Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của 5 - (4- Clorobenzyliden)-2-Thiohydantoin và một số dẫn chất base mannich

  • Số trang: 97 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 25 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TÔ ÁI AN TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 5-(4’-CLOROBENZYLIDEN)2-THIOHYDANTOIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT BASE MANNICH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TÔ ÁI AN TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 5-(4’-CLOROBENZYLIDEN)2-THIOHYDANTOIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT BASE MANNICH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Vũ Trần Anh 2. ThS. Hoàng Thu Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa hữu cơ HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Vũ Trần Anh và Ths. Hoàng Thu Trang, PGS. TS Nguyễn Quang Đạt đã hết lòng chỉ bảo, giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của: Ths. Đặng Vũ Lƣơng (Phòng NMR- Viện Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam), TS. Phan Thị Nguyệt Hằng (Viện Dược liệu), TS. Trần Thị Nhƣ Hằng (Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên), TS. Nguyễn Thị Sơn (Bộ môn Hóa vật liệu- Khoa Hóa- Trường Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc gia Hà Nội) và toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa hữu cơ, các thầy cô giáo trong trường, các phòng ban- Trường Đại học Dược Hà Nội. Mặc dù đã có nhiều cố gắng nhưng do hạn chế về thời gian, kiến thức cũng như tài liệu tham khảo nên khóa luận của tôi không thể tránh khỏi những sai sót, khiếm khuyết trong nội dung và hình thức, tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô để khóa luận được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Tô Ái An MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1 Tác dụng sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin 2 1.1.1 Tác dụng ức chế tế bào ung thư 2 1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 6 1.1.3 Các tác dụng khác 9 1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp 2-thiohydantoin và dẫn chất 10 1.2.1 Phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin 10 1.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin 12 1.2.3 Phản ứng tổng hợp các dẫn chất base Mannich 16 CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ 18 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, hóa chất, dung môi 18 2.2 Thiết bị thí nghiệm 19 2.3 Nội dung nghiên cứu 19 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.4.1 Phương pháp tổng hợp 2-thiohydantoin, 5-(4‟-clorobenzyliden)- 20 2-thiohydantoin và dẫn chất base Mannich 2.4.2 Phương pháp xác định cấu trúc 20 2.4.3 Phương pháp thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư 20 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Tổng hợp hóa học 23 3.1.1 Tổng hợp 2-thiohydantoin 24 3.1.2 Tổng hợp dẫn chất 5-(4‟-clorobenzyliden)-2-thiohydantoin 26 3.1.3 Tổng hợp một số dẫn chất base Mannich của 5-(4‟- 28 clorobenzyliden)-2-thiohydantoin 3.2 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp đƣợc 31 3.2.1 Phổ hồng ngoại 31 3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 31 3.2.3 Phổ khối lượng 31 3.3 Thử hoạt tính gây độc tế bào ung thƣ 31 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 38 4.1 Về tổng hợp hóa học 38 4.1.1 Về phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin 38 4.1.2 Về phản ứng ngưng tụ tạo 5-(4‟-clorobenzyliden)-2- 39 thiohydantoin 4.1.3 Về phản ứng Mannich 41 4.2 Về xác định cấu trúc của các chất tổng hợp đƣợc 41 4.2.1 Về phổ hồng