Tổng hợp và tác dụng sinh học của một số dẫn chất N - Alkyl hóa của 5 - arylidenrhodanin và 5 - arylidenthiazolidin -2,4-dion

  • Số trang: 107 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 22 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC ĐÔNG TỔNG HỢP VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-ALKYL HÓA CỦA 5-ARYLIDENRHODANIN VÀ 5-ARYLIDENTHIAZOLIDIN-2,4-DION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC ĐÔNG TỔNG HỢP VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-ALKYL HÓA CỦA 5-ARYLIDENRHODANIN VÀ 5-ARYLIDENTHIAZOLIDIN-2,4-DION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa hữu cơ HÀ NỘI - 2013 Lời cảm ơn Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc với PGS. TS. Đinh Thị Thanh Hải - Bộ môn Hóa hữu cơ - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn: Các cán bộ Phòng phân tích cấu trúc (Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ quốc gia), Phòng sinh học thực nghiệm (Viện hóa học các hợp chất thiên nhiên - Viện Khoa học và Công nghệ quốc gia), Bộ môn hóa vật liệu - Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Khoa Dược lý sinh hóa - Viện Dược liệu và toàn thể các thầy cô, các cán bộ kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa hữu cơ, những người đã giúp đỡ để tôi có được những kết quả chính xác, kịp thời trong phạm vi khóa luận này. Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập cũng như làm khóa luận. Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Đức Đông MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………..1 Chương 1. TỔNG QUAN……………………………………………………...2 1.1. Tác dụng sinh học của các dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion……………2 1.1.1. Tác dụng kháng khuẩn…………………………………………………2 1.1.2. Tác dụng kháng nấm…………………………………………………...5 1.1.3. Tác dụng chống đái tháo đường………………………………………..7 1.1.4. Tác dụng chống phân bào và kháng tế bào ung thư…………………...7 1.1.5. Các tác dụng khác……………………………………………………...9 1.2. Tác dụng sinh học của các dẫn chất của rhodanin…………………….....9 1.2.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm……………………………………9 1.2.2. Tác dụng chống ung thư……………………………………………...14 1.3. Các phản ứng tổng hợp…………………………………………………16 1.3.1. Khả năng phản ứng của các nhóm trong nhân thiazolidin-2,4-dion và nhân rhodanin ..................................................................................16 1.3.2. Phương pháp tổng hợp 5-arylidenrhodanin và 5-aryliden thiazolidin-2,4-dion..............................................................16 1.3.3. Phản ứng N-alkyl hóa các dẫn chất 5-arylidenrhodanin và 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion...........................................................19 1.4. Tổng quan về vi sóng và ứng dụng của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ………………………………….……………….19 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..21 2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu……………………………………...21 2.2. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………....22 2.3. Phương pháp nghiên cứu………………………………………………..22 2.3.1. Phương pháp tổng hợp các sản phẩm dự kiến………………………...22 2.3.2. Phương pháp xác định cấu trúc………………………………….……23 2.3.3. Phương pháp thử tác dụng sinh học………………………….……….23 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN……………………..29 3.1. Tổng hợp hóa học………………………………………………….……29 3.1.1. Sơ đồ tổng hợp hóa học………………………………………….……29 3.1.2. Tổng hợp 5-arylidenrhodanin và 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion……..29 3.1.3. Tổng hợp một số dẫn chất N-alkyl hóa của 5-arylidenrhodanin và 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion………………………………….…33 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được………………………………………………………37 3.2.1. Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được…………………...37 3.2.2. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được………………….…….37 3.3. Thử tác dụng sinh học…………………………………….…………….43 3.3.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm………………………………43 3.3.2. Thử tác dụng kháng tế bào ung thư người……………………………45 3.4. Bàn luận………………………………………………………………...46 3.4.1. Về tổng hợp hóa học………………………………………………….46 3.4.2. Về xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được………………….…46 3.4.3. Về tác dụng sinh học…………………………………….……………50 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………….………….52 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT C-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C H-NMR : Phổ cộng hưởng từ proton NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) MS : Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) IR : Phổ hồng ngoại (Infraed Spectroscopy) KLPT : Khối lượng phân tử CTPT : Công thức phân tử DMF : Dimethylfornamid SKLM : Sắc ký lớp mỏng TMS : Tetramethylsilan VSV : Vi sinh vật Hep-G2 : Tế bào ung thư gan người IC50 : Nồng độ ức chế 50% (A concentration that inhibits 50% of 13 1 cell growth) MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration) AcOH : Acid acetic AcONa : Natri acetate EtOH : Ethanol VSV : Vi sinh vật T0nc : Nhiệt độ nóng chảy MW : Microwave (vi sóng) MeOH : Methanol DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1: Hiệu suất và một số hằng số vật lý của các chất tổng hợp được….36 Bảng 3.2: Tóm tắt kết quả SKLM…………………………………………...37 Bảng 3.3: Số liệu phổ IR của các chất tổng hợp được………………………38 Bảng 3.4: Số liệu phổ khối lượng của các chất tổng hợp được……………...39 Bảng 3.5: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR……………...………40 Bảng 3.6: Số liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR…………………...41 Bảng 3.7: Số liệu phổ 13C-DEPT…………………………………………….43 Bảng 3.8: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm………………….44 Bảng 3.9: Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư người (Ia-IVa)……...44 Bảng 3.10: Tác dụng của các mẫu thử (Ib-IVb) ở nồng độ 100 g/ml trên một số dòng tế bào ung thư……………………………………...45 Bảng 3.11: Giá trị IC50 của các mẫu thử (Ib, IIb)……………………………45 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Trang Hình 3.1: Sơ đồ phân mảnh của chất IIIa……………………………………48 Hình 3.2: Sơ đồ phân mảnh của chất IVa……………………………………49 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay trên thế giới, với mô hình bệnh tật ngày càng phức tạp, việc nghiên cứu và tổng hợp các thuốc mới trở nên vô cùng cần thiết. Trong đó tổng hợp hóa học là con đường chiếm vị trí rất quan trọng trong ngành công nghiệp Dược phẩm. Các nhà khoa học thường dựa trên những chất đã biết tác dụng dược lý để tạo ra những dẫn chất có tác dụng mạnh hơn và độc tính thấp hơn nhằm đáp ứng nhu cầu thuốc cho điều trị bệnh tật trong thực trạng các loại bệnh xuất hiện ngày càng nhiều và tình trạng kháng thuốc ngày càng cao. Các nhà khoa học đã có nhiều công trình nghiên cứu các dẫn chất của rhodanin (2-thioxo-thiazolidin-4-on) và thiazolidin-2,4-dion cũng như ứng dụng các dẫn chất đó trong thực tế điều trị bệnh. Đây là những chất có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và kháng tế bào ung thư ở người… [5-10]; [12-16]; [19]; [21-23]; [29]; [38]; [45-46]. Bên cạnh đó, việc áp dụng kỹ thuật vi sóng trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp thuốc đã và đang được áp dụng rộng rãi do những đặc tính ưu việt của phương pháp này. Với mong muốn góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp hóa học và tác dụng sinh học của các dẫn chất của rhodanin và thiazolidin-2,4-dion hướng tới ứng dụng trong điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và tác dụng sinh học của một số dẫn chất N-alkyl hóa của 5arylidenrhodanin và 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion” với các mục tiêu sau: 1- Tổng hợp một số dẫn chất N-alkyl hóa của 5-aryliden rhodanin và 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion sử dụng kỹ thuật vi sóng. 2- Thử tác dụng sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bảo ung thư) của các chất tổng hợp được. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT CỦA THIAZOLIDIN -2,4-DION Thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất là một trong nhiều dãy hợp chất hữu cơ đã được nghiên cứu hệ thống về mặt hóa học cũng như tác dụng sinh học. Rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học của các dẫn chất thiazolidin-2,4-dion cho thấy chúng có tác dụng khá phong phú và đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, kháng lao, chống phân bào, chống đái tháo đường… 1.1.1. Tác dụng kháng khuẩn Đây là tác dụng đáng chú ý của dẫn chất thiazolidin-2,4-dion. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy dãy dẫn chất này có tác dụng kháng khuẩn mạnh. Y. A. Ladnaya và N.M.Turkevich [46] đã tổng hợp một số dãy các dẫn chất này bằng cách ngưng tụ thiazolidin-2,4-dion với 5-nitro-furfural. O NH NO 2 CH CH CH O S n O (n = 0,1) Các chất này có tác dụng mạnh với vi khuẩn đường ruột như Shigella flexneri, Escherichia coli. Tiếp tục nghiên cứu trên, nhà khoa học người Thụy Điển E.B.Akerblom [28] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn của các dẫn chất thiazolidin-2,4O dion: N R1 NO 2 CH CH CH R2 S n (n=0,1; R1 = H, Alkyl; R2= O, S) O Các chất tổng hợp đều được xác định nồng độ ức chế tối thiểu trên 5 chủng vi khuẩn (bao gồm 2 chủng Gram (+): S. aureus, β-haem streptococcus 3 và 3 chủng Gram (-): E.coli, P. aeruginosa, P. vulgaris) bằng kỹ thuật pha loãng. Trong các dẫn chất với thiazolidin-2,4-dion mới tổng hợp được 9 chất thực sự có tác dụng diệt khuẩn mạnh trên 5 chủng vi khuẩn kiểm định. Giá trị MIC nằm trong khoảng từ 0,2-12,5 µg/ml. Trong công trình này tác giả cũng đã đưa ra một vài nhận xét về mối liên quan cấu trúc-tác dụng sinh học của dãy dẫn chất. Năm 1994, các tác giả Nguyễn Thị Xuân Thủy, Nguyễn Quang Đạt [15] đã tổng hợp thành công 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)thiazolidin-2,4-dion và các dẫn chất base Manich: R1 O N CH2 N R2 NO 2 CH O O S (R1, R2 = Alkyl, Aryl) Kết quả thử tác dụng sinh học cho thấy các chất này có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và chống phân bào trên mô thực vật mạnh. Năm 2003, công trình nghiên cứu luận án tiến sĩ Dược học của tác giả Đinh Thị Thanh Hải [9] một lần nữa khẳng định dẫn chất của 5-nitro furfural và thiazolidin-2,4-dion cùng các dẫn chất base Manich của chúng có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào và kháng tế bào ung thư người. Năm 2006, M.C.Ünlüsoy và cộng sự [33] đã tổng hợp thành công các dãy dẫn chất của 3-benzyl-5-(4-cloro-2-piperidin-1-yl-thiazol-5-yl-methylen) thiazolidin-2,4-dion. Cấu trúc của chúng như sau: O S N CH2 R2 N CH N S R1 O Cl (R1 = H, Cl; R2= H, Br, Cl, F, NO2) 4 Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy chúng có tác dụng khá mạnh trên các chủng vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis và vi khuẩn Gram (-) E.coli. Cũng trong năm 2006, Vũ Thị Mừng [12] đã tổng hợp một số dẫn chất 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion và thử tác dụng kháng khuẩn trên 4 chủng vi khuẩn 2 chủng Gram (-): Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa; 2 chủng Gram (+): Bacillus subtillis; Staphylococcus aureus). Kết quả tìm ra 2 chất có tác dụng trên 4 chủng vi khuẩn kiểm định (MIC = 50µg/ml), 1 chất có tác dụng trên 2 chủng Bacillus subtillis, Pseudomonas aeruginosa (MIC = 50µg/ml) và 1 chất