BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN ĐỨC TÂM
TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
5-ARYLIDEN-2-THIOHYDANTOIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
HÀ NỘI - 2013
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN ĐỨC TÂM
TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
5-ARYLIDEN-2-THIOHYDANTOIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Trần Anh
2. DS. Trần Đức Lai
Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa hữu cơ
HÀ NỘI - 2013
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.Vũ
Trần Anh và DS. Trần Đức Lai đã hết lòng chỉ bảo, giúp đỡ và trực tiếp
hướng dẫn tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của : Ths Đặng Vũ Lương
(Phòng NMR- Viện hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam), TS
Phan Thị Nguyệt Hằng (Viện Dược liệu), TS. Trần Thị Như Hằng (Viện
Hóa học các hợp chất thiên nhiên), TS. Nguyễn Thị Sơn (Bộ môn Hóa vật
liệu, khoa Hóa, trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà
Nội) và toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa hữu
cơ, các thầy cô giáo trong trường, các phòng ban, thư viện - Trường Đại học
Dược Hà Nội.
Mặc dù đã có nhiều cố gắng nhưng do hạn chế về thời gian, kiến thức
cũng như tài liệu tham khảo nên khóa luận của tôi không thể tránh khỏi những
sai sót, khiếm khuyết trong nội dung và hình thức, tôi rất mong nhận được sự
góp ý của các thầy cô để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động
viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu vừa qua.
Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Nguyễn Đức Tâm
MỤC LỤC
Trang
CÁC CHỮ VÀ KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
2
1.1 Tác dụng sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin
2
1.1.1 Tác dụng chống ung thư
2
1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
7
1.1.3 Các tác dụng khác
9
1.2 Các phương pháp tổng hợp thiohydantoin và dẫn chất
1.2.1 Phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin
10
10
1.2.1.1 Phản ứng của các α-amino acid và thioure
10
1.2.1.2 Phản ứng giữa α-amino acids với ammonium
10
thioacetat
1.2.1.3 Phản ứng của glycine ethyl este isocyanat với thioure
1.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin:
11
12
ngưng tụ 2-thiohydantoin với aldehyd
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
15
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị
15
2.1.1 Nguyên vật liệu
15
2.1.2 Thiết bị thí nghiệm
16
2.2 Nội dung nghiên cứu
16
2.3 Phương pháp nghiên cứu
16
2.3.1 Phương pháp tổng hợp các dẫn chất 5-aryliden-2-
16
thiohydantoin
2.3.2 Phương pháp xác định cấu trúc
17
2.3.3 Phương pháp thử tác dụng kháng tế bào ung thư
17
2.3.4 Phương pháp thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
18
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
21
3.1 Tổng hợp hóa học
21
3.2 Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được
26
3.2.1 Phổ hồng ngoại
26
3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
26
3.2.3 Phổ khối lượng
26
3.3 Thử nghiệm hoạt tính kháng các dòng tế bào ung thư người
27
3.3.1 Cách tiến hành:
27
3.3.2 Kết quả
28
3.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm
28
3.4.1 Tiến hành thí nghiệm
28
3.4.2 Kết quả
28
3.5 Bàn luận
35
3.5.1 Về tổng hợp hóa học
35
3.5.2 Về xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được
35
3.5.2.1 Về phổ hồng ngoại (IR)
35
3.5.2.2 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR
37
3.5.2.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR
38
3.5.2.4 Phổ khối lượng (MS)
38
3.5.3 Về tác dụng kháng tế bào ung thư.
39
3.5.4 Về tác dụng kháng khuẩn
42
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC
43
CÁC CHỮ VÀ KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13
1
C – NMR
H – NMR
: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13
: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
A549
: Tế bào ung thư phổi ở người
ABCB1
: P-glycoprotein 1 also known as multidrug resistance
ATP-binding cassette sub-family B member 1
ATP
: Adenosin triphosphat (phân tử mang năng lượng)
EGFR
: Epidermal growth factor receptor, thụ thể của yếu tố
tăng trưởng biểu mô
HCT116
: Tế bào ung thư đại tràng ở người.
