Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic

  • Số trang: 73 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 155 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HCM ---------- KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Đề tài: Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: Sv Đặng Thùy Trinh Niên khóa: 2008- 2012 Thành phố Hồ Chí Minh Tháng 4- 2012 LỜI CẢM ƠN Lời cảm ơn đầu tiên em xin gửi đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ em tận tình trong quá trình em thực hiện đề tài. Em cũng chân thành cảm ơn các thầy cô trong tổ Hóa hữu cơ, thầy cô quản lý Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ và tất cả các thầy cô trong khoa Hóa học đã hỗ trợ cho em rất nhiều để hoàn thành khóa luận. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị khóa trên đã chỉ bảo em rất nhiều. Gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ em những lúc khó khăn. Em xin gửi đến tất cả mọi người lời chúc sức khỏe, thành công và hạnh phúc. TP. Hồ Chí Minh, ngày 5/4/2012 Sinh viên Đặng Thùy Trinh Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................... 0 MỤC LỤC ............................................................................................................ 1 LỜI MỞ ĐẦU ...................................................................................................... 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................... 4 I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE .................................................................................... 4 I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC......... 4 I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone ........................................................................................... 7 I.2.2Phản ứng với cetoacid .................................................................................................... 9 I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone ........................................................................................ 9 I.2.4 Phản ứng với cetone vòng ........................................................................................... 10 I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC ................................................................................ 11 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ....................................................................... 20 II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM ..................................................................................... 20 II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT .................................................................................... 20 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ...................... 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 27 III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) .......... 27 3.1.1 Phương trình phản ứng ............................................................................................... 27 3.1.2 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................... 27 3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng ............................................................... 28 3.1.4 Sản phẩm..................................................................................................................... 29 III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) ... 30 III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) .......... 33 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 1 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4CARBOHYDRAZIDE (4)........................................................................................... 36 III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE3-THIOL (5) ................................................................................................................. 40 III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE5-THIONE (6) .............................................................................................................. 44 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................... 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 50 PHỤ LỤC ........................................................................................................... 52 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 2 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “ Tổng hợp hữu cơ” đóng một vai trò vô cùng to lớn. Số lượng các chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng dụng của chúng vào thực tế ngày càng đa dạng và phong phú. Trong đó, các hợp chất dị vòng ngày càng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu bởi những ứng dụng quan trọng của chúng đối với khoa học và kỹ thuật, cũng như trong các lĩnh vực khác của đời sống. Việc nghiên cứu, tổng hợp, ứng dụng chúng vào thực tiễn cuộc sống và sản xuất trở thành yêu cầu lớn đối với các nhà khoa học hóa học. Dị vòng quinoline và dẫn xuất có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực thực phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện... Đặc biệt là những giá trị quý báu trong y học và dược học như trị sốt rét, trị ho, chống giun sán, diệt khuẩn, diệt virut, chống nấm, trị ung thư, HIV... Các dẫn xuất của acid chứa dị vòng quinoline cũng có những hoạt tính sinh học tương tự, đặc biệt là các hydrