Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất 3 - Aryl-5-Arylidenhydantoin

  • Số trang: 135 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 24 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH VĂN NINH TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 3-ARYL-5-ARYLIDENHYDANTOIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH VĂN NINH TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 3-ARYL-5-ARYLIDENHYDANTOIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học : TS. Vũ Trần Anh PGS. TS. Nguyễn Quang Đạt HÀ NỘI, NĂM 2013 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.Vũ Trần Anh, PGS.TS Nguyễn Quang Đạt, là người thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên tôi hoàn thành luận văn này. Tôi chân thành cảm ơn PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải, ThS. Hoàng Thu Trang và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa hữu cơ đã động viên, giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu tại Bộ môn. Tôi cũng xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của: Ths Đặng Vũ Lương (Phòng NMRViện hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam), Ths. Phạm Thị Nguyệt Hằng (Khoa Dược lý-Sinh hóa, Viện Dược liệu Việt Nam), TS. Nguyễn Thị Sơn (Bộ môn Hóa vật liệu, khoa Hóa, trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội), PGS.TS. Lê Mai Hương (Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) và các thầy cô giáo trong trường, các phòng ban, thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội. Mặc dù đã có nhiều cố gắng nhưng do hạn chế về thời gian, kiến thức cũng như tài liệu tham khảo nên luận văn của tôi không thể tránh khỏi những sai sót, khiếm khuyết trong nội dung và hình thức, tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô để luận văn được hoàn thiện hơn. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu vừa qua. Hà Nội, ngày tháng năm 2013 Học Viên Trịnh Văn Ninh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN 2  TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT HYDANTOIN 2  Tác dụng chống co giật 2  Tác dụng kháng khuẩn kháng nấm 3  Tác dụng chống ung thư 4  CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HYDANTOIN VÀ DẪN CHẤT 8  Phản ứng tổng hợp hydantoin và hydantoin thế 8  Phản ứng đóng vòng của các α-aminoacid với các cyanat 8  Phản ứng đóng vòng của các α-aminoacid với các isocyanat hữu cơ 8  Phản ứng đóng vòng của các α-dicarbonyl với ure hoặc dẫn xuất của ure 9  Phản ứng Bucherer-Bergs 10  Phản ứng của các cyanoacetamid với kiềm hypohalid 10  Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5-arylidenhydantoin 10 CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, DUNG MÔI 14 2.2. THIẾT BỊ THÍ NGHIỆM 14 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.4.1. Phương pháp tổng hợp các 3-aryl-5-arylidenhydantoin 15 2.4.2. Phương pháp xác định cấu trúc 15 2.4.3. Phương pháp thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư 16 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20 3.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC 20 3.1.1. Tổng hợp 3-(4”-nitrophenyl)hydantoin 21 3.1.1.1. Tổng hợp N-((4”-nitrophenylamino)carbonyl)glycin (A) 21 3.1.1.2. Tổng hợp 3-(4”-nitrophenyl)hydantoin (B) 22 3.1.2. Tổng hợp các dẫn chất 3-aryl-5-arylidenhydantoin (I-XII) 23 3.2. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 31 3.2.1. Phổ hồng ngoại 31 3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 31 3.2.3. Phổ khối lượng 32 3.3. THỬ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ 32 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 40 4.1. Tổng hợp hóa học 40 4.1.1. Về phản ứng cộng hợp tạo 3-(4”-nitrophenyl)hydantoin (B) 40 4.1.2. Về phản ứng ngưng tụ 40 4.2. Về xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được 42 4.2.1. Về phổ hồng ngoại (IR) 42 4.2.2. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 44 4.2.3. Về xác định đồng phân hình học của các 3-aryl-5arylidenhydantoin tạo thành dựa trên phổ 1H-NMR 45 4.2.4. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C ( 13C-NMR) 46 4.2.5. Phổ khối lượng (MS) 53 4.3. Về tác dụng gây độc tế bào ung thư 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT A549 : Tế bào ung thư phổi ở người 13C : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 - NMR EGFR : Epidermal growth factor receptor, thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô FL : Tế bào ung thư màng tử cung HCT116 : Tế bào ung thư đại tràng ở người. Hep - G2 : Tế bào ung thư gan ở người HMBC : Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết (Heteronuclear Multiple Bond Connectivity) 1H – NMR HSQC : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton : Phổ tương tác dị hạt nhân qua một liên kết (Heteronuclear Single-Quantum coherence) IC50 : Nồng độ ức chế 50% IR : Phổ hồng ngoại KB : Tế bào ung thư biểu mô người MCF7 : Tế bào ung thư biểu mô vú ở người MS : Khối phổ (Mass spectrometry) PC 3 : Tế bào ung thư tuyến tiền liệt SRB : Sulforhodamin B TCA : Acid tricloroacetic DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU BẢNG TRANG 3.1: Kết quả tổng hợp các chất 3-aryl-5-arylidenhydantoin (I-XII) 33 3.2: Kết quả phổ IR của các chất 3-aryl-5-arylidenhydantoin (I-XII) 34 3.3: Số liệu phổ 1H – NMR của các chất 3-aryl-5-arylidenhydantoin 35 (I-XII) 3.4: Số liệu phổ 13C – NMR của các chất 3-aryl-5-arylidenhydantoin 36 (I-XII) 3.5: Kết quả thử tác dụng của các chất tổng hợp được ở nồng độ 100 µg/ml trên một số dòng tế bào ung thư người (theo phương pháp MTT) 38 3.6: Kết quả xác định giá trị IC50 (µg/ml) của một số chất tổng hợp được trên dòng tế bào HCT116 (theo phương pháp MTT) 38 3.7: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3 của các chất tổng hợp được (theo phương pháp SRB) 39 4.1: Các tương tác 1H-13C của chất I 51 4.2: Các tương tác 1H-13C của chất IV 52 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ HÌNH TRANG 4.1: Phổ HSQC của chất I 48 4.2: Phổ HSQC của chất IV 49 4.3: Phổ HMBC của chất I 50 4.4: Phổ HMBC của chất IV 50 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong cuộc chiến chống lại bệnh tật, con người không ngừng tìm tòi, nghiên cứu để phát hiện ngày càng nhiều loại thuốc mới có hiệu quả trong phòng và điều trị bệnh. Thuốc mới được tìm ra có nhiều nguồn gốc khác nhau, trong đó các thuốc được tạo ra bằng phương pháp tổng hợp và bán tổng hợp đóng vai trò quan trọng. Tổng hợp hóa dược là một chuyên ngành hóa học quan trọng, đã và đang được quan tâm nghiên cứu và phát triển nhằm tạo ra các thuốc có hiệu quả trong công tác phòng và chữa bệnh. Trong lĩnh vực tổng hợp thuốc, để nhanh chóng tạo ra các thuốc mới, các nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các chất có hoạt tính sinh học có triển vọng để tạo ra các chất mới dự đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả hơn trong điều trị. Các dẫn chất hydantoin là dãy chất dị vòng đã được quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa học, tác dụng sinh học và ứng dụng làm thuốc. Một số dẫn chất hydantoin đã dược sử dụng rộng rãi trong y học như phenytoin (thuốc chống động kinh), nitrofurantoin (thuốc kháng khuẩn), dantrium (thuốc giãn cơ vân), nilutamid (thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn). Trong những năm qua, các nhà nghiên cứu trên thế giới và trong nước tiếp tục nghiên cứu tổng hợp và sàng lọc hoạt tính sinh học của các dẫn chất hydantoin, đã tìm thấy nhiều dẫn chất 5-arylidenhydantoin thiên nhiên và tổng hợp có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và tác dụng chống ung thư rất đáng quan tâm thư [1], [4], [5], [11], [18], [25], [29], [38]. Để góp phần nghiên cứu, tìm kiếm các dẫn chất 5-arylidenhydantoin có tiềm năng về hoạt tính chống ung thư, chúng tôi thực hiện luận văn với các mục tiêu sau:  Tổng hợp một số dẫn chất 3-aryl-5-arylidenhydantoin.  Thử sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư của các chất tổng hợp được. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN  TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT HYDANTOIN Hydantoin (imidazolidin-2,4-dion) là hợp chất hữu cơ được A.Bayer phát hiện năm 1861 [40] bằng phản ứng hydro phân (hydrogenolysis) allantoin (chất được phát hiện trong túi dịch niệu (the allantoin fluid) của bò cái), đó là nguồn gốc của tên hydantoin. Sau đó, năm 1864, A.Bayer [40] tổng hợp được hydantoin với nguyên liệu đầu là bromoacetylure. Tuy nhiên cấu trúc vòng của hydantoin chỉ được xác định bởi Strecker vào năm 1873 [42]. Cho đến nay, nhiều dẫn chất của hydantoin đã được tổng hợp và một số chất đã được sử dụng làm thuốc. Bản thân hydantoin không thể hiện tác dụng sinh học, tuy nhiên nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học cho thấy các dẫn chất của hydantoin có tác dụng khá phong phú và đa dạng như động chống động kinh, kháng khuẩn, chống ung thư [1], [2], [3], [6], [9], [11], [23], [36],… Các dẫn xuất thế ở vị trí N1, N3, đặc biệt thế 2 lần ở vị trí C5 đã được nghiên cứu và cho thấy nhiều tác dụng sinh học đáng chú ý:  Tác dụng chống co giật Dẫn chất hydantoin được dùng nhiều nhất trong điều trị là 5,5-diphenylhydatoin (phenytoin) (1), biệt dược là Dilantin (biệt dược của Parke-Davis), Epanutin (biệt dược của Pfizer) ] [2] ], [6]. 1 Phenytoin có tác dụng chống co giật, thường được sử dụng trong điều trị bệnh động kinh [2], [6]. Tuy nhiên phenytoin còn có một số tác dụng phụ như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, buồn nôn, phát ban,… vì thế đã có nhiều nghiên cứu nhằm tổng hợp các dẫn chất của hydantoin có ít tác dụng phụ hơn nhưng vẫn duy trì được tác dụng chống co giật. Ví dụ, các dẫn chất phenytoin được tổng hợp gồm ethotoin (3-ethyl-5phenylhydantoin), mephenytoin (5-ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin), 5-methyl-5- phenylhydantoin, và 5-pentyl-5-phenylhydantoin [23], [36]. Các chất được tổng hợp đều chứa khung hydantoin, chứa các nhóm thế có khả năng tạo liên kết hydro (nhóm –C=O, nhóm –NH) và phần không kỵ nước như nhân thơm liên kết với C-5 [26]. 1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn kháng nấm Nitrofurantoin (2) là dẫn chất hydantoin được dùng điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu từ năm 1959 và cho đến nay vẫn được sử dụng trong điều trị [10], [17]. 2 Năm 1993, tác giả Janos Marton và cộng sự [22] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn,kháng nấm của dẫn chất 5-arylidenehydantoin (3 a-h) cho thấy chúng có tác dụng tốt. Các chất tổng hợp có tác dụng với chủng nấm gây bệnh trên lúa mì, đậu… như Erysiphegraminis f. sp. Stritici, Uromyces appendicutalus, Botrytis nicerea. 3 (a-h)  Tác dụng chống ung thư Một dẫn chất hydantoin đã được ứng dụng trong điều trị ung thư là Nilutamid (4) 4 Chất này được tổng hợp năm 1992, được ứng dụng trong điều trị năm 1996 [3], [6], [21]. Nilutamid được chỉ định trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt có di căn, dùng phối hợp với phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn. Một số hợp chất thiên nhiên có cấu trúc 5- arylidenhydantoin được phân lập và tìm thấy có hoạt tính ức chế tế bào ung thư như các chất aplysinopsin (5) và spongiacidin (6) từ bọt biển [15], [18]. 5 6 Nhiều dẫn chất 5-arylidenhydantoin đã được tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng tế bào ung thư trên thế giới. Tại Việt Nam, năm 2003 các tác giả Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt, Lê Mai Hương [4] cũng đã nghiên cứu hoạt tính kháng hai dòng tế bào ung thư ở người (tế bào ung thư biểu mô (KB) và tế bào ung thư màng tử cung (FL) của dãy chất 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)hydantoin). Kết quả là tìm được hai chất là 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)imidazolidin-2,4-dion (7) và 3-piperidinomethyl-5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)imidazolidin-2,4-dion (8) có hoạt tính ức chế tế bào ung thư rất mạnh (giá trị IC50 là 0,2-1,04 (µg/ml) đối với dòng tế bào FL và 0,6-1,15 (µg/ml) đối với dòng tế bào KB). 7 8 Năm 2006, C.Carmi và cộng sự [11] đã nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất 1phenyl-5-benzylidenhydantoin và thử hoạt tính ức chế EGFR (receptor của yếu tố tăng trưởng biểu mô) và chống tăng sinh của tế bào ung thư biểu mô ở người A431. Kết quả nghiên cứu của tác giả Carmi cho thấy một số chất tổng hợp được có tác dụng ức chế quá trình phosphoryl hóa của EGFR, có tác dụng ức chế sự phát triển và tăng sinh của tế bào ung thư biểu mô A431 khi thử ở nồng độ 20µM. Chất có tác dụng mạnh nhất là (E)-5-phydroxybenzyliden-1-phenethylhydantoin (9) với IC50= 27µM trên in vitro. Năm 2009, V.Zualiani và C.Carmi tiếp tục hướng nghiên cứu các dẫn chất 5benzylidenhydantoin có hoạt tính ức chế EGFR và hoạt tính chống ung thư, đã tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính chống tăng sinh dòng tế bào ung thư phổi A549 [38]. Kết quả cho thấy một số dẫn chất 5-benzyliden-1-phenethylhydantoin có hoạt tính ức chế tăng sinh tế bào ở nồng độ 20µM. Chất có tác dụng mạnh nhất (E)-5-p-hydroxybenzyliden-1phenethylhydantoin (9). 9 Các tác giả đã giả thiết cơ chế tác dụng kép của dãy chất này là do liên kết đôi liên hợp ở ngoài vòng đã tạo cho nhân hydantoin có hai khả năng tác dụng là tương tác với vị trí hoạt động của EGFR và alkyl hóa các chất ái nhân sinh học. Giả thuyết này được ủng hộ bởi hoạt tính gây độc tế bào ung thư đã biết của nhiều hợp chất thiên nhiên và tổng hợp có chứa nhóm carbonyl α β không no [14]. Năm 2009, M.Mudit, M.Khanfar đã công bố công trình nghiên cứu về phát minh, thiết kế và tổng hợp các dẫn chất 5-benzylidenhydantoin có hoạt tính chống ung thư di căn lấy cảm hứng từ hợp chất thiên nhiên ở biển [25]. Từ loài bọt biển Hemimycale Arabica (Mycalidae) ở biển Hồng Hải, các tác giả đã phân lập được 3 chất đặc biệt là (Z)-5-(4-hydroxybenzyliden)hydantoin (10), (R)-5-(4-hydroxybenzyl)hydantoin (11), (Z)-5-(6-bromo-1H-indol-3-yl)methylen)-hydantoin (12). 10 11 12 Tiếp đó các tác giả đã tổng hợp 39 dẫn chất 5-benzylidenhydantoin, trong đó có 8 chất mới. Thử nghiệm hoạt tính chống ung thư cho thấy chất 10 tự nhiên và chất tổng hợp(Z)-5-(4-ethylthiobenzyliden)hydantoin (13) có hoạt tính mạnh ức chế sự tăng trưởng và xâm lấn của tế bào ung thư tuyến tiền liệt trên in vitro. Về mối liên quan cấu trúc-tác dụng của dãy chất này, các tác giả có nhận xét là yếu tố lập thể ảnh hưởng đến tác dụng nhiều hơn yếu tố điện tử và các chất có nhóm thế ở vị trí para của nhóm benzyliden mà có chứa nguyên tử oxy, nito hoặc lưu huỳnh có hoạt tính cao. Các hợp chất này có tính chất nhận hydro, vì thế có thể có tương tác liên kết hydro ở vị trí para. 13 Năm 2010, tác giả Vũ Trần Anh [1] đã nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính của các dẫn xuất của hydantoin (14 a-d). Kết quả đã tổng hợp đựơc 43 dẫn chất của hydantoin trong đó có 9 dẫn xuất của 5-arylidenhydantoin và 34 dẫn chất base Mannich của các dẫn xuất 5-arylidenhydantoin. Tác giả đã thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của 43 chất tổng hợp được đối với 2 dòng tế bào ung thư người là tế bào ung thư gan Hep-G2 và tế bào ung thư phổi LU. Kết quả cho thấy trong số 43 chất tổng hợp được có 4 dẫn chất 5arylidenhydantoin và 9 dẫn chất base Mannich của chúng có hoạt tính ức chế tế bào ung thư gan người Hep-G2 (IC50=0,38÷5μg/ml). Các dẫn chất base Mannich đều có đặc điểm cấu tạo chung là chứa nhóm hút điện tử (-Cl, -NO2) trong hợp phần aryliden. R=H, 2’-OH; 4’-OH, 4’-N(CH3)2; 4’-F; 2’-Cl; 4’-Cl; 3’-NO2; 4’-NO2. 