có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa (MIC = 50µg/ml). R1 O N CH S CH2 N R2 O R1 = N N O HN N R2 N HN N CH3 Năm 2008, Lê Thu Hiền [10] nghiên cứu theo hướng tổng hợp các dẫn chất của 5-(p-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion. Thử tác dụng kháng khuẩn với MIC = 50µg/ml cũng trên 4 chủng vi khuẩn hay mắc tại Việt Nam gồm 2 chủng Gram (-): Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa và 2 chủng Gram (+): Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, kết quả tìm ra 4 chất có tác dụng kháng khuẩn tốt. Một tác dụng chống vi khuẩn được chú ý là tác dụng chống vi khuẩn lao. N.M.Turkevich và Yurzkenko – 2 nhà khoa học Thụy Điển [44] đã nhận 5 thấy các dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion như: arylidenthiazolidin-2,4-dion, các hydrazon, semicarbon, thiosemicarbon có tác dụng kháng vi khuẩn lao. R1 CH3 O N CH S R1= NO2 CH CH2 O R2= R2 CH3 N CH3 Dẫn chất này đã được chứng minh là có tác dụng rất tốt đối với Mycrobacterium turbeculosis kể cả đã kháng một số thuốc điều trị khác. Trong tình hình hiện nay, với tình trạng kháng thuốc ngày càng cao của các chủng vi khuẩn, việc tìm ra các thuốc kháng khuẩn mới là dẫn chất của 5arylidenthiazolidin-2,4-dion là một đóng góp có ý nghĩa của ngành công nghiệp Hóa dược. 1.1.2. Tác dụng kháng nấm Một số dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion do N.M.Turkevich và cộng sự [44] tổng hợp được có tác dụng kháng nấm mạnh. Cấu trúc của chúng có dạng bis-2,4-thiazolidin-2,4-dion: O O N Ar S X O O N S Ar X = -CH2CH2OCH2CH2= H2C CH2 = -CH2COCH2Hai tác giả Leopola M và Jadwiga S. [4]; [7] đã nghiên cứu sâu về tác dụng kháng nấm của các thiazolidin-2,4-dion. Các dẫn chất của 5-aryldien thiazolidin-2,4-dion tổng hợp có tác dụng kháng mạnh với chủng nấm Fusarium culmorum, Atlernaria tenuis, Botrytis cinerea. 6 O H N R(R') O S CH R= m-Cl; R’ = H Năm 2005, tác giả Lê Tiến Dũng [5] đã tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm các dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion và tìm ra một số dẫn chất 5-aryliden thiazolidin-2,4-dion có tác dụng kháng nấm mốc Fusarium oxysporum khá mạnh. O Ar H N CH O S (Ar= -C6H5; m-NO2-C6H4-) Kết quả một lần nữa được khẳng định với nghiên cứu của Vũ Thị Mừng [12] năm 2006, trên các nấm mốc và nấm men. Tác giả đã tổng hợp được 4 dẫn chất 5-benzyliden-thiazolidin-2,4-dion có tác dụng mạnh trên cả 4 chủng nấm kiểm định: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae (MIC = 12,5 – 25 µg/ml). Năm 2007, trong nghiên cứu của mình về các dẫn chất 5-benzyliden thiazolidin-2,4-dion, Nguyễn Ngọc Tú [19] cũng đã tổng hợp thành công dãy dẫn chất base Mannich của 5-(p-nitribenzyliden)thiazolidin-2,4-dion. Kết quả cho thấy một số chất có tác dụng trên các nấm mốc Aspergilus niger; Fusarium oxysporum. Tác giả Lê Thu Hiền [10] (2008) đã tổng hợp và thử tác dụng sinh học của 5-(p-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất. Kết quả cho thấy một số dẫn chất tổng hợp được có tác dụng trên 2 chủng nấm mốc Aspergilus niger, Fusarium oxysporum. NO 2 O NR S CH O C2H5 R= , H2C N C2H5 H2C N , H2C N N CH3 7 1.1.3. Tác dụng chống đái tháo đường Đái tháo đường đang được xem như căn bệnh của thế kỷ XXII không chỉ ở các nước phát triển mà còn ở những nước đang phát triển. Trong đó khoảng 90% là các bệnh nhân đái tháo đường type II. Một số thuốc đã được ứng dụng trên lâm sàng như Ciglitazone, Troglitazone, Pioglitazone, Rosiglitazone, Enlitazone, Darglitazone [25], [41], [47], một số lớn khác vẫn đang được tiếp tục thử nghiệm. O O NH NH N S N O Pioglitazone O S N O Rosiglitazone Pioglitazone hydroclorid (Actos), Rosiglitazone maleat (Avandia) là hai thuốc hiện đang được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam. Chúng có