Hep – G2
: Tế bào ung thư gan ở người
HMBC
: Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết
(Heteronuclear Multiple Bond Connectivity)
HSQC
: Phổ tương tác dị hạt nhân qua một liên kết
(Heteronuclear Single-Quantum coherence)
IC50
: Nồng độ ức chế 50%
IR
: Phổ hồng ngoại
MCF7
: Tế bào ung thư biểu mô vú ở người
MS
: Khối phổ ( Mass spectrometry)
SKLM
: Sắc ký lớp mỏng
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Bảng 3.1:
Trang
Kết quả tổng hợp các dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
29
Bảng 3.2: Số liệu phổ IR của các dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
30
tổng hợp được
Bảng 3.3: Số liệu phổ 1H-NMR của các dẫn chất 5-aryliden-2-
31
thiohydantoin tổng hợp được
Bảng 3.4: Số liệu phổ 13C-NMR của các dẫn chất 5-aryliden-2-
32
thiohydantoin tổng hợp được
Bảng 3.5: Tác dụng của các mẫu thử ở nồng độ 100 μg/ml
33
trên một số dòng tế bào ung thư
Bảng 3.6: Giá trị IC50 của mẫu thử
33
Bảng 3.7: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm
34
Bảng 3.8: Giá trị IC50 (µg/ml) của các dẫn chất hydantoin trên Hep-
40
G2
Bảng 3.9: Giá trị IC50 (µg/ml) của các dẫn chất hydantoin trên
HTC116
41
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, chăm sóc sức khỏe là vấn đề đang được quan tâm hàng đầu trên
toàn thế giới nói chung cũng như tại Việt Nam nói riêng. Trong lĩnh vực Dược
phẩm, các nhà khoa học luôn nỗ lực nghiên cứu tìm ra các hoạt chất mới và phát
triển các hoạt chất đang có để thuốc điều trị bệnh được hiệu quả hơn. Có nhiều
phương pháp nghiên cứu đã được áp dụng, trong đó phương pháp tổng hợp và
bán tổng hợp là phổ biến và đóng vai trò quan trọng.
Trong lĩnh vực tổng hợp thuốc, các nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu
trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các chất có tác dụng dược lý,
có triển vọng để tạo ra các chất mới dự đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn
và có hiệu quả hơn trong điều trị.
Trên thế giới, các nhà khoa học đã quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa
học, tác dụng sinh học và ứng dụng làm thuốc của các dẫn chất 2-thiohydantoin
[6], [10], [23], [25], [30]. Trong đó nhiều hợp chất là dẫn chất của 5-aryliden-2thiohydantoin có tác dụng chống ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus
và ức chế aldose reductase,…. rất đáng quan tâm [12],[15],[16],[18],[24], [29].
Để góp phần nghiên cứu, tìm kiếm các dẫn chất 5-aryliden-2thiohydantoin có tiềm năng về hoạt tính sinh học, chúng tôi thực hiện khóa luận
với các mục tiêu sau:
1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của một số dẫn chất 5-aryliden-2thiohydantoin .
2. Thử hoạt tính sinh học về tác dụng kháng tế bào ung thư và tác dụng
kháng khuẩn kháng nấm của các hợp chất tổng hợp được.
