (IC50 lần lượt là 1,2μg/ml và 1,9μg/ml) [23]. Năm 2012, tại học viện Hamdard, Mohd R. cùng cộng sự đã tổng hợp thành công và thử tác dụng chống ung thư của 25 dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung 1,3,4-oxadiazol. Tất cả các dẫn chất đã được nghiên cứu tác dụng chống ung thư với 60 dòng tế bào. Trong đó dẫn chất 8a cho hoạt động chống ung thư là tốt nhất. Liên quan định lượng giữa cấu trúc đến tác dụng (QSAR – quantitative structure activity relationship), nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng của các nhóm đẩy điện tử (-NH2, -2-Cl, -2,4-diCl-) trên vòng phenyl ở vị trí số 5-oxadiazol trong tác dụng chống ung thư. Còn các nhóm thế trên methyl như: -N(C2H5)2, -O-C6H5 ở vị trí số 5oxadiazol làm cải thiện hoạt tính chống ung thư. Các nhóm thế hút điện tử như COOH, -C=O không cho thấy vai trò rõ ràng của mình [17]. 1.1.4 Tác dụng chống lao Năm 2012, Patel R. V. cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu và thử tác dụng kháng vi khuẩn lao H37Rv với 22 dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol tổng hợp được. Dưới đây là các dẫn chất thuộc nhóm này: Hình 1.9 Các dẫn chất trong nghiên cứu của Patel R. V.
- Xem thêm -