Tài liệu Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh hoạt của các phức chất Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất thiosemicacbazon

ðẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ðẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ BÍCH HƯỜNG TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II), Ni(II) VỚI MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICACBAZON LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2012 ðẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ðẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Thị Bích Hường TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II), Ni(II) VỚI MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICACBAZON Chuyên ngành: Hóa vô cơ Mã Số: 62 44 25 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. Trịnh Ngọc Châu Hà Nội - 2012 MỤC LỤC MỞ ðẦU.....................................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.......................................................................................3 1.1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ .....................................3 1.1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon.....................................................3 1.1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon.................4 1.2. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG .............................................................................................................9 1.3. GIỚI THIỆU VỀ PALAðI VÀ NIKEN ........................................................14 1.3.1. Giới thiệu chung ......................................................................................14 1.3.2. Khả năng tạo phức ...................................................................................14 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT.................................17 1.4.1. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại .....................................................17 1.4.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ..............................................19 1.4.3. Phương pháp phổ khối lượng ..................................................................26 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................................31 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM.........31 2.1.1. Phương pháp nghiên cứu .........................................................................31 2.1.2. Hóa chất ...................................................................................................31 2.1.3. Kỹ thuật thực nghiệm ..............................................................................32 2.1.3.1. Các ñiều kiện ghi phổ ...........................................................................32 2.1.3.2. Các phần mềm hỗ trợ giải phổ..............................................................32 2.1.3.3. Xác ñịnh hàm lượng kim loại trong phức chất .....................................34 2.1.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các phối tử và các phức chất [48], [103], [105] ........................................................................................................35 2.2. TỔNG HỢP PHỐI TỬ VÀ PHỨC CHẤT ....................................................38 2.2.1. Tổng hợp phối tử .....................................................................................38 2.2.2. Tổng hợp các phức chất...........................................................................41 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN............................................................44 3.1. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH HÀM LƯỢNG KIM LOẠI CỦA CÁC PHỨC CHẤT ....................................................................................................................44 3.2. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI CÁC PHỐI TỬ H2L1 (H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr và H2pthpyr) ......................45 3.2.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr, H2pthpyr và các phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II)................................45 3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của các phối tử H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr và H2pthpyr.......................................................................49 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của các phức chất M(thpyr)NH3, M(mthpyr)NH3, M(athpyr)NH3 và M(pthpyr)NH3 (M: Pd(II), Ni(II)) .............56 3.2.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thpyr)NH3, M(mthpyr)NH3, M(athpyr)NH3 và M(pthpyr)NH3 (M: Pd(II), Ni(II)) ........................................62 3.3. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CÁC PHỨC CHẤT CỦA Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI CÁC PHỐI TỬ HL2 (Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz)...................................64 3.3.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz và phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II)......................................................64 3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của các phối tử Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz .............................................................................................67 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của các phức chất M(thbz)2, M(mthbz)2, M(athbz)2 và M(pthbz)2 (M: Pd(II), Ni(II)) ...................................73 3.3.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thbz)2, M(mthbz)2, M(athbz)2 và M(pthbz)2 (M: Pd(II), Ni(II)).............................................................................78 3.4. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CÁC PHỨC CHẤT CỦA Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI CÁC PHỐI TỬ HL3 (Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp)............................82 3.4.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử Hthacp, Hmthacp, Hathacp, Hpthacp và phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II) .......................................82 3.4.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của các phối tử Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp...........................................................................................84 3.4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các phức chất M(thacp)2, M(mthacp)2, M(athacp)2 và M(pthacp)2 (M: Pd(II), Ni(II)) ...................................................89 3.4.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thacp)2, M(mthacp)2, M(athacp)2 và M(pthacp)2 (M: Pd(II), Ni(II)) .........................................................................101 3.5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỐI TỬ VÀ CÁC PHỨC CHẤT ......................................................................................110 3.5.1. Hoạt tính kháng sinh của các phối tử và các phức chất.........................110 3.5.3. Khả năng gây ñộc tế bào thường của phức chất ....................................114 KẾT LUẬN.............................................................................................................116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ ðà CÔNG BỐ LIÊN QUAN ðẾN LUẬN ÁN ...............................................................................118 TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................119 PHỤ LỤC…………………………………………………………………………135 CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN 1 H - NMR: Phổ cộng hưởng từ proton 13 C - NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C IR, FT-IR: Phổ hấp thụ hồng ngoại MS: Phổ khối lượng ESI - MS: Phổ khối lượng ion hóa bằng phun electron IC50: nồng ñộ ức chế 50% MIC: nồng ñộ ức chế tối thiểu MBC: nồng ñộ diệt hết khuẩn tối thiểu EDTA: axit etylenñiamintetraaxetic COOH HOOC N HOOC Hth: thiosemicacbazit Hmth: N(4)-metyl thiosemicacbazit Hath: N(4)-allyl thiosemicacbazit Hpth: N(4)-phenyl thiosemicacbazit pyr: axit pyruvic bz: benzanñehit acp: axetophenon H2 C H2 C N COOH H2thpyr: thiosemicacbazon axit pyruvic H2mthpyr: N(4)-metyl thiosemicacbazon axit pyruvic H2athpy: N(4)-allyl thiosemicacbazon axit pyruvic H2pthpy: N(4)-phenyl thiosemicacbazon axit pyruvic Hthbz: thiosemicacbazon benzanñehit Hmthbz: N(4)-metyl thiosemicacbazon benzanñehit Hathbz: N(4)-allyl thiosemicacbazon benzanñehit Hpthbz: N(4)-phenyl thiosemicacbazon benzanñehit Hthacp: thiosemicacbazon axetophenon Hmthacp: N(4)-metyl thiosemicacbazon axetophenon Hathacp: N(4)-allyl thiosemicacbazon axetophenon Hpthacp: N(4)-phenyl thiosemicacbazon axetophenon H2L1: dãy các thiosemicacbazon axit pyruvic: H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr, H2pthpyr HL2: dãy các thiosemicacbazon benzanñehit: Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz HL3: dãy các thiosemicacbazon axetophenon: Hthacp, Hmthacp, Hathacp, Hpthacp DANH MỤC CÁC BẢNG TT Tên bảng Trang 1.1. Các dải hấp thụ thụ chính trong phổ IR của thiosemicacbazit 18 1.2. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của Hth 23 1.3. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của Hmth 24 1.4. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của Hmth 24 1.5. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của Hpth 24 1.6. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của Hpth 24 1.7. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của bz 25 1.8. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của bz 25 1.9. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của acp 25 1.10. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của acp 25 1.11. Các tín hiệu trong phổ 1H - NMR của pyr 26 1.12. Các tín trong phổ 13C - NMR của pyr 26 2.1. Các hợp chất cacbonyl và thiosemicacbazon tương ứng 40 2.2. Các phức chất, màu sắc và một số dung môi hòa tan chúng 43 3.1. Kết quả phân tích hàm lượng kim loại trong các phức chất 44 3.2. Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các 48 phối tử H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr, H2pthpyr và phức chất của chúng với Pd(II), Ni(II) 3.3. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của các phối 55 tử trong dãy H2L1: H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr và H2pthpyr 3.4. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của các phối 55 tử trong dãy H2L1: H2thpyr, H2mthpyr, H2athpyr và H2pthpyr 3.5. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của các phức 59, 60 chất M(thpyr)NH3, M(mthpyr)NH3, M(pthpyr)NH3 (M: Pd(II), Ni(II)) M(athpyr)NH3 và 3.6. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của các phức chất M(thpyr)NH3, M(mthpyr)NH3, M(athpyr)NH3 61 và M(pthpyr)NH3 (M: Pd(II), Ni(II)) 3.7. Khối lượng mol của các phức chất dãy M(L1)NH3 theo công thức 63 phân tử giả ñịnh và thực nghiệm 3.8. Cường ñộ tương ñối các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử của 63 trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Pd(thpyr)NH3 3.9. Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các 65 phối tử Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz và phức chất của chúng với Pd(II), Ni(II) 3.10. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của các phối 71 tử trong dãy HL2: Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz 3.11. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của các phối 72 tử trong dãy HL2: Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz 3.12. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của các phức 75, 76 chất M(thbz)2, M(mthbz)2, M(athbz)2 và M(pthbz)2 (M: Pd(II), Ni(II)) 3.13. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của các phức 77 chất M(thbz)2, M(mthbz)2, M(athbz)2 và M(pthbz)2 (M: Pd(II), Ni(II)) 3.14. Khối lượng mol của các phức chất trong dãy M(L2)2 theo công thức 78 phân tử giả ñịnh và thực nghiệm 3.15. Cường ñộ tương ñối của các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử 79 trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Pd(thbz)2 3.16. Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các 84 phối tử Hthacp, Hmthacp, Hathacp, Hpthacp và phức chất của chúng với Pd(II), Ni(II) 3.17. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong 1H - NMR của các phối tử 88 dãy HL3: Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp trong dung môi CDCl3 3.18. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của các phối 89 tử trong dãy HL3: Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp trong dung môi CDCl3 3.19. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của các phức 92, 93 chất M(thacp)2, M(mthacp)2, M(athacp)2 và M(pthacp)2 (M: Pd(II), Ni(II)) trong dung môi CDCl3 3.20. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C - NMR của các phức 94 chất M(thacp)2, M(mthacp)2, M(athacp)2 và M(pthacp)2 (M: Pd(II), Ni(II)) trong dung môi CDCl3 3.21. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H - NMR của phức 100 chất Ni(thacp)2, Pd(thacp)2, Pd(mthacp)2, Pd(athacp)2 trong dung môi DMSO 3.22. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13 C - NMR của phức 101 chất Pd(thacp)2 , Pd(mthacp)2 , Pd(athacp)2, Hpthacp và Pd(pthacp)2 trong DMSO 3.23. Khối lượng mol của các phức chất trong dãy M(L3)2 theo công thức 102 phân tử giả ñịnh và thực nghiệm 3.24. Cường ñộ tương ñối của các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử 102 trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Ni(thacp)2 3.25. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm ñịnh 3.26. Giá trị IC50, MIC và MBC(µM) của một số phối tử và phức chất 111, 112 113 3.27. Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây ñộc tế bào của phức chất 114 3.28. Kết quả nghiên cứu khả năng gây ñộc trên tế bào gan chuột của 115 phức chất DANH MỤC CÁC HÌNH TT Tên hình Trang 1.1. Một số phức chất của thiosemicacbazon hai càng 6 1.2 Một số phức chất của thiosemicacbazon ba càng 7 1.3 Phức chất của thiosemicacbazon 4 càng và 5 càng 8 1.4 Phức chất của thiosemicacbazon một càng 8 1.5 Mô hình tạo phức của Pd(II) và Ni(II) với ñimetylglyoxim 15 1.6 Cấu trúc tinh thể của hai phức chất Pd(II) và Ni (II) với 16 (amino)(photphin)cacben (a,b) bis (xyano metanit) palañi (c) 1.7 Phức chất của Pd(II), Ni(II) với một số thiosemicacbazon 16 1.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (chuẩn) của thiosemicacbazit (Hth) 23 1.9 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của N(4)-metyl thiosemicacbazit 24 (Hmth) 1.10 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C (chuẩn) của N(4)-metyl 24 1.11 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của N(4)-phenyl thiosemicacbazit 24 thiosemicacbazit (Hpth) 1.12 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C (chuẩn) của N(4)-phenyl 24 thiosemicacbazit 1.13 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của benzanñehit (bz) 25 1.14 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (chuẩn) của benzanñehit 25 1.15 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của axetophenon (acp) 25 1.16 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (chuẩn) của axetophenon 25 1.17 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của axit pyruvic (pyr) 26 1.18 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (chuẩn) của axit pyruvic 26 3.1 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phối tử H2thpyr 47 3.2 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Pd(thpyr)NH3 47 3.3 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Ni(thpyr)NH3 47 3.4 Phổ cộng hưởng từ proton của thiosemicacbazit (Hth) 50 3.5 Phổ cộng hưởng từ proton của N(4)-allyl thiosemicacbazit (Hath) 50 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của N(4)-allyl thiosemicacbazit 50 3.7 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử H2thpyr 51 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phối tử H2thpyr 51 3.9 Phổ cộng hưởng từ proton của H2pthpyr mô phỏng (a) và thực 52 nghiệm (b) 3.10 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phối tử H2pthpyr mô phỏng (c) 52 và thực nghiệm (d) 3.11 Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thpyr)NH3 56 3.12 Phổ cộng hưởng từ nhân 13C của phức chất Pd(thpyr)NH3 58 3.13 Phổ khối lượng của phức chất Pd(thpyr)NH3 62 3.14 Phổ khối lượng của phức chất Ni(thpyr)NH3 62 3.15 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phối tử Hthbz 65 3.16 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Pd(thbz)2 65 3.17 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Ni(thbz)2 65 3.18 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hthbz 68 3.19 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phối tử Hthbz 68 3.20 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthbz mô phỏng (a) và thực 70 nghiệm (b) 3.21 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phối tử Hpthbz mô phỏng (c) và 70 thực nghiệm (d) 3.22 Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thbz)2 73 3.23 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phức chất Pd(thbz)2 74 3.24 Phổ khối lượng của phức chất Pd(thbz)2 78 3.25 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phối tử Hthacp 83 3.26 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Pd(thacp)2 83 3.27 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Ni(thacp)2 83 3.28 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hthacp trong dung môi CDCl3 86 13 3.29 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân C của phối tử Hthacp trong dung môi CDCl3 86 3.30 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthacp mô phỏng (a) và 87 thực nghiệm (b) 3.31 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phối tử Hpthacp mô phỏng (c) 87 và thực nghiệm (d) 3.32 Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thacp)2 trong dung môi 90 CDCl3 3.33 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C của phức chất Pd(thacp)2 trong 90 3.34 Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thacp)2 trong dung môi 95 dung môi CDCl3 DMSO 3.35 Dạng phóng to của phổ cộng hưởng từ proton của phức chất 95 Pd(thacp)2 trong dung môi DMSO 3.36 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C của phức chất Pd(thacp)2 trong 96 3.37 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthacp trong dung môi 97 dung môi DMSO DMSO 3.38 Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(pthacp)2 trong dung môi 97 DMSO 3.39 Dạng phóng to của phổ cộng hưởng từ proton của phức chất 98 Pd(pthacp)2 trong dung môi DMSO 3.40 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C của phối tử Hpthacp trong dung môi 98 DMSO 3.41 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C của phức chất Pd(pthacp)2 trong 99 dung môi DMSO 3.42 Phổ khối lượng của phức chất Ni(thacp)2 102 MỞ ðẦU Nghiên cứu về phức chất là hướng luôn dành ñược sự quan tâm của nhiều nhà hóa học, dược học và sinh - y học... Các thiosemicacbazon là các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng tạo nên nhiều phức chất với kim loại chuyển tiếp rất phong phú về số lượng, ña dạng về cấu trúc và tính chất. Nhiều phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazit và dẫn xuất của nó là thiosemicacbazon còn có hoạt tính sinh học mạnh mẽ. Từ rất sớm, người ta ñã phát hiện hoạt tính diệt nấm, diệt khuẩn của thiosemicacbazit và các thiosemicacbazon [1, tr. 13 - 14]. Sau năm 1960, người ta phát hiện ra phức chất Cis platin [Pt(NH3)2Cl2] có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư thì rất nhiều nhà hóa học và dược học chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp, ñặc biệt là các kim loại nhóm VIIIB, cùng nhóm với platin [4, tr. 34 - 45], [7, tr. 50 - 55], [9], [10], [18], [86], [98]. Phức chất thiosemicacbazon còn ñược dùng ñể phát hiện, tách và ñịnh lượng các ion kim loại trong hoá học phân tích. Khả năng tạo phức của thiosemicacbazon cũng ñược sử dụng ñể làm tăng tính bám dính lên bề mặt của kim loại trong lĩnh vực mạ ñiện hoặc làm tác nhân ức chế quá trình ăn mòn, phá huỷ bề mặt kim loại trong thực tế... Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, kể cả hoạt tính chống ung thư của các phức chất thiosemicacbazon ñược ñăng trên các tạp chí Hóa học, Dược học, Y sinh học v.v... như Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry v.v... Các công trình nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại, nghiên cứu cấu tạo của các phức chất tạo thành bằng các phương pháp khác nhau và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng. Mục tiêu của các nghiên cứu này là tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ñồng thời ñáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác 1 như không ñộc, không gây hiệu ứng phụ ñể dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và vật nuôi v.v... Ngoài ra, nhiều nhà khoa học còn hy vọng rằng khi số lượng ñủ lớn các thiosemicacbazon khác nhau và phức chất của chúng ñược tổng hợp và thử hoạt tính sinh học có thể cho phép rút ra những kết luận xác ñáng về quan hệ cấu tạo hoạt tính sinh học của các hợp chất loại này. Từ ñó tiến tới việc thiết kế, tổng hợp ñịnh hướng các hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn ñề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất thiosemicacbazon” Bản luận án tập trung giải quyết những vấn ñề sau: - Tổng hợp một số phối tử là thiosemicacbazon không và có nhóm thế no (metyl), không no (allyl) hay thơm (phenyl) ở vị trí N(4) với các hợp chất cacbonyl khác nhau là axit pyruvic, benzanñehit và axetophenon. - Tổng hợp các phức chất của các phối tử trên với Pd(II) và Ni(II) là hai kim loại thuộc nhóm VIIIB, cùng nhóm với platin. Phân tích hàm lượng kim loại trong các phức chất. - Nghiên cứu các hợp chất tổng hợp ñược bằng các phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C ñể xác ñịnh công thức phân tử, cách phối trí của các phối tử và công thức cấu tạo của các phức chất. - Thử khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và khả năng gây ñộc với tế bào thường của các phối tử và phức chất nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít ñộc hại, có thể dùng làm ñối tượng nghiên cứu tiếp theo trong y và dược học. Chúng tôi cũng hy vọng rằng những kết quả thu ñược sẽ ñóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazon và lĩnh vực nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu tạo và hoạt tính sinh học của các hợp chất loại này. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt ñộ nóng chảy 181-183oC, có công thức cấu tạo: (1) Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch H2N (2) d NH a C c H2N b S (1) o a=118.8 o b=119.7 o c=121.5 o d=122.5 N = (2) N = C(4) = N = S = -0.051 0.026 -0.154 0.138 -0.306 (4) Trong ñó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2 [1, tr. 10], [23]. Khi thay thế một nguyên tử hiñro của nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiñrocacbon ta thu ñược các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như: N(4)-metyl thiosemicacbazit, N(4)-allyl thiosemicacbazit, N(4)-phenyl thiosemicacbazit… Thiosemicacbazit hay các dẫn xuất của nó ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ ñồ: (a) (b) Sơ ñồ 1.1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trường hợp cộng bình thường (a) và trong môi trường axit (b) 3 Phản ứng này xảy ra trong môi trường axit, theo cơ chế AN. Trong hai nhóm NH2 của phân tử thiosemicacbazit, chỉ có nguyên tử N(1) là mang ñiện tích âm nên chỉ có nhóm N(1)H2 tham gia ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Phản ứng này dễ xảy ra ñến mức thường ñược ứng dụng ñể nhận biết và phát hiện các hợp chất cacbonyl [5]. 