ngoại (IR) 41 4.2.2 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 42 4.2.3 Về xác định đồng phân hình học của dẫn chất 5-(4‟- 44 clorobenzyliden)-2-thiohydantoin và các base Mannich dựa trên phổ 1H-NMR. 4.2.4 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 45 4.2.5 Về phổ MS 48 4.3 VỀ TÁC DỤNG GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƢ 48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 1 C-NMR H-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton A549 : Tế bào ung thư phổi ở người Ac2O : Anhydrid acetic AcOH : Acid acetic DMF : Dimethylformamid EGFR : Epidermal growth factor receptor (thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô) EtOH : Ethanol ESI : Phương pháp phun mù điện tử Hep-G2 : Tế bào ung thư gan ở người HMBC : Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết (Heteronuclear Multiple Bond Connectivity) HSQC : Phổ tương tác dị hạt nhân qua một liên kết (Heteronuclear Single-Quantum coherence) IC50 : Nồng độ ức chế 50% IR : Phổ hồng ngoại MCF7 : Tế bào ung thư biểu mô vú ở người MeOH : Methanol MS : Khối phổ (Mass spectrometry) PC3 : Tế bào ung thư tuyến tiền liệt DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp 2-thiohydantoin (BT) và các dẫn chất của nó 33 (I, Ia-c) 3.2 Số liệu phổ 1H-NMR của A, BM, BT 34 3.3 Số liệu phổ IR và phổ 1H-NMR của I và các dẫn chất base 35 Mannich (Ia-c) 3.4 Số liệu phổ 13C-NMR của I và các dẫn chất base Mannich (Ia-c) 36 3.5 Số liệu phổ ESI-MS của I và các dẫn chất base Mannich (Ia-c) 37 3.6 Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung 37 thư vú MCF-7, dòng tế bào ung thư gan Hep-G2 và dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3 của các chất tổng hợp được (theo phương pháp SRB) 4.1 Các tương tác 1H-13C của chất Ia 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Trang 4.1 : Phổ HSQC của hợp chất Ia 47 4.2 : Phổ HMBC của hợp chất Ia 47 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Dược phẩm là một trong những lĩnh vực quan trọng trong công cuộc chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Trong lĩnh vực Dược phẩm, các nhà khoa không ngừng tìm tòi, nghiên cứu để phát hiện ngày càng nhiều loại thuốc mới có hiệu quả trong phòng và điều trị bệnh. Thuốc mới được tìm ra có nhiều nguồn gốc khác nhau, trong đó các thuốc được tạo ra bằng phương pháp tổng hợp và bán tổng hợp đóng vai trò quan trọng. Tổng hợp hóa dược là một chuyên ngành hóa học quan trọng, đã và đang được quan tâm nghiên cứu và phát triển nhằm tạo ra các thuốc có hiệu quả trong công tác phòng và chữa bệnh. Trong lĩnh vực tổng hợp thuốc, để nhanh chóng tạo ra các thuốc mới, các nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các chất có hoạt tính sinh học có triển vọng để tạo ra các chất mới dự đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả hơn trong điều trị. Trên thế giới, các nhà khoa học đã quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa học, tác dụng sinh học và ứng dụng làm thuốc của các dẫn chất 2thiohydantoin [8], [13], [29], [37]… Trong đó nhiều dẫn chất của 2thiohydantoin có tác dụng chống ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus và ức chế aldose reductase,… đáng quan tâm [15], [19], [20], [22], [35]. Để góp phần nghiên cứu, tìm kiếm các dẫn chất 2-thiohydantoin có tiềm năng về hoạt tính sinh học, chúng tôi thực hiện khóa luận với các mục tiêu sau: 1. Tổng hợp dẫn chất 5-(4‟-clorobenzyliden)-2-thiohydantoin và một số dẫn chất base Mannich. 