1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
Thiohydantoin là hợp chất chứa lưu huỳnh tương tự hydantoin với 1 hoặc
2 nhóm carbonyl được thay thế bằng nhóm thiocarbonyl. Trong các dẫn chất của
thiohydantoin thì đáng chú ý là 2-thiohydantoin nhờ các ứng dụng rộng rãi như:
kháng tế bào ung thư [6], kháng đột biến gen [25], kháng virus [10], kháng virus
HIV [15], kháng khuẩn [16], [18], ức chế enzym aldose reductase [29] ... Ngoài
ra 2-thiohydantoin còn được sử dụng nhiều trong các lĩnh vực khác như sản xuất
thuốc trừ sâu [27], sự phát triển của thuốc nhuộm [27] ... Với nhiều ứng dụng
đó, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu khoa học để tổng hợp, đánh
giá tác dụng sinh học của 2-thiohydantoin và các dẫn chất của nó.
1.1 Tác dụng sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin
Bản thân 2-thiohydantoin không thể hiện tác dụng sinh học, tuy nhiên
nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học cho thấy các dẫn
chất của 2-thiohydantoin có tác dụng phong phú và đa dạng như kháng tế bào
ung thư, chống đột biến gen, kháng khuẩn,… Các dẫn chất thế ở vị trí C-1, C-3,
C-5 cho thấy nhiều tác dụng sinh học đáng chú ý:
1.1.1 Tác dụng chống ung thư
Năm 2010, một số dẫn chất của thiohydantoin đã được tác giả Al-Obaid
và các cộng sự [6] nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng invitro về tác dụng chống
ung thư trên 60 dòng tế bào người ở 5 nồng độ khác nhau: (chất 1,2,3,4,5,6,7)
1: 5-((5-bromothiophen-2-yl)methylen)-2-thiohydantoin
2
2: 5-[5-(2-carboxyphenylthio)-2thienylmethylen]-2thiohydantoin
3: (Z)-5-((4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiochromen-2yl)methylen)-2-thiohydantoin
4: 5-((5-bromothiophen-2-yl)methylen)-3(morpholinomethyl)-2thiohydantoin
5:5-(5-Bromo-2-thienylmethylen)-2-(2,3,4,6-tetr-Oacetyl--D-glucopyranosylthio)hydantoin
6: 5-[5-(2-carboxyphenylthio)-2-thienylmethylen-3phenyl-2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosylthio)hydantoin
7: 5-(5-Bromo-2-thienylmethylen)-3morpholinomethyl-2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosylthio)hydantoin.
3
Kết quả thu đượcc đáng chú ý là
l chất 1,6 có tác dụng
ng kháng ttế bào ung thư
trên dòng tế bào ung thư bạch
b
cầu, các chất 2,3,4,5,7 có tác ddụng ngăn cản sự
phân bào và kìm hãm sự
s phát triển tế bào thử nghiệm.
Merbaron là mộtt dẫn
d chất của 2-thiobarbituric, có tác dụng
ng gây đđộc tế bào
với tế bào ung thư máu và một
m số tế bào ung thư khác.
Merbaron
Dựa trên sự tương tự
t về cấu trúc của 2-thiohydantoin,
iohydantoin, Blanc và Cussac
[31] đã tiến hành tổng
ng hợp
h một số dẫn chất của 2-thiohydantoin,
thiohydantoin, th
thử tác dụng
gây tăng miễn dịch
ch và gây độc
đ tế bào (chất 8).
8a-d
R
R’
R’’
CH3
CH2COOH
H
C6H5
CH2COOH
H
CH3
CH2COOC2H5
H
C6H5
CH2COOC2H5
H
Kết quả thử nghiệm
nghi cho thấy các dẫn chất tổng hợp đượcc có tác ddụng gây
tăng miễn dịch yếu, có tác dụng trên tế bào ung thư thử nghiệm.
m.
Nguyên nhân chính của
c ung thư kháng thuốc là do nồng
ng đđộ quá cao của
bơm tống thuốc phụ thuộc
thu ATP khiến cho giảm nồng độ thuốc,
c, trong đó có nnồng
độ quá cao của chấtt vận
v chuyển đa thuốc ABC (ví dụ P-glycoprotein).
glycoprotein). Nhi
Nhiều
nhóm chức hóa họcc có khả
kh năng ức chế loại bơm tống thuốcc (lo
(loại có chứa P-gp),
bao gồm 3 thế hệ điềều biến P-gp. Các nghiên cứuu cho th
thấy dẫn chất của
4
hydantoin và thiohydantoin có tác dụng ức chế bơm tống thuốc có yếu tố P-gp
[28] (chất 9, 10).
H3CO
H
N
O
H3CO
N
N
N
O
9
10
Đặc biệt những nghiên cứu gần đây cho thấy khung benzyl của
(thio)hydantoin có khả năng gắn lên các chất vận chuyển protein. Các công trình
nghiên cứu của một số tác giả cho thấy tác dụng chống ung thư của các dẫn chất
(thio)hydantoin rất đáng quan tâm [8], [22], [30] . Dẫn chất (thio)hydantoin có
tác dụng ức chế quá trình phosphoryl hóa tự động và biệt hóa một số tế bào ung
thư do yếu tố EGFR (receptor của yếu tố tăng trưởng biểu mô) [8], [30]. Nghiên
cứu khác cho thấy dẫn chất phenylmethylenthiohydantoin có tác dụng trên ung
thư di căn [30].
Tác giả Spengler và Hadzlik [24] đã tiến hành tổng hợp 1 số dẫn chất của
5-aryliden(thio)hydantoin và thử tác dụng ức chế bơm tống thuốc của các dẫn
chất này. Chất 11 có tác dụng điều biến P-Glycoprotein trong tế bào ung thư
tương tự verapamil.
O
NH
HN
11
5
S
Dựa trên đó tác giả Hadzlik và cộng sự [12] tiếp tục tổng hợp dẫn chất của
5-aryliden(thio)hydantoin theo sơ đồ chuyển hóa:
Các tác giả đã thử tác dụng ức chế bơm tống thuốc của các dẫn chất đã
tổng hợp được trên các tế bào lympho T đã kháng thuốc của chuột có gen vận
chuyển thuốc ABCB1. Kết quả cho thấy một số dẫn chất có tác dụng yếu trên
bơm tống thuốc trên tế bào ung thư thử nghiệm, tác dụng yếu hơn chất 3. Hợp
chất có tác dụng mạnh nhất có 2 nhân thơm, cơ chế tác dụng được giả thiết như
mô hình dưới đây:
Ar: nhân thơm
HBA: tiếp nhận liên kết hydro
PI: trung tâm ion hóa dương điện
6
Theo các tác giả này, phần nhân thơm không phân cực là yếu tố thuận lợi
cho tác dụng ức chế bơm tống thuốc trên tế bào ung thư, còn nhóm hydroxyl (OH) là nhóm thế gây giảm tác dụng.
1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm.
Tác giả Heba [13] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của
thiohydantoin và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm trên các chủng vi khuẩn:
Staphylococcus aureus (RCMB 000108) và Bacillus subtilis (RCMB 000109)
(Gram dương), Pesudomonas aeruginoca (RCMB 000103) và Escherichia coli
(RCMB 000106) (Gram âm). Các chất tổng hợp được thử tác dụng kháng nấm
trên các chủng Aspergillus fumigatus (RCMB 002006), Geotrichum candidum
(RCMB
Candida
05008),
albicans (RCMB
005003), Syncephalastrum
racemosum (RCMB 005004). Kết quả cho thấy các chất tổng hợp được đều có
tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm. Dẫn chất 12 có tác dụng tốt nhất trên
chủng vi khuẩn và nấm thử nghiệm. Dẫn chất 13 1-acetyl-3-[(p-tolylethyliden)
amino]-2-thiohydantoin
và
chất
14
5-Thiophen-2-yliden-3-[(p-
tolylethyliden)amino]-2-thiohydantoin có tác dụng trung bình. Dẫn chất 15 1Acetyl-3- [(p-tolylethyliden)amino]-5-thiophen-2-yliden-2-thiohydantoincó tác
dụng tốt trên chủng vi khuẩn và tác dụng trung bình trên chủng nấm thử nghiệm.
