Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 5 -aryl-1,3,4- Thiadiazol

  • Số trang: 70 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 38 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -----  ------ LƯƠNG XUÂN HUY TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG 5-ARYL-1,3,4-THIADIAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -----  ------ LƯƠNG XUÂN HUY TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG 5-ARYL-1,3,4-THIADIAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Đào Thị Kim Oanh 2. DS. Trần Thị Bích Lan Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa Dược HÀ NỘI-2014 Lời cảm ơn Đầu tiên tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến người thầy và người cô đáng kính của tôi: PGS.TS. Nguyễn Hải Nam và TS. Đào Thị Kim Oanh, giảng viên bộ môn Hóa Dược, trường đại học Dược Hà Nội. Thầy cô đã không chỉ tạo những điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi hoàn thành khóa luận mà đã luôn có những chỉ dẫn chính xác, kịp thời và động viên tôi những lúc khó khăn. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS. Trần Thị Bích Lan và DS. Đỗ Thị Mai Dung đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn Hóa Dược, trường Đại học Dược Hà Nội. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Hóa Dược trường đại học Dược Hà Nội trong suốt thời gian qua đã tạo điều kiện để tôi thực hiện khóa luận tại bộ môn. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, các anh chị, các bạn và các em trong nhóm thực nghiệm tại bộ môn Hóa Dược đã đồng hành cùng tôi chia sẻ vui buồn trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2014 Người viết Lương Xuân Huy MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ Danh mục các sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. 2 Histon deacetylase 1.1.1. Định nghĩa histon deacetylase (HDAC) 3 1.1.2. Phân loại HDAC 3 1.2. Chất ức chế HDAC trong điều trị ung thư 4 1.2.1. Histon deacetylase (HDAC) và ung thư 4 1.2.2. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC 5 1.2.3. Phân loại các chất ức chế HDAC 6 1.2.4. Liên quan cấu trúc và tác dụng của các chất ức chế HDAC 8 1.3. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước về các acid hydroxamic hướng ức chế HDAC công bố gần đây 9 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu 16 16 2.1.1. Hóa chất chính 16 2.1.2. Dung môi và hóa chất khác 16 2.2. Thiết bị, dụng cụ 16 2.3. Nội dung nghiên cứu 17 2.3.1. Tổng hợp hóa học 17 2.3.2. Thử tác dụng sinh học của các chất tổng hợp được 2.4. Phương pháp nghiên cứu 17 18 2.4.1. Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết 18 2.4.2. Xác định cấu trúc 18 2.4.3. Thử tác dụng ức chế HDAC 18 2.4.4. Thử tác dụng kháng tế bào ung thư in vitro 19 2.4.5. Giá trị LogP và đánh giá mức độ giống thuốc của các dẫn chất 20 tổng hợp được CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1. 21 Tổng hợp hóa học 3.1.1. Tổng hợp chất N1-[5-(furan-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N8- 21 hydroxyoctandiamid (Va) 3.1.2. Tổng hợp chất N1-hydroxy-N8-[5-(thiophen-2-yl)-1,3,4- 25 thiadiazol-2-yl]octandiamid (Vb) 3.1.3. Tổng hợp chất N1-[5-(3-bromofuran-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]- 27 N8-hydroxyoctandiamid (Vc) 3.1.4. Tổng hợp chất N1-hydroxy-N8-[5-(3-methylfuran-2-yl)-1,3,4- 28 thiadiazol-2-yl]octanediamid (Vd) 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết 30 3.3. Xác định cấu trúc 31 3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) 31 3.3.2. Phổ khối lượng (MS) 32 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-N 3.4. Hoạt tính sinh học và độ giống thuốc và 13C-NMR 33 35 3.4.1. Hoạt tính sinh học 35 3.4.2. Đánh giá mức độ giống thuốc 36 3.5. 36 Bàn luận 3.5.2. Hóa học 36 3.5.2. Hoạt tính sinh học 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 Kết luận 41 Kiến nghị 41 PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid deoxyribonucleic AsPC-1 : Tế bào ung thư tụy DCM : Dicloromethan DMF : Dimethylformamid DMSO : Dimethylsulfoxid EtOH : Ethanol HAT : Histon acetyltranferase HDAC : Histon deacetylase HDACi : Chất ức chế histon deacetylase IC50 : Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của tế bào IR : Phương pháp phổ hồng ngoại MCF-7 : Tế bào ung thư vú MeOH : Methanol MS : Phổ khối lượng NCI-H460 : Tế bào ung thư phổi NMR : Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân PC3 : Tế bào ung thư tiền liệt tuyến SAHA : Acid suberoylanilid hydroxamic SW620 : Tế bào ung thư đại tràng TLC : Phương pháp sắc ký lớp mỏng TSA : Trichostatin A DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Các chất ức chế HDAC đang thử nghiệm trên lâm sàng 7 Bảng 1.2 Tác dụng ức chế HDAC của các dẫn xuất 1,3,4- 10 thiadiazol Bảng 1.3 Tác dụng của acid aryl ether/aryl sulfon hydroxamic 11 Bảng 1.4 Hoạt tính sinh học của một số dẫn chất alkyl piperidin 12 Bảng 1.5 Độc tính của các chất ức chế HDAC tổng hợp được 14 Bảng 3.1 Giá trị Rf và T0nc của các chất Va-d 31 Bảng 3.2 Số liệu phân tích phổ IR của Va-d 31 Bảng 3.3 Số liệu phân tích phổ khối lượng của các chất 32 Bảng 3.4 Số liệu phân tích phổ 1H-NMR 33 Bảng 3.5 Số liệu phân tích phổ 13C-NMR 34 Bảng 3.6 Kết quả thử hoạt tính và tác dụng ức chế HDAC 35 Bảng 3.7 Đánh giá mức độ giống thuốc theo quy tắc Lipinsky 36 Bảng 3.8 So sánh kết quả của Va-d với SAHA và một số chất 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ STT Tên hình Trang Hình 1.1 Cấu tạo nucleosom 2 Hình 1.2 Mô tả hoạt động của HDAC 3 Hình 1.3 Phân loại các HDAC phụ thuộc Zn2+ 4 Hình 1.4 Mô tả hoạt động của các HDAC và các chất ức chế 6 HDAC Hình 1.5 Cấu trúc của SAHA và trung tâm hoạt động của HDAC 8 Hình 1.6 Dẫn xuất acid 1,3,4-oxadiazol/thiadiazol hydroxamic 9 Hình 1.7 Dẫn xuất acid 1,3,4-thiadiazol hydroxamic 10 Hình 1.8 Công thức acid aryl ether/aryl sulfon hydroxamic 11 Hình 1.9 Công thức chung các 4-alkyl piperidin và 4-alkyl 12 piperazin Hình 1.10 Thiết kế chất ức chế kép dựa trên cấu trúc SAHA và Lovastatin 13 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Tên Sơ đồ STT Trang Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp chung Va-d 18 Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp chất Va 21 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp chất IIa 21 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp chất IIIa 22 Sơ đồ 3.4 Tông hợp chất IVa 23 Sơ đồ 3.5 Tổng hợp chất Va 24 Sơ đồ 3.6 Quy trình tổng hợp chất Vb 25 Sơ đồ 3.7 Quy trình tổng hợp chất Vc 27 Sơ đồ 3.8 Quy trình tổng hợp chất Vd 29 Sơ đồ 3.9 Cơ chế phản ứng đóng vòng tổng hợp 1,3,4- 37 thiadiazol Sơ đồ 3.10 Cơ chế xúc tác của CDI 37 1 Đặt vấn đề Các histon deacetylase (HDAC) là một nhóm các enzym có vai trò quan trọng trong quá trình phiên mã gen. Nhiều bằng chứng cho thấy những enzym này không chỉ liên quan đến cấu trúc của chromatin và sự biểu hiện của gen mà còn tác động đến chu trình phát triển của tế bào và tiến trình ung thư bao gồm sự hình thành của các khối u ác tính [12,16]. Chính vì vậy, các enzym này đang là một trong những đích quan trọng trong việc nghiên cứu phát triển các thuốc điều trị ung thư mới [7,22]. Các nhà nghiên cứu đã đạt được nhiều thành quả trong việc tìm ra nhiều chất ức chế HDAC, như là Trichosatin A, SAHA (Vorinostat), MS-27275 (Entinostat), LBH-589 (Panobinostat), PDX-101 và Oxamflatin. Trong số này, acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA, Zolinza) đã được phê duyệt bởi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (FDA) vào năm 2006 trong điều trị u lympho tế bào T dưới da. Tới nay, ít nhất 24 chất ức chế HDAC đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng ở các cấp độ khác nhau [10]. Nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà Nội cũng đã thiết kế, tổng hợp và công bố nhiều dãy chất định hướng ức chế HDAC cho kết quả hoạt tính sinh học rất khả quan, đặc biệt là khi thay nhân phenyl của SAHA bằng vòng thơm khác như benzothiazol, 5-phenyl-1,3,4thiadiazol. Tiếp tục hướng nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đề tài “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 5aryl-1,3,4-thiadiazol” với hai mục tiêu: 1. Tổng hợp 4 acid hydroxamic mang khung 5-aryl-1,3,4-thiadiazol. 2. Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro và tác dụng ức chế HDAC của các chất tổng hợp được. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Histon deacetylase Tất cả bộ gen của người được gói trong nhiễm sắc thể (NST), một phức hợp đại phân tử protein-ADN. Đơn vị cấu trúc cơ bản của NST là nucleosom. Hình 1.1. Cấu tạo nucleosom Mỗi nucleosom điển hình bao gồm một octamer hình đĩa của 4 cặp histon (2 cặp của H2A với H2B và 2 cặp của H3 với H4) được quấn quanh bởi 146 cặp nucleotid. Đầu amin của histon mang nhiều điện tích dương nên tương tác mạnh với đầu phosphat mang điện âm của ADN tạo nên cấu trúc của nucleosom và cấu trúc bậc cao của NST quy định quá trình biểu hiện gen. Khi đầu amin của histon tích điện dương càng lớn tương tác này càng mạnh, NST đóng xoắn càng chặt ức chế quá trình phiên mã. Ngược lại thì quá trình phiên mã diễn ra và gen được biểu hiện. Mức độ tích điện dương của histon phụ thuộc vào quá trình acetyl hóa ở đầu amin của histon. Sự acetyl hóa làm trung hòa bớt điện tích dương ở đầu amin của histon. Trong tế bào có 2 enzym đóng vai trò chính trong quá trình acetyl hóa là HDAC và HAT. Hai enzym này có vai trò trái ngược nhau. Sự cân bằng trong hoạt động của chúng đảm bảo mức độ tháo xoắn của nhiễm sắc thể diễn ra bình thường. 3 1.1.1. Định nghĩa histon deacetylase (HDAC) Histon deacetylase (HDAC) là một nhóm các enzym xúc tác quá trình loại bỏ nhóm acetyl từ -N acetyl lysine amino acid của histon. Nó có tác dụng đối lập với histon acetyltransferase (HAT) [23]. Hình 1.2. Mô tả hoạt động của HDAC 1.1.2. Phân loại HDAC Có 18 HDAC ở người được chia thành 4 nhóm dựa trên sự tương đồng cấu trúc và chức năng của chúng [16]: Nhóm I: HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8. Nhóm IIa: HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9. Nhóm IIb: HDAC6, HDAC10. Nhóm III: Các protein điều hòa chuỗi thông tin bao gồm: - Chất đồng đẳng của sir2 trong men Saccharomyces cerevisiae. - Sirtuin trong động vật có vú (SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7). Nhóm IV: HDAC11. Nhóm I, II và IV được coi như những HDAC “cổ điển” và gồm 11 thành viên là những enzym phụ thuộc Zn2+, chúng có chứa một túi xúc tác với 4 một ion Zn2+ ở đáy của túi. Những enzym này có thể bị ức chế bởi các hợp chất tạo chelat với Zn2+ như các acid hydroxamic, thiol,…Trong khi đó, các thành viên nhóm III được gọi là những sirtuin có cơ chế phụ thuộc vào NAD+ như một cofactor thiết yếu [20]. Thuật ngữ “các chất ức chế HDAC” thường được sử dụng cho những hợp chất ức chế các HDAC thuộc nhóm I, II và IV và những hợp chất này hiện nay đang được tiến hành các thử nghiệm lâm sàng. Hình 1.3. Phân loại các HDAC phụ thuộc Zn2+ 1.2. Chất ức chế HDAC trong điều trị ung thư 1.2.1. Histon deacetylase (HDAC) và ung thư 5 Ung thư xảy ra do đột biến trong ADN, dẫn đến tế bào tăng sinh vô hạn độ, vô tổ chức và không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể. Quá trình deacetyl hóa histon của HDAC ảnh hưởng lên sự biểu hiện của gen qua đó tác động tới sự khởi đầu và tiến triển của ung thư. Các HDAC gây ra sự khởi đầu của ung thư bằng cách [15]: - Giảm ức chế chu trình tế bào. - Ức chế biệt hóa tế bào. - Tránh sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Các HDAC thúc đẩy sự tiến triển của ung thư bằng cách [15]: - Thúc đẩy sự hình thành mạch (angiogenesis). - Tăng cường xâm lấn (invastion). - Giảm bám dính (adhesion). - Tăng di chuyển (migration). 1.2.2. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC Khả năng chống ung thư của các chất ức chế HDAC (HDACi) bắt nguồn từ khả năng tác động lên nhiều giai đoạn chu trình tế bào đã bị biến đổi ở các tế bào ung thư. Các chất ức chế HDAC tác động tới tế bào ung thư theo ba cơ chế chủ yếu [15]: - Giúp hoạt hóa các CDKI (chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin) gây ức chế sự sinh sôi của tế bào. - Hoạt hóa các yếu tố biệt hóa (differentiation factors) làm tăng biệt hóa thay vì tăng số lượng tế bào. - HDACi hoạt hóa các yếu tố chết tế bào theo chương trình. Hình 1.4 dưới đây mô tả hoạt động của HDAC và chất ức chế HDAC. 6 Hoạt động của HDAC Hoạt động của chất ức chế HDAC (HDACi) Hình 1.4. Mô tả hoạt động của các HDAC và các chất ức chế HDAC 1.2.3. Phân loại các chất ức chế HDAC Các chất ức chế HDAC đang được thử nghiệm lâm sàng để sử dụng trong điều trị ung thư có thể được chia làm 4 nhóm dựa trên cấu trúc [6]: - Các hydroxamat: TSA, SAHA, CBHA,... - Các peptid vòng: depsipeptid, CHAPs,… - Các acid béo mạch ngắn: butyrat, phenylbutyrat, valproic acid,… - Các benzamid: N-acetyldinalin, MS-275,... Mỗi nhóm trên đều có những hạn chế nhất định như: các acid hydroxamic bị chuyển hóa nhanh, ức chế không chọn lọc lên các loại enzym HDAC; các benzamid và acid béo có hiệu lực kém; các peptid vòng khó tạo thành về mặt hóa học. Các nhóm khác nhau có tác dụng ức chế các loại HDAC khác nhau: các hydroxamic acid ức chế mạnh HDAC nhóm I và II, các acid carboxylic và peptid vòng ức chế mạnh HDAC nhóm I. Hiện nay có khoảng 24 chất ức chế HDAC thuộc 4 nhóm đang được thử nghiệm trên lâm sàng để điều trị ung thư (cụ thể trình bày trong bảng 1.1) [10]. 7 Bảng 1.1. Các chất ức chế HDAC đang thử nghiệm trên lâm sàng Nhóm Acid béo mạch ngắn Chất Nồng độ HDAC đặc hiệu Thử nghiệm Butyrat mM Nhóm I, IIa121 Pha I, II Valproic acid (VPA) mM Nhóm I, IIa121 Pha I, II AN-9 (tiền thuốc) µM N/A* Pha I, II Trichostatin A (TSA) nM Nhóm I, IIa121 µM Nhóm I, IIa 121 Pha I, II, III Nhóm I, IIa 121 Pha I SAHA, Vorinostat PDX101 µM Oxamflatin µM N/A N/A LAQ824 nM Nhóm I, IIa121 Pha I LBH589 nM Nhóm I, IIa121 Pha I µM N/A N/A Scriptaid µM N/A N/A Pyroxamid µM Nhóm I Pha I µM N/A N/A µM N/A N/A nM HDAC 1 và 2177 N/A SK-7068 nM 177 N/A CG-1521 µM N/A N/A Tubacin µM Nhóm IIb39 N/A MS-275 µM HDAC 1, 2, 3, 8 (nhẹ)34 Pha I, II CI-994 (tacedinaline) µM N/A Pha I, II, III Depsipeptid nM Nhóm IIb36 Pha I, II Trapoxin A nM Nhóm I, IIa121 N/A Apicidin nM CHAPs nM m-carboxycinamic acid bis-hydroxamid (CBHA) Hydroxamat Suberic bishydroxamic acid (SBHA) Azelaic bishydroxamic acid (ABHA) SK-7041 Benzamid Cyclic tetrapeptid *Chưa có số liệu N/A HDAC 1 và 2 HDAC1, 3, không HDAC8170 Nhóm I178 N/A N/A 8 1.2.4. Liên quan cấu trúc và tác dụng của các chất ức chế HDAC Các chất ức chế HDAC dựa trên cấu trúc acid amid-alkyl-hydroxamic đã được biết đến nhiều, ví dụ như SAHA. Cấu trúc của chúng bao giờ cũng bao gồm 3 phần chính A - B - C: Phần nhóm nhận diện bề mặt, phần cầu nối và nhóm gắn kết với ion Zn2+. Hình 1.5. Cấu trúc của SAHA và trung tâm hoạt động của HDAC Nói chung hiệu quả tác dụng của các chất ức chế HDAC (HDACi) dựa trên sự có mặt của 3 yếu tố chính [14]: - Nhóm kết thúc có thể gắn kết với Zn2+ trên vị trí tác dụng của các enzym HDAC (zinc-binding group-ZBG): acid hydroxamic, các thiol, benzamid, mercaptoceton,...Đây là phần không thể thiếu để có tác dụng ức chế HDAC. - Cầu nối sơ nước (hydrophobic linker): thường có cấu trúc amid-alkyl, nằm trong lòng enzym. Cầu nối này liên quan đến khả năng ức chế, quyết định sự phù hợp về cấu trúc của các chất với chiều dài của kênh enzym. Liên kết amid quan trọng nhưng không phải then chốt, độ dài mạch tối ưu là 5-6C. 9 - Nhóm khóa hoạt động (capping group): thường là vòng thơm hoặc peptid vòng và thường nằm trên bề mặt enzym. Nhóm này liên quan đến tính đặc hiệu và hiệu lực ức chế HDAC. Cho đến nay phần lớn các nghiên cứu liên quan cấu trúc – tác dụng đều tập trung tìm hiểu vai trò của nhóm gắn với ion Zn2+, cố gắng nghiên cứu thay thế acid hydroxamic và một vài cầu nối. 1.3. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước về các acid hydroxamic hướng ức chế HDAC công bố gần đây  Thiết kế acid 1,3,4-oxadiazol/thiadiazol hydroxamic Hai dãy 1,3,4-oxadiazol/thiadiazol đã được tổng hợp với nhóm gắn kết ion Zn2+ (C), cầu nối (B), và nhóm nhận diện bề mặt (A). Các đánh giá khả năng ức chế ung thư, TT, ức chế tế bào Ehrlich ung thư cổ trướng ở chuột bạch tạng Thụy Sĩ cho kết quả đầy hứa hẹn [9]. Hình 1.6. Dẫn xuất acid 1,3,4-oxadiazol/thiadiazol hydroxamic Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy trong dãy oxadiazol, chất 1a (R = H, X = O) ức chế HDAC-1 mạnh nhất với IC50 = 0,006 µM và HCT-116 với IC50 = 0,09 µM. Trong dãy thiadiazol, chất 2a (R = H, X = S) ức chế HDAC1 mạnh nhất với IC50 = 0,008 µM và HCT-116 với IC50 = 0,08 µM.  Các dẫn xuất acid 1,3,4-thiadiazol hydroxamic Một nhóm các nhà khoa học Trung Quốc đã thiết kế và tổng hợp một dãy các acid 1,3,4-thiadiazol hydroxamic ức chế HDAC với các cầu nối và 10 nhóm thế trên vòng 1,3,4-thiadiazol khác nhau. Khả năng ức chế enzym của các chất 3a-g cho thấy cầu nối 5-6 cacbon ở giữa nhóm gắn Zn2+ và vòng 1,3,4-thiadiazol là tối ưu cho hoạt tính. Hình 1.7. Dẫn xuất acid 1,3,4- thiadiazol hydroxamic Một trong số các dẫn chất này 3b (n=5, R = -C6H5) cho IC50 = 0,089 μ có khả năng ức chế tốt hơn SAHA (IC50 = 0,15 μ ) [18]. Bảng 1.2. Tác dụng ức chế HDAC của các dẫn xuất 1,3,4-thiadiazol n IC50 của HDAC* (µM) 3a 3 0,16 ± 0,03 3b 5 0,089 ± 0,005 3c 5 0,22 ± 0,04 3d 5 0,33 ± 0,05 3e 6 0,27 ± 0,004 3f 6 0,26 ± 0,05 3g 6 0,32 ± 0,05 Chất R *: Mỗi chất được thử độc lập ba lần.  Thiết kế acid aryl ether/aryl sulfone hydroxamic tương tự TSA Lần đầu tiên các dẫn chất acid hydroxamic với nhóm khóa hoạt động là aryl ether và aryl sulfon cùng cầu nối có 5C không bão hòa đã được tổng hợp và đánh giá. Một số hợp chất chứa nhóm thế meta và para trên vòng aryl cho 11 thấy khả năng ức chế mạnh HDAC ở nồng độ nanomol [4]. Hình 1.8. Công thức acid aryl ether/aryl sulfon hydroxamic Hầu hết các dẫn xuất acid aryl ether hydroxamic cho thấy kết quả hứa hẹn. Trong đó chất đầu tiên nghiên cứu 4a cho thấy khả năng ức chế HDAC ở mức trung bình (IC50 = 188 n ), đặc biệt 4d cho khả năng ức chế mạnh nhất với IC50 = 18 nM. Kết quả thu được chỉ ra rằng nhóm thế tại vị trí meta và/hoặc para trên vòng aryl cho tác dụng ức chế tốt. Ngoài ra khả năng ức chế HDAC cũng phụ thuộc chủ yếu vào nhóm thế trên vòng aryl và rất ít phụ thuộc vào việc có hay không nhóm -CH3 ở vị trí R. Đối với dẫn xuất acid aryl sulfon hydroxamic, kết quả không như mong đợi, tất cả đều ức chế HDAC với IC50 > 1 µM. Bảng 1.3. Tác dụng của acid aryl ether/aryl sulfon hydroxamic Chất Ar Tác dụng ức chế HDAC IC50 (µM) R=H R = CH3 4a 0,188 - 4b 0,041 0,055 4c 0,020 - 4d 0,018 - 4e 0,068 - TSA - 0,003
- Xem thêm -