2. Thử hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư người của các chất tổng hợp được. 2 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tác dụng sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin. 2-thiohydantoin là hợp chất dị vòng được tạo thành nhờ phản ứng ngưng tụ giữa một amino acid với một dẫn chất của thiocyanat. Bản thân 2thiohydantoin không thể hiện tác dụng sinh học, tuy nhiên các dẫn chất của 2thiohydantoin có tác dụng sinh học đã được biết đến trong thời gian dài. Nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học cho thấy các dẫn chất của 2-thiohydantoin có tác dụng đa dạng như: kháng tế bào ung thư [4], [9], kháng đột biến gen [29], kháng virus [13], kháng virus HIV [19], kháng khuẩn [20], [22], ức chế enzyme aldose reductase [35] … Ngoài ra 2thiohydantoin còn được sử dụng nhiều trong các lĩnh vực khác như sản xuất thuốc trừ sâu [33], [36], thuốc nhuộm [36]… 1.1.1 Tác dụng ức chế tế bào ung thư. Merbaron là một dẫn chất của 2-thiobarbituric, có tác dụng gây độc tế bào với tế bào ung thư máu và một số tế bào ung thư khác. O O HN S H N N H O Merbaron Dựa trên sự tương tự về cấu trúc của 2-thiohydantoin, Blanc và Cussac [38] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của 2-thiohydantoin (1a-d), thử tác dụng gây tăng miễn dịch và gây độc tế bào. Kết quả thử nghiệm cho thấy 3 các dẫn chất tổng hợp được 1(a-d) có tác dụng gây tăng miễn dịch yếu, và có tác dụng trên các tế bào ung thư thử nghiệm. R N O S N R'' R' R‟= CH2COOH, R‟‟= H (a) R= C6H5, R‟= CH2COOH, R‟‟= H (b) R= CH3, R‟= CH2COOC2H5, R‟‟= H (c) R= C6H5, R‟= CH2COOC2H5, R‟‟= H (d) R= CH3, 1 Năm 2010, một số dẫn chất của 2-thiohydantoin (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) đã được tác giả Al-Obaid và các cộng sự [8] nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng invitro về tác dụng chống ung thư trên 60 dòng tế bào người ở 5 nồng độ khác nhau. Kết quả thu được đáng chú ý là chất 2, 7 có tác dụng kháng tế bào ung thư trên dòng tế bào ung thư bạch cầu, các chất 3, 4, 5, 6, 8 có tác dụng ngăn cản sự phân bào và kìm hãm sự phát triển tế bào thử nghiệm. O Br S 5-(5-bromo-thiophen-2-ylmethylen)-2NH CH N H thioxo-imidazolidin-4-on S 2 O NH CH S O S Acid 2-[5-(5-oxo-2-thioxo-imidazolidin- N H S 4-ylidenemethyl)-thiophen-2-ylsulfanyl]benzoic OH 3 O NH CH S 5-(4-oxo-4H-1,9-dithia- O N H S 4 S cyclopenta[b]naphthalen-2-ylmethylen)2-thioxo-imidazolidin-4-on 4 5-(5-bromo-thiophen-2-ylmethylen)-3- O Br S N CH N N H O morpholin-4-ylmethyl-2-thioxo- imidazolidin-4-on S 5 O Br 3-acetoxy-6-acetoxymethyl-2-[4-(5- S NH CH N bromo-thiophen-2-ylmethylen)-5-oxo- S 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- AcO tetrahydro-pyran-4-yl acetat O OAc OAc 6 O N CH S O S Ph N H AcO 2-{5-[5-oxo-1-phenyl-2-(3,4,5- triacetoxy-6-acetoxymethyl-tetrahydroS pyran-2-ylsulfanyl)-1,5-dihydro- AcO OH Acid imidazol-4-ylidenemethyl]-thiophen-2- O OAc ylsulfanyl}-benzoic OAc 7 O Br S 3,4,5-triacetoxy-6-[4-(5-bromo-thiophenN CH N N S AcO O H OAc AcO O 2-ylmethylene)-1-morpholin-4-ylmethyl- 5-oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2ylsulfanyl]-tetrahydro-pyran-2-ylmethyl acetat OAc 8 Nguyên nhân chính của ung thư kháng thuốc là do nồng độ quá cao của bơm tống thuốc phụ thuộc ATP khiến cho giảm nồng độ thuốc, trong đó có nồng độ quá cao của chất vận chuyển đa thuốc ABC (ví dụ P-glycoprotein). 