12
13
7
O
N
N
S
N
H
S
14
15
Năm 2010, tác giả Abd El Fattah [5] đã tổng hợp một số dẫn chất của
thiohydantoin và thử hoạt tính trên 4 dòng vi khuẩn là: Bacillus Subtilis,
Staphhylococcus Aureas, Escherichia Coli, Pseudomonas species và 1 dòng vi
nấm là Canida albicans. Kết quả thu được cho thấy: các hợp chất 16,17,18 tác
dụng tốt và 21,22,23 tác dụng trung bình trên dòng vi khuẩn Psedomonas Sp;
chất 21,23 tác dụng tốt,16,17,22 tác dụng yếu trên dòng Escherichia coli; 18,19
tác dụng rất tốt trên vi khuẩn Staphylococcus Aureus, 16,17,19,20 tác dụng rất
tốt trên dòng vi nấm Cadida albicans
16: 1-acetyl-3-[(5-bromo-2-acetoxy-phenylmethylen)-amino]-4-oxo-imidazolidin-2-thion.
17: 5-acetyl-3-[(5-bromo-2-hydroxy-phenylmethylen)-amino]-4-oxoimidazolidin-2-thion.
18: 5-bromo-1,5-diacetyl-3-[(5-bromo-2-acetoxy-phenylmethyle)-amino]-4oxo-imidazolidin-2-thion.
19: 2,4-dihydrazino-3-[(5-bromo-2-hydroxy-phenylmethyl)aminoimidazolidin
20: 5-thiophenliden-3-[(5-bromo-2-hydroxy-phenylmethylen)-amino]-4-oxoimidazolidin-2-thion.
21: 1-acetyl-5-thiophenliden-3-[(5-bromo-2-acetoxy-phenylmethylen)amino]4-oxo-imidazolidin-2-thion.
22: 1-acetyl-5-(2-hydroxybenzyliden)-3-(5-bromo-2- acetoxy phenylmethylenamino)-4-oxo-imidazolidin-2-thion.
8
23: 1-acetyl5-(p-methoxybenzyliden)-3-(5-bromo-2- acetoxy phenylmethylenamino)-4-oxo-imidazolidin-2-thion.
1.1.3 Các tác dụng khác
Trong US patent 6.826.924 tác giả Pfahl [23] đã tổng hợp các dẫn chất
của 2-thioxo-4-imidazolidinedion có tác dụng trong điều trị các bệnh liên quan
đến chuyển hóa lipid và carbonhydrat như đái tháo đường typ 2, biệt hóa tế bào
mô mỡ, bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu, ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến,….
R5 O
R1 R4
R2
An
NH
Ar
N
H
R3
S
24
Các dẫn chất thế ở vị trí 5 của 2’-deoxyuridin bởi các dị vòng 5 cạnh đã
được nghiên cứu để thử tác dụng kháng virus [11] trong đó có dẫn chất 5-(5bromothien-2-yl)-2’-deoxyuridin và 5-(5-clorothien-2-yl)-2’-deoxyuridin có tác
dụng ức chế sự nhân lên của virus Herpes typ 1. Tác giả El-Barbary đã sử dụng
5-methylen-2-thiohydantoin là dị vòng 5 cạnh để tiến hành phản ứng với 2’deoxyuridin nhằm tạo ra các chất mới để nghiên cứu tác dụng kháng virus theo
sơ đồ sau:
9
Một số dẫn chất tổng hợp được có tác dụng gây độc tế trên tế bào MT4
của virus HIV-1, không có tác dụng đáng kể trên virus herpes typ 1.
