Tài liệu Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine 2 thiol

Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Pyrimidine 1.1 Đặc điểm cấu tạo Pyrimidine là hợp chất dị vòng thơm sáu cạnh chứa hai nguyên tử nitrogen (họ diazine). Phân tử pyrimidine có cấu trúc vòng phẳng, các nguyên tử carbon cũng như các nguyên tử nitrogen đều ở trạng thái lai hóa sp2. Mỗi carbon hay nitrogen trong vòng sử dụng hai orbital sp2 để tạo liên kết  với hai nguyên tử bên cạnh; ngoài ra mỗi nguyên tử carbon còn sử dụng một orbital sp2 để liên kết với hydrogen. Các orbital p chưa lai hóa của bốn nguyên tử carbon và của hai nguyên tử nitrogen xen phủ với nhau tạo thành một hệ liên hợp khép kín trên toàn bộ cấu trúc vòng phẳng. Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ dài khoảng 1,393 Ao, trong khi đó liên kết giữa nitrogen-carbon ngắn hơn, khoảng 1,340Ao [10] Độ dài liên kết Góc liên kết Pyrimidine có các công thức cộng hưởng như sau: SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Từ những công thức cộng hưởng trên có thể thấy, pyrimidine có thể tham gia phản phản ứng thế electrophile và nucleophile. Tuy nhiên, sự có mặt dị tố nitrogen thứ hai trong vòng làm cho pyrimidine tham gia phản ứng thế electrophile khó khăn hơn nhiều so với pyridine. 1.2 Tính chất vật lí Pyrimidine có nhiệt độ sôi vào khoảng 123 – 124oC ở áp suất thường và có nhiệt độ nóng chảy khoảng 20 – 22oC. Pyrimidine chất lỏng không màu, dễ tan trong nước và ethanol, có khối lượng riêng là 1,016 g.cm-3. Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D. 1.3 Tầm quan trọng của pyrimidine Pyrimidine và dẫn xuất của pyrimidine có tầm quan trong trong cuộc sống ngày nay. Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan trọng giữ vai trò chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…[ 16]. Pyrimidine còn được tìm thấy trong một số các vitamin, như trong vitamin B2 có riboflavin, trong vitamin B1 có thiamine [1]. Thiếu vitamin B1 gây ra bệnh beriberi các biểu hiển phù thũng, đau dây thần kinh, bại liệt. Thiếu vitamin B2 sẽ thấy biểu hiện qua các triệu chứng viêm, khô da, loét và sừng hóa 2 bên mép, lưỡi bị loang trắng. Đây là công thức của vitamin B1 và B2. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 8 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Pyrimidine còn có trong thành phần của một số các loại thuốc. Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính đã được tìm thấy trong cấu trúc của những dẫn xuất của pyrimidine dùng làm thuốc đã được mô tả trong tài liệu [14]: Tại vị trí số 1 có gắn thêm các dị vòng 5 cạnh bão hòa thì sẽ cho hoạt tính chống ung thư và chống vi rút. Tại vị trí số 2 gắn thêm các dị vòng 5 hoặc 6 cạnh bão hòa có hoạt tính chống giun sán, rối loạn đường tiêu hóa… Nếu vị trí số 2 và số 4 được thay thế bởi các nhóm keto hoặc các nhóm amino, hoặc một nhóm keto và một nhóm amino thì sẽ có hoạt tính chống ung thư, chống vi rút, chống vi khuẩn, chống nấm, điều trị các bệnh lây nhiễm đường hô hấp, rối loạn chuyển hóa gan. Nếu vị trí số 5 được thế bởi halogen hoặc amine thế hoặc gắn với các dị vòng bão hòa ở cách một vài nguyên tử thì có hoạt tính chống vi khuẩn, chống ung thư. Nếu vị trí số 5 và số 6 tham gia tạo dị vòng ngưng kết hay gắn với vòng benzene chứa các nhóm thế ortho, meta, para sẽ cho hoạt tính kháng ung thư, chống vi rút, chống vi khuẩn, điều trị bệnh lây nhiễm đường tiết liệu, …. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 9 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Một số các loại thuốc điều trị các bệnh như: trị nấm, trừ giun sán, chống vi khuẩn, chống ung thư…[14] Uramustine: thuốc chống ung thư Pyrantel Embonate: thuốc trị giun sán Flucytosine: thuốc trị nấm Trimethoprim: thuốc chống vi khuẩn 1.4 Tình hình tổng hợp của pyrimidine-2-thiol Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất pyrimidine được sử dụng nhiều nhất dựa trên các phản ứng ngưng tụ đóng vòng của các hợp chất họ 1,3-diketone với các dẫn xuất của amidine, urea, thiourea và guanidine. Những phản ứng ngưng tụ đóng vòng này sẽ hình thành các sản phẩm lần lượt là các dẫn xuất chứa nhóm thế khác nhau của pyrimidine chứa nhóm thế ở các vị trí C(2), C(4), C(6) trong phân tử dị vòng [11]. Các hợp chất pyrimidine-2-thiol được tổng hợp trên cơ sở phản ứng của các hợp chất 1,3-diketone với thiourea, chẳng hạn: Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol bằng một phương pháp chung dựa trên phản ứng của chalcone với thiourea. Chẳng hạn như SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 10 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công năm 2007, nhóm tác giả T.A. Naik và K. H. Chikhalia [6] đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4dichloro-5-fluorophenyl)-6-(aryl)-pyrimidine-2-thiol từ 1-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)3-(aryl)-prop-2-ene-1-one như sau Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tổng hợp theo phương pháp đó nhưng với dãy chất khác: nhóm tác giả Rita Bamnela và S.P. Shrivastava [12] đi từ một số dẫn xuất thế của chalcone; còn nhóm tác giả Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha Gandhi, RagaBasawaraj và Rajendra Prasad Y [18] thì tổng hợp từ 1-(5-bromobenzofuran-2-yl)3-R-prop-2-en-1-one. Năm 2012, nhóm tác giả P.B.Mohite, R.B. Pandhare và S.G. Khanage [10] đã tổng hợp được một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-tetrazol-1yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1H-tetrazol-1-yl)prop-2en-1-one. Phương trình cụ thể như sau: SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 11 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Sự tautomer hóa của sản phẩm thu được cũng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả. Ảnh hưởng của dung môi, nhiệt độ hay quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautomer đã được nghiên cứu.[2] Năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của muối 2sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị  tương ứng là 320010400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [3]: Năm 2005, các tác giả Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản cũng đã tổng hợp và nghiên cứu một số N-aryliden(4,6- dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide. [17] SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 12 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Năm 2012, các tác giả thuộc trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tổng hợp thành công dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol rồi tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất amide thế và dị vòng thiadizepine: [8] Trước đó, nhóm nghiên cứu này đã nghiên cứu sự tổng hợp và chuyển hóa 4amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol theo sơ đồ dưới đây: [7] SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 13 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Từ các tài liệu trên cho thấy, pyrimidine là một nhóm chất quan trọng trong quá trình sinh học. Việc tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất từ 4,6-dimethylpyrimidin-2thiol cũng đã được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu. Với mong muốn tìm hiểu them về sự chuyển hóa của chất này cũng như tạo ra những dẫn xuất mới mang những hoạt tính sinh học quý báu, chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp và chuyển hóa 4,6dimethylpyrimidin-2-thiol”. Một phần của hướng chuyển hóa này đã được chúng tôi công bố trên Tạp chí Hóa học (xem toàn văn báo cáo trong phần Phụ lục) [9].   SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 14 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 1. Sơ đồ thực nghiệm Các chất được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ sau:   SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 15 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2. Tổng hợp các chất 2.