14 (a-d) Năm 2012, tác giả Đỗ Thị Thu Hằng [5] đã tổng hợp và thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của 15 dẫn chất 5-halogenoarylidenhydantoin và base Mannich. Kết quả cho thấy 11 chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư HCT116 với IC50= 10,17-19,23 μg/ml.  CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HYDANTOIN VÀ DẪN CHẤT Hiện nay nhiều dẫn chất của hydantoin ngoài việc được ứng dụng làm thuốc còn được sử dụng làm nguyên liệu trong tổng hợp hóa học, trong hóa phân tích, trong nông nghiệp và nhiều ứng dụng khác. Do tiềm năng ứng dụng đa dạng của các dẫn chất hydantoin, nên từ cuối thế kỉ 19 đến nay đã có nhiều phương pháp tổng hợp hydantoin và dẫn chất được công bố trong các tài liệu khác nhau. 1.2.1 Phản ứng tổng hợp hydantoin và hydantoin thế 1.2.1.1 Phản ứng đóng vòng của các α-aminoacid với các cyanat. Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp hydantoin thế ở C-5 hoặc N-1, sử dụng phản ứng giữa α-aminoacid và kalicyanat, được tác giả Urech tiến hành đầu tiên vào năm 1873. Phản ứng được tiến hành trong dung dịch nước ở 1000C [9], [23], [43]. Sơ đồ phản ứng: Muối kali của acid hydantoic Phương pháp tổng hợp này cho hiệu suất cao nếu đi từ nguyên liệu là muối hydroclorid của ester ethylglycin. 1.2.1.2 Phản ứng đóng vòng của các α-aminoacid với các isocyanat hữu cơ Đây là phương pháp mở rộng của phương pháp Urech [43], được sử dụng để tổng hợp dẫn chất hydantoin thế ở N-3. Alkyl isocyanat và aryl isocyanat được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hydantoin thế 3-alkyl và 3-aryl từ α-aminoacid [13]. Sơ đồ phản ứng: Tác giả Adam và cộng sự [8] đã sử dụng phản ứng này để tổng hợp 3- (4’’nitrophenyl)hydantoin từ glycin và 4-nitrophenyl isocyanat theo sơ đồ phản ứng như sau: 1.2.1.3 Phản ứng đóng vòng của các α-dicarbonyl với ure hoặc dẫn xuất của ure Tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và tỷ lệ các chất tham gia phản ứng có thể thu được sản phẩm trung gian là dihydroxyimidazolidon hoặc glycouril.Khi đun nóng chất trung gian với acid hydrochloric, hydantoin sẽ tạo thành [9], [23]. Sơ đồ phản ứng:  Phản ứng Bucherer-Bergs Phản ứng Bucherer-Bergs tổng hợp các dẫn chất hydantoin thế ở C-5 từ hợp chất carbonyl với KCN hoặc từ cyanohydrin tương ứng và amoni carbonat [9], [34]. Sơ đồ phản ứng: 1.1.1.5. Phản ứng của các cyanoacetamid với kiềm hypohalid [8], [19]. Sơ đồ phản ứng: Sản phẩm của phản ứng là các sản phẩm thế hai lần ở vị trí C-5  Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5-arylidenhydantoin Hydantoin (imidazolidin-2,4-dion) có công thức cấu tạo như sau: Từ cấu trúc phân tử hydantoin cho thấy nhân hydantoin có nhóm methylen hoạt động (C-5) có khả năng ngưng tụ với các aldehyd thơm để tạo ra dẫn chất 5arylidenhydantoin. Sơ đồ phản ứng: R = phenyl, phenyl thế, furyl, pyryl, quinolyl Năm 1911, Wheeler và Hoffman là những người đầu tiên nhận thấy hydantoin có thể ngưng tụ với các aldehyd thơm tạo thành dẫn chất có nối đôi gắn ở C-5 của hydantoin [35]. Phản ứng được thực hiện trong acid acetic băng, với natri acetat khan, anhydrid acetic. Các aldehyd thơm đã được sử dụng là benzaldehyd, 2-hydroxybenzaldehyd, furfural, vanillin,… Phương pháp của Wheeler và Hoffman được sử dụng để tổng hợp nhiều dẫn chất thế ở C-5 của hydantoin [29], [35] và của dẫn chất thế ở N-3 của hydantoin [12], [39] Năm 1993, Marton. J. [22] sử dụng xúc tác có tính base mạnh là ethanolamin để tiến hành phản ứng ngưng tụ aldehyd thơm với hydantoin trong dung môi là hỗn hợp nước : ethanol (1:1), phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ hồi lưu trong 4 giờ. Tác giả sử dụng một số aldehyd thơm (p-clorobenzaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, p- hydroxybenzaldehyd,…), hiệu suất phản ứng 44-89%. Năm 2004, tác giả Thenmozhiyal và cộng sự [31] đã sử dụng xúc tác này trong điều chế các phenylmethylenhydantoin và điều chế được 54 dẫn chất. Sơ đồ phản ứng: R= alkyl, alkoxy (-OR), -NR, -OH, -X, -CN, CF3, -NO2
- Xem thêm -