1.2 Các phương pháp tổng hợp thiohydantoin và dẫn chất
1.2.1 Phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin
1.2.1.1 Phản ứng của các α-amino acid và thioure
Phản ứng:
Đây là phản ứng cho hiệu suất cao trong tổng hợp 2-thiohydantoin [17],
[27], là sự ngưng tụ trực tiếp giữa α-amino acids và thioure trong điều kiện từ
170-220oC mà không cần dung môi nào. Phản ứng này đã được thực hiện trong
bình hồi lưu dưới bốn điều kiện khác nhau:
Sử dụng bình áo.
Đun cách dầu.
Trong lò phản ứng không gỉ kín, được trang bị khuấy từ và đun nóng
bằng dầu.
Thiết bị kín đun cách axit ở nhiệt độ không đổi.
Phản ứng này cho hiệu suất khác nhau ứng với các aminoacid khác nhau
và điều kiện phản ứng khác nhau. Hiệu suất cao nhất khi sử dụng điều kiện đun
cách dầu, dao động từ 70% đến gần như 100%.
1.2.1.2 Phản ứng giữa α-amino acids với ammonium thioacetat.
Năm 1913 Treat Johson và Water Scott [14] tìm ra phản ứng giữa αaminoacids với ammonium thioacetat trong môi trường anhydrid acetic khan.
10
Sản phẩm trung gian thu được là acylthiohydantoin, sản phẩm trung gian này bị
thủy phân trong môi trường acid ở nhiệt độ cao sẽ sinh ra 2-thiohydantoin.
Sơ đồ phản ứng:
Trong bài báo này tác giả đã thực hiện phản ứng tổng hợp thiohydantoin
với 7 acid khác nhau là:
Acid aceticphthalamic : HOOCC6H4CONHCH2COOH.
Acid p-methoxyhippuric: CH3OC6H4CONHCH2COOH.
Acid carbethoxyaminoacetic: C2H5OOCNHCH2COOH.
Acid m-nitrohippuric: O2NC6H4CONHCH2COOH.
Acetyldibromphenylalanin: Br2C6H3CH2CH(NHCOCH3)COOH
Benzoylalanin: C6H5CONHCH(CH5)COOH.
Acid phenylsulfonaminoacetic: C6H5SO2NHCH2COOH.
1.2.1.3 Phản ứng của glycin ethyl ester isocyanat với thioure
Glycin ethyl ester isocyanat kết hợp với acid amin, đun hồi lưu trong
cloroform trong 4 giờ thu được dẫn chất thế ở vị trí 3 của uredoacetic ethyl
ester, sau đó đun hồi lưu trong ethanol/acid hydrocloric (nồng độ 10N, tỷ lệ 1:1)
thu được 2-thiohydantoin có nhóm thế ở vị trí 3 như mong muốn.[27]
Phản ứng
11
a: đun hồi 4h trong lưu CHCl3
b: đun hồi lưu 3h trong EtOH/HCl 10N tỷ lệ 1:1
1.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin: ngưng
tụ 2-thiohydantoin với aldehyd.
2-thiohydantoin (2-thioxoimidazolidin-4-on) có công thức cấu tạo như
sau:
Từ cấu trúc phân tử 2-thiohydantoin cho thấy nhiều khả năng phản ứng
chuyển hoá để tạo thành nhiều dẫn chất khác nhau của 2-thiohydantoin.[9], [18],
[27]… Các phản ứng thực hiện theo các hướng chính sau:
- Phản ứng thế vào vị trí nitơ N-1 và N-3.
- Phản ứng của nhóm methylen hoạt động ở C-5.
- Phản ứng của nhóm carbonyl ở C-2 và C=S ở C-4
Dựa vào khả năng hoạt động của nhóm methylen ở C-5 có thể tổng hợp
các dẫn chất 5-aryliden-2thiohydantoin bằng việc phản ứng với các aldehyd
thơm
Phương trình phản ứng:
Phản ứng ngưng tụ có thể thực hiện ở các điều kiện khác nhau: dưới điều
12
- Xem thêm -