1.1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon Jensen là người ñầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit [1, tr. 13 - 14]. Ông ñã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với ñồng(II), niken(II), coban(II) và ñã chứng minh rằng trong các hợp chất này, thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử lưu huỳnh và nitơ của nhóm hiñrazin (N(1)H2). Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, ñồng thời xảy ra sự di chuyển nguyên tử H từ nhóm imin sang nguyên tử lưu huỳnh và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. Sự tạo phức xảy ra theo sơ ñồ: Phức dạng cis cấu hình dạng trans cấu hình dạng cis Phức dạng trans Sơ ñồ 1.2. Sự tạo phức của thiosemicacbazit Sau công trình của Jensen, nhiều tác giả khác cũng ñã ñưa ra kết quả nghiên cứu của mình về sự tạo phức của thiosemicacbazit với kim loại chuyển tiếp. Khi nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với niken(II) và kẽm(II) bằng phương pháp từ hoá, phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại... các tác giả [25], [28], [100] cũng ñưa ra kết luận liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với ion kim loại ñược thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N - hiñrazin 4 (N(1)), ñồng thời trong phức chất, phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng ñược khẳng ñịnh khi các tác giả nghiên cứu phức của niken(II), palañi(II) và platin(II) với thiosemicacbazit [23], [25], [106], [123]. Chẳng hạn, trong phức chất Ni(th)2(H2O)2(NO3)2 (th:thiosemicacbazit), thiosemicacbazit tạo liên kết phối trí với ion kim loại qua hai nguyên tử cho là N, S và phức chất này có cấu hình bát diện [23]. Trong ña số các trường hợp, thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis và ñóng vai trò như một phối tử hai càng [23], [25]. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, do khó khăn về hoá lập thể, thiosemicacbazit ñóng vai trò như một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi ñó liên kết ñược thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ ñiển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I), Cu(II), Fe(II) hay Co(II) [8], [24], [68], [114]. Tóm lại, thiosemicacbazit thường có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí bằng hai và liên kết ñược thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hiñrazin. ðể thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyển nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S. Năng lượng này ñược bù trừ bởi năng lượng dư ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng ñóng vòng [1, tr. 13]. Phức chất của các thiosemicacbazon dành ñược sự quan tâm chú ý nhiều từ khi Domagk phát hiện ra hoạt tính sinh học mạnh mẽ của một số thiosemicacbazon. Do sự ña dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các phức chất thiosemicacbazon trở nên phong phú cả về số lượng và tính chất. Tuỳ thuộc vào số lượng nhóm cho electron có trong phân tử mà các thiosemicacbazon có thể là phối tử 2 càng, 3 càng hay 4 càng [39], [56], [63], [75], [79], [91], [113] ... Cũng như thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực ñại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa thêm những nguyên tử cho electron khác thì liên kết giữa phối tử và ion kim loại ñược thực hiện qua các nguyên tử cho là N(1), S của phần khung thiosemicacbazit và lúc ñó thiosemicacbazon là phối tử hai càng [4, tr. 7 - 8], [7, tr 50 55], [26], [44], [97], [110], [119]. Sự tạo phức xảy ra theo sơ ñồ: 5 dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ ñồ 1.3. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng Cấu tạo của một số phức chất với thiosemicacbazon hai càng ñã ñược ñưa ra trong các công trình [4, tr. 45 - 94], [7, tr 56 - 142], [46], [53], [97] và sau ñây là hai ví dụ: NH N S O N S H Pt H C O C S N N S NH Phức chất của Pt(II) với N(4)-phenyl Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazon furanñehit thiosemicacbazon axetophenon Hình 1.1. Một số phức chất của thiosemicacbazon hai càng ðôi khi, do khó khăn về mặt lập thể mà thiosemicacbazon vẫn tồn tại ở dạng thion trong phức chất. Tác giả [88] ñã nghiên cứu và ñưa ra công thức cấu tạo của phức chất giữa các dẫn xuất N(4) của thiosemicacbazon 5-nitrothiophen-2- Phức chất của p-toluñin thiosemicacbazon 5nitrophen-2-cacboxanñehit với Pd(II) cacboxanñehit với Pd(II). Trong ñó, cả N(1) và S ñều tham gia phối trí với Pd(II) như công thức ñưa ra trong hình trên. Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này ñược nối với nguyên tử N-hiñrazin (N(1)) qua hai hay ba 6