thể dùng đơn độc hay kết hợp với metformin, sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường type II. 1.1.4. Tác dụng chống phân bào và kháng tế bào ung thư. Năm 1985, Eshba và Salama [37] đã tổng hợp thành công một loạt các dẫn chất của 5-(2-oxoindolinyl)thiazolidin-2,4-dion. Thử nghiệm hoạt tính cho thấy các hợp chất này tác dụng mạnh trên dòng tế bào ung thư bạch cầu ở chuột. Năm 2004, các nhà khoa học tại trường đại học Cambridge (Anh) [29] đã tổng hợp và thử tác dụng ức chế phân bào, kháng tế bào ung thư đối với một loạt các chất 5-benzylidenthiazolidin-2,4-dion và tìm ra một số chất mà tác dụng của chúng có liên quan đến sự suy giảm một phần Ca2+ nội bào và phosphoryl mạnh mẽ của eIF2α. O 8 Năm 1994, Nguyễn Thị Xuân Thủy, Nguyễn Quang Đạt [15] và cộng sự đã tiến hành tổng hợp thành công dẫn chất ngưng tụ của 5-nitrofurfural với thiazolidin-2,4-dion, sau đó tổng hợp ra một loạt các dẫn chất base Manich. Các dẫn chất này được thử tác dụng chống phân bào trên mô sinh thực vật: R1 O N CH2 N R2 NO 2 O CH S O (R1, R2 = Alkyl, Aryl) Kết quả cho thấy tất cả các chất tổng hợp được đều có tác dụng chống phân bào mạnh trên mô phân sinh thực vật, kìm hãm hoàn toàn sự phát triển của rễ mầm. Năm 2003, các tác giả Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt [8] đã công bố kết quả tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của 11 dẫn chất của 5-(5’nitro-2’-furfurilyden)thiazolidin-2,4-dion khẳng định chúng có hoạt tính kháng mạnh cả hai dòng tế bào ung thư KB và FL, giá trị IC50 trong khoảng 0,2-0,8 µg/ml. Năm 2007, Nguyễn Ngọc Tú [19] đã tổng hợp thành công dãy dẫn chất của 5-(m-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và tiến hành thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của hai chất trong số đó. Kết quả thử nghiệm cho thấy hai chất 5-(m-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và 3-(piperidinomethyl)-5(m-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion có tác dụng mạnh trên dòng tế bào ung thư gan người (Hep-G2) với giá trị IC50 là 2,22 µg/ml và 2,78 µg/ml. Năm 2008, tác giả Lê Thu Hiền [10] đã tổng hợp thành công dãy dẫn chất của 5-(nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và cũng tiến hành thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của 2 chất là 5-(nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4dion và 3-(piperidinomethyl)-5-(nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion. Kết quả 9 cả 2 chất trên đều có tác dụng khá mạnh trên dòng tế bào ung thư gan (HepG2) với giá trị IC50 là 2,738 µg/ml và 3,314 µg/ml. Gần đây, năm 2009, tác giả Nguyễn Thị Thu Hương [11] đã tổng hợp thành công dãy dẫn chất của 5-(p-clorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và tiến hành thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của 2 chất trong số đó. Kết quả thử nghiệm cho thấy chất 5-(p-clorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion có tác dụng khá mạnh trên dòng tế bào ung thư gan người (Hep-G2) với giá trị IC50 là 4,07 µg/ml. 1.1.5. Các tác dụng khác Ngoài các tác dụng nêu ở trên, các dẫn chất thiazolidin-2,4-dion còn có nhiều tác dụng khác: chống béo phì, xơ cứng bì, chống viêm… Bishwajit và cộng sự [25] cho thấy các dẫn chất của thiazolidin-2,4dion như 5-[4-(4-(2-amino-2-methoxycarbonylethyl)phenoxy)benzyliden] thiazolidin-2,4-dion ngoài tác dụng hạ glucose máu còn có tác dụng hạ cholesterol và triglycerid trong huyết tương được dùng điều trị bệnh béo phì, bệnh tim mạch và hỗ trợ điều trị đái tháo đường. Điều đặc biệt là chúng không độc với gan. Hiện nay những chất này đang được tiếp tục nghiên cứu nhằm thu được những kết quả tốt hơn trên lâm sàng. 1.2. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT CỦA RHODANIN 1.2.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 1974, nhà nghiên cứu Thụy Điển Akerblom E.B. [21] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn của các dẫn chất ngưng tụ của rhodanin với các aldehyd chứa nhóm 5 - nitrofuran: O O2N O n = 0, 1 (CH = CH)n C H N R1 S R1 = H, alkyl S 10 Các chất tổng hợp được xác định nồng độ ức chế tối thiểu trên hai chủng vi khuẩn Gram (+), và ba chủng vi khuẩn Gram (-) bằng kỹ thuật pha loãng. Kết quả có 9 chất có tác dụng diệt khuẩn mạnh hơn nitrofurantoin trên cả 5 chủng vi khuẩn kiểm định với MIC = 0,2 - 12,5µg/ml. Năm 1997, Habib NS, Rida SM, Badaway EAM [30] đã tổng hợp một số dithiazol và nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của dãy chất này. R H2N O N C6H4 R1 N X S S S O R = (CH2CH = CH2); C6H5 R1 = CH3; Cl X = NH2; OC2H5 Các chủng vi sinh vật kiểm định là Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Candida albicans, Aspergillus niger. Kết quả các chất này có tác dụng kháng khuẩn mạnh với MIC = 0,1 - 0,2mg/ml và kháng nấm với MIC = 0,025 - 0,1mg/ml. Năm 2003, Pafahl M. C. [39] đã tiến hành thử hoạt tính kháng nấm của các dẫn chất 5-benzylidenrhodanin: O CH3 O CH2 R O N CH2 COOH S S R = C6H4 - OCF3 (p); CH(CH3)Ph Tính kháng nấm được thử nghiệm trên Candida albicans và kết quả là các chất này có hoạt tính kháng nấm mạnh (MIC = 0,5µg/ml). Năm 2004, Orchard Michael, Neuss Charlotte [38] tổng hợp một số dẫn chất thiazolidinon và thử hoạt tính kháng nấm của các chất này. 11 R4R3NY O R2O R1 Q N O C S X R5 X = O; S Y = CH2; CO Q = (CH2)nCHR1(CH2)n R2 = H, alkyl, cycloalkyl R3, R4 = H, alkyl, COR6 R6 = H, alkyl, (CH2)p phenyl n=0-2 p=0-3 Các chất tổng hợp trên có hoạt tính kháng các chủng nấm Aspergillus niger, Microsporum gypseum,.... với MIC = 0,2 - 0,5µg/ml. Cũng trong năm 2004, các tác giả người Singapo: Sim Mui Mui, Sew Bee [43] đã đưa ra những thông tin về hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất O 5-benzylidenrhodanin. __(CH = CH) _ CH = C n S R X=S N _ R1 R = N(CH3)2; Cl X R1 = H; alkyl n = 0; 1 Tác dụng này là do các chất có khả năng ức chế enzyme UDB-NAcetyl muramate/L-Alanin ligase của Staphylococcus aureus kháng methicillin. Tuy nhiên các chất này lại không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) Escherichia coli. Ở Việt Nam, nhiều dẫn chất của rhodanin cũng đã được tổng hợp và thử tác dụng sinh học trong đó có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. Năm 1998, Trương Phương, Huỳnh Thị Nguyên Thuỷ [14] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn chất 3-salicylamino rhodanin: O O N R NH CH S S HO R = C6H5 – ; (CH3)2NC6H4 – 12 Kết quả là các chất trên có tác dụng trên tất cả các chủng vi khuẩn kiểm định, trong đó mạnh nhất là 4-phenylhydrazon-3-salicyaminorhodanin với MIC = 0,031µg/ml. O NH N N NH S S HO Dựa theo kết quả nghiên cứu trên, năm 2000, Trương Phương và cộng sự [13] tiếp tục tổng hợp các dẫn chất 3-(3’,5’-diclorosalicylamido)rhodanin: Cl O O N R NH CH S S Cl HO R = C6H5 – ; (CH3)2NC6H4OH – ; C6H4OH – Vi sinh vật kiểm định là các chủng: Staphylococcus aureus, Microsporum gypseum, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus aureus, Candida albicans. Cả sáu chất tổng hợp được đều có tác dụng mạnh trên các chủng vi khuẩn Gram (+) với MIC = 0,15 - 0,5µg/ml, tác dụng yếu và có khi không tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và vi nấm. Năm 2001, các tác giả Nguyễn Quang Đạt, Ngô Mai Anh, Đinh Thị Thanh Hải, Imphea Rith [6] tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)rhodanin và một số dẫn chất base Mannich của nó: R1 O O2N N C O CH R1 = H, alkyl, aryl S CH2 N R2 S R2 = alkyl, aryl Các chất này được thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các chủng VSV thông thường như: Staphylococcus aureus, Escherichia coli,
- Xem thêm -