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 38g Thiourea. - 61ml Acetylacetone (d = 0,97g/ml). - 75ml HCl đặc. - Ethanol tuyệt đối. - K2CO3. - 1g Al2O3. c) Cách tiến hành Hòa tan 38g thiourea (0,5 mol) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích 500ml, thêm 75ml HCl đặc và 1,0 g Al2O3, khuấy và đun hồi lưu ở 100oC để thiourea tan hết. Sau đó giảm nhiệt độ về nhiệt độ phòng và cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mol), khuấy và đun hồi lưu ở 300oC trong 30 phút cho đến khi xuất hiện kết tủa màu vàng, tiếp tục khuấy và đun hồi lưu ở nhiệt độ trên trong 30 phút nữa để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Để nguội, (nếu có điều kiện có thể giữ cốc dung dịch ở 2-4oC trong 12 giờ) lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy khô thu được chất rắn ở dạng tinh thể màu vàng (muối của (1) với HCl). Chuyển hóa (1).HCl sang dạng tự do (1). Hòa tan toàn bộ lượng chất rắn màu vàng trên vào 100ml nước nóng. Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ K2CO3 bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 16 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công nữa (pH của dung dịch đạt khoảng 7-8, ứng với lượng K2CO3 khoảng 25,0g). Lọc kết tủa và kết tinh lại trong nước. Thu được 47,6g (hiệu suất 68%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy ở 213oC. 2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) Việc tổng hợp hợp chất (2) được thực hiện qua 2 giai đoạn: 2.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (2’) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 14g (1). - 12,6ml Ethyl chloroacetate (d = 1,15g/ml). - 13,8g K2CO3. - 160ml Acetone. - 25ml Điethyl ether. c) Cách tiến hành Cho 14g (0,1mol) (1) cùng với 13,8g K2CO3 và 160ml acetone vào một bình cầu dung tích 500ml. Thêm 12,6ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 6 giờ với nhiệt độ máy khuấy 170oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên. Phần nước muối còn lại tiếp tục chiết với 25ml diethyl ether rồi gộp phần hữu cơ vừa chiết ở trên. Mang toàn bộ lượng chất lỏng đi cô quay ở áp suất thấp để đuổi hết ether và ethyl chloroacetate dư. Kết quả thu được 18,1g chất lỏng sánh, màu vàng. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 17 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 18,1g (2’). - 7,5 ml Hydrazine 80% (d = 1,03g/ml). - Ethanol tuyệt đối. c) Cách tiến hành Hòa tan 18,1g (0,08mol) (2’) vào 25ml ethanol và thêm vào 7,5 ml hydrazine 80% (lượng hydrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được cho vào hỗn hợp thành 3 đợt). Cất đuổi bớt một nửa dung môi. Để nguội qua 24 giờ, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Sản phẩm để khô ở nhiệt độ phòng. Kết tinh lại với ethanol. Thu được 10,7g hợp chất (2) (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 168-169oC. 2.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-3-thiol (3) a) Phương trình phản ứng SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 18 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công b) Hóa chất - 4,26g (2). - 6,72g KOH. - 6ml CS2 (d=1,262 g/ml) - 40ml ethanol tuyệt đối. - HCl loãng. c) Cách tiến hành Cho 4,26g (2) (0,02 mol)vào bình cầu dung tích 250ml đã chứa sẵn 40ml ethanol tuyệt đối. Đun nhẹ cho (2) tan hoàn toàn. Thêm 6,72g KOH (0,12 mol) vào bình cầu và tiến hành đun hồi lưu để KOH tan hoàn toàn thu được dung dịch màu đỏ. Sau đó thêm 6ml CS2 (0,1 mol) vào bình cầu, đun hồi lưu trong 8 giờ. Lượng CS2 được chia ra thành 3 đợt (mỗi lần cho cần để dung dịch phản ứng nguội bớt). Cô đuổi một nửa dung môi rồi cho dung dịch phản ứng ra cốc đặt trong chậu nước đá, tiến hành acid hóa dung dịch thu được bằng HCl loãng đến pH 3~4. Để nguội đến nhiệt độ phòng sau đó giữ ở nhiệt độ lạnh (dưới 10oC) trong 12 giờ. Lọc chất rắn và kết tinh lại trong nước thu được 2,87g hợp chất (3) (hiệu suất 79,72%) ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 265-266oC. 2.4 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N- phenylacetamide(4a) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 0,36g (3) (2,0 mmol). - 0,339g 2-chloro-N-phenylacetamide (~2,0 mmol). - 0,28g K2CO3(~2,0 mmol). SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 19 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công - Acetone. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50ml. Thêm 0,28g K2CO3 (2,0 mmol) và 0,339g 2-chloro-N-phenylacetamide (2,0 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol: dimethylformamide với tỉ lệ tương ứng 2:1 và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối. Thu được 0,38g hợp chất (4a) (hiệu suất 60,7%), ở dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 236 – 238oC. 2.5 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-o- tolyl)acetamide(4b) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 0,36g (3) (2,0 mmol). - 0,367g 2-chloro-N-(o-tolyl)acetamide (2,0 mmol). - 0,164g CH3COONa (2,0 mmol). - Ethanol. - Dimethylformamide. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ dimethylformamide trong bình cầu dung tích 100ml. Hòa tan 0,367g 2-chloro-N-(o-tolyl)acetamide (2,0 mmol) vào bình tam giác cùng với một lượng ethanol tối thiểu. Cho dung dịch chứa 2-chloro-N-(otolyl)acetamide vào bình cầu 100ml đã chứa hợp chất (3). Thêm 0,164g CH3COONa (2,0 mmol) vào bình cầu 100ml. Đun hồi lưu trong 2 giờ. Để nguội, cho hỗn hợp đun vào cốc SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 20 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công   nước đá, khuấy đều, thu được kết tủa trắng mịn, lọc lấy kết tủa và để khô. Kết tinh lại trong ethanol, lọc lấy kết tủa, thu được 0,32g hợp chất (4b) (hiệu suất 46,64%) có nhiệt độ nóng chảy 203,5 – 207,3oC. 2.6 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4- ethoxyphenyl)acetamide(4c) a) Phương trình phản ứng b)Hóa chất - 0,36g (3) (2,0 mmol). - 0,427g 2-chloro-N-(4-ethoxyphenyl) acetamide (2,0 mmol). - 0,28g K2CO3 (~2,0 mmol). - Acetone. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50ml. Thêm 0,28g K2CO3 (2,0 mmol) và 0,427g 2-chloro-N-(4- ethoxyphenyl)acetamide (2,0 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol:nước với tỉ lệ tương ứng 3:2 và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối thu được 0,41g hợp chất (4c) (hiệu suất 57,42%) ở dạng tinh thể hình kim màu nâu có nhiệt độ nóng chảy 238 – 243oC.   SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 21 Khóa luận tốt nghiệp 2.7 Tổng hợp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4- bromophenyl)acetamide(4d) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 0,36g (3) (2,0 mmol). - 0,469g N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide (2,0 mmol). - 0,164g CH3COONa (2,0 mmol). - Ethanol. - Dimethylformamide. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ dimethylformamide trong bình cầu dung tích 100ml. Hòa tan 0,469g N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide (2,0 mmol) vào bình tam giác cùng với một lượng ethanol tối thiểu. Cho dung dịch chứa N-(4bromophenyl)-2-chloroacetamide vào bình cầu 100ml đã chứa hợp chất (3). Thêm 0,164g CH3COONa (2,0 mmol) vào bình cầu 100ml. Đun hồi lưu trong 2 giờ. Để nguội, cho hỗn hợp đun vào cốc nước đá, khuấy đều, thu được kết tủa trắng, lọc lấy sản phẩm và để khô. Kết tinh lại trong ethanol: nước với tỉ lệ tương ứng 2:1, lọc lấy kết tủa, thu được 0,36g hợp chất (4d) (hiệu suất 45,9%) có nhiệt độ nóng chảy 187,9 – 189,3oC. 2.8 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(5-methyl1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide(4e) a) Phương trình phản ứng SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 22 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công b) Hóa chất - 0,36g (3) (2,0 mmol). - 0,39g 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2,0 mmol). - 0,28g K2CO3 (~2,0 mmol). - Acetone. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50ml. Thêm 0,28g K2CO3 (2,0 mmol) và 0,39g 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4thiadiazol-2-yl)acetamide (2,0 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong dimethylformamide: nước với tỉ lệ tương ứng 2:1 và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối thu được 0,24g hợp chất (4e) (hiệu suất 36,4%) ở dạng bột màu nâu có nhiệt độ nóng chảy 253 - 256oC. 2.9 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6- methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide(4f) a) Phương trình phản ứng b) Hóa chất - 0,33g 2-chloro-N-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (1,4 mmol). - 0,252g (3) (1,4 mmol). - 0,2g K2CO3 (~1,4 mmol). - Acetone. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 23 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công c) Cách tiến hành Hòa tan 0,252g (3) (1,4 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50ml. Thêm 0,2g K2CO3 (1,4 mmol) và 0,33g 2-chloro-N-(6- methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (1,4 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol: nước với tỉ lệ tương ứng 2:1, lọc lấy kết tủa, thu được 0,16g hợp chất (4f) (hiệu suất 28,57%) có nhiệt độ nóng chảy 230,1 – 234,2oC. 3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Các chất tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy đo nhiệt độ nóng chảy dùng mao quản Gallenkamp tại phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương , khoa Hoá học, Trường Đại học Sư Phạm Tp.Hồ Chí Minh. 3.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR Phổ 1H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO và dung môi CDC13 được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. Phổ 13 C-NMR của các hợp chất được ghi trên máy đo phổ 125MHz trong dung môi DMSO và dung môi CDC13 được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. 3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.   SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 24 Khóa luận tốt nghiệp   GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) 1.1. Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa thiourea và acetyl acetone xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn một là phản ứng cộng nucleophile, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai cặp electron tự do trên nguyên tử nitrogen tấn công vào carbon của nhóm carbonyl trong phân tử acetyl acetone; Giai đoạn hai xảy ra phản ứng tách nước. Sơ đồ phản ứng như sau: Sản phẩm tạo thành có dạng tinh thể hình kim, màu vàng sáng có một số đặc tính sau đây: Là chất rắn, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều hơn trong nước nóng và dễ dàng tan trong ethanol.   SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 25 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công   1.2 Phân tích phổ   Hình 1. Phổ IR của hợp chất (1) Trên phổ hồng ngoài của chất (1) vân phổ hấp thụ tù rộng trải dài từ 2540cm-1 – 3188cm-1 đặc trưng cho hidro linh động của nhóm SH hoặc NH. Ngoài ra, còn có vân phổ hấp thụ của nhóm C=C, C=N trong vòng thơm, không thấy xuất hiện các vân phổ của nhóm C=O, NH2 trong hợp chất ban đầu. Chính vì vậy, chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã xảy ra và hợp chất (1) đã được tổng hợp thành công. Mặt khác, trên phổ còn có sự xuất hiện của vân phổ C=S tại 1188cm-1 và vân phổ của nhóm NH ở vùng 3188cm-1 điều này thể hiện rõ ràng hiện tượng tautomer của hợp chất (1) như sau: SH N H 3C S N N CH 3 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol H 3C NH CH 3 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione   Ngoài những tín hiệu trên, phổ IR của hợp chất (1) còn xuất hiện những tín hiệu đặc trưng sau:   = 3034cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan   Trang 26