5 Nhiều nhóm chức hóa học có khả năng ức chế loại bơm tống thuốc (loại có chứa P-gp), bao gồm 3 thế hệ điều biến P-gp. Các nghiên cứu cho thấy chất 5(3-methoxy-benzyliden)-3-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-imidazolidin-2,4-dion (9), 5-(biphenyl-4-yl)methylen-2-thioxo- imidazolidin-4-on (10) có tác dụng ức chế bơm tống thuốc có yếu tố P-gp [34]. H3C H N O N O O O H3C N N 9 H N S O N H 10 Tác giả Spengler và Hadzlik [15] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của 5-aryliden-2-(thio)hydantoin và thử tác dụng ức chế bơm tống thuốc của các dẫn chất này. Chất 5-(biphenyl-4-yl)methylen-2-thioxo-imidazolidin-4-on (10) có tác dụng ức chế chất điều biến P-Glycoprotein trong tế bào ung thư tương tự verapamil. H N S O N H 10 Dựa trên đó, tác giả Hadzlik và cộng sự [15] tiếp tục tổng hợp dẫn chất của 5-aryliden-2-(thio)hydantoin theo sơ đồ chuyển hóa: 6 O H N O H N S ArOH N H S Ar N H H N O CH3I SCH3 Ar N HO HN O HO H N N Ar N N N Các tác giả đã thử tác dụng ức chế bơm tống thuốc của các dẫn chất đã tổng hợp được trên các tế bào lympho T đã kháng thuốc của chuột có gen vận chuyển thuốc ABCB1. Kết quả cho thấy một số dẫn chất có tác dụng yếu trên bơm tống thuốc ở tế bào ung thư thử nghiệm, tác dụng yếu hơn chất 4. Hợp chất có tác dụng mạnh nhất có 2 nhân thơm. Theo các tác giả này, phần nhân thơm không phân cực là yếu tố thuận lợi cho tác dụng ức chế bơm tống thuốc trên tế bào ung thư, còn nhóm hydroxyl là nhóm thế gây giảm tác dụng. Đặc biệt, những nghiên cứu gần đây cho thấy khung benzyl của (thio)hydantoin có khả năng gắn lên các chất vận chuyển protein. Các công trình nghiên cứu của một số tác giả cho thấy tác dụng chống ung thư của các dẫn chất (thio)hydantoin rất đáng quan tâm [10], [15], [37]. Dẫn chất (thio)hydantoin có tác dụng ức chế quá trình phosphoryl hóa tự động và biệt hóa một số tế bào ung thư do yếu tố EGFR (receptor của yếu tố tăng trưởng biểu mô) [10], [37]. 1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. 7 Tác giả Herba [16] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của thiohydantoin và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm trên các chủng vi khuẩn: Staphylococcus aureus (RCMB 000108) và Bacillus subtilis (RCMB 000109) (Gram dương), Pseudomonas aeruginosa (RCMB 000103) và Escherichia coli (RCMB 000106) (Gram âm). Các chất tổng hợp được thử tác dụng kháng nấm trên các chủng Aspergillus fumigates (RCMB 002006), Geotrichum candidum (RCMB 005008), Candida albicans (RCMB 005003), Syncephalastrum racemosum (RCMB 005004). Kết quả cho thấy các chất tổng hợp được đều có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. Chất 5-oxo-2thioxo-1-(2-p-tolyl-ethylideneamino)-imidazolidin-4-yl acetat (12) có tác dụng tốt nhất trên chủng vi khuẩn và nấm thử nghiệm. Chất 1-acetyl-3-[(ptolylethyliden)amino]-2-thiohydantoin (13) và chất 5-thiophen-2-yliden-3[(p-tolylethyliden)amino]-2-thiohydantoin (14) có tác dụng trung bình. Chất 1-acetyl-3-[(p-tolylethyliden)amino]-5-thiophen-2-yliden-2-thihydantoin (15) có tác dụng tốt trên chủng vi khuẩn và tác dụng trung bình trên chủng nấm thử nghiệm. N O N O N H O N S O CH3 N S N 12 O 13 8 CH3 N O O N S S S N H CH3 N N S N O 15 14 Năm 2010, tác giả Abd El Fattah [6] đã tổng hợp một số dẫn chất của thiohydantoin và thử hoạt tính trên 4 dòng vi khuẩn là: Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas species và 1 dòng vi nấm là Candida albicans. Kết quả thu được cho thấy các hợp chất 16, 17, 18 tác dụng tốt trên dòng vi khuẩn Pseudomonas sp; các hợp chất 16, 17, 18 tác dụng yếu trên dòng Escherichia coli; 18, 19 tác dụng rất tốt trên vi khuẩn Staphylococcus aureus; 16, 17, 19, 20 tác dụng rất tốt trên dòng vi nấm Candida albicans. S Br N N N COCH3 2-[(3-acetyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-ylimino)-methyl]-4- OCOCH3 O bromo-phenyl acetat 16 S Br N OH N 5-acetyl-3-[(5-bromo-2-hydroxy- NH COCH3 O benzyliden)-amino]-2-thioxoimidazolidin-4-on 17 S Br N N OCOCH3 O 18 N COCH3 Br COCH3 4-bromo-2-[(3,4-diacetyl-4-bromo-5oxo-2-thioxo-imidazolidin-1ylimino)-methyl]-phenyl acetat 9 H2NHN Br N N H OH H NHN 2 4-bromo-2-[(2,5-dihydrazino- NH imidazolidin-1-ylamino)-methyl]phenol 19 S Br N OH N 3-[(5-bromo-2-hydroxy-benzyliden)- NH amino]-5-thiophen-2-ylmethylen-2- S O thioxo-imidazolidin-4-on 20 1.1.3 Các tác dụng khác. Trong US patent 6.826.924 tác giả Pfahl [26] đã tổng hợp các dẫn chất của 2-thioxo-4-imidazolidindion có tác dụng trong điều trị các bệnh liên quan đến chuyển hóa lipid và carbonhydrat như đái tháo đường typ 2, biệt hóa tế bào mô mỡ, bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu, ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến… R5 R4 R1 Ar Ar HN R2 O R3 NH S 21 Các dẫn chất thế ở vị trí 5 của 2‟-deoxyuridin bởi các dị vòng 5 cạnh đã được nghiên cứu để thử tác dụng kháng virus [13], trong đó có dẫn chất 5-(5bromothien-2-yl)-2‟-deoxyuridin và 5-(5-clorothien-2-yl)-2‟-deoxyuridin (21) có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus Herpes typ 1. Tác giả El-Barbary [13] đã sử dụng 5-methylen-2-thiohydantoin là dị vòng 5 cạnh để tiến hành phản ứng với 2‟-deoxyuridin nhằm tạo ra các chất mới để nghiên cứu tác dụng kháng virus theo sơ đồ sau: 10 S R N S HN O R N HN O O 1.(Me3Si)2NH/(NH4)2SO4 2.CF3SO3Me3, MeCN HN O TolO N H O CHO HN HN O R= Ph O piperidin/EtOH O N TolO O N O OTol OTol Một số dẫn chất tổng hợp có tác dụng gây độc trên tế bào MT4 của virus HIV-1, không có tác dụng đáng kể trên virus Herpes typ 1. 1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 2-thiohydantoin và dẫn chất. 1.2.1 Phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin. 1.2.1.1 Phản ứng của các α-amino acid và thioure. Phản ứng: O O R 170-2200C S OH + NH2 H2N NH2 - H2O, NH3 R HN NH S Đây là phản ứng cho hiệu suất cao trong tổng hợp 2-thiohydantoin [21], [36], là sự ngưng tụ trực tiếp giữa α-amino acids và thioure trong điều kiện 170-220oC mà không cần dung môi nào. Phản ứng này đã được thực hiện trong bình hồi lưu dưới 4 điều kiện khác nhau: + sử dụng bình áo. + đun cách dầu. + trong lò phản ứng không gỉ kín, được trang bị khuấy từ và đun nóng bằng dầu. + thiết bị đun cách acid ở nhiệt độ không đổi. 11 Phản ứng này cho hiệu suất khác nhau ứng với các amino acid khác nhau và điều kiện phản ứng khác nhau. Hiệu suất cao nhất khi sử dụng điều kiện đun cách dầu, dao động từ 70% đến gần như 100%. 1.2.1.2 Phản ứng của các α-amino acid với ammonium thiocyanat. Năm 1913, Treat Johson và Water Scott [18] tìm ra phản ứng giữa αamino acids với amonium thiocyanat trong môi trường anhydrid acetic khan. Sản phẩm trung gian thu được là acylthiohydantoin, sản phẩm trung gian này bị thủy phân trong môi trường acid ở nhiệt độ cao sẽ sinh ra 2-thiohydantoin. Sơ đồ phản ứng: O R OH H2N NH4SCN, Ac2O H+ S R O H N N O CH3 - CH3COOH O H N R N H S Trong bài báo này, tác giả đã thực hiện phản ứng tổng hợp thiohydantoin và dẫn chất từ 7 acid khác nhau là: acid aceticphtalamic, acid pmethoxyhippuric, acid carbethoxyaminoacetic, acid m-nitrohippuric, acetyldibromphenylalanin, benzoylalanin, acid phenylsulfonaminoacetic. Năm 2006, Samuel Reyes và cộng sự [27] đã tiến hành tổng theo phương pháp trên và thu được kết 2-thiohydantoin. Năm 2011, Sandrine Gosling và cộng sự [14] cũng đã xây dựng qui trình tổng hợp 2-thiohydantoin theo sơ đồ như trên và chúng tôi thực hiện theo qui trình này. 1.2.1.3 Phản ứng của glycine ethyl ester thiocyanat với acid amin. Glycin ethyl ester thiocyanat kết hợp với acid amin, đun hồi lưu trong cloroform trong 4 giờ được dẫn chất thế ở vị trí 3 của uredoacetic ethyl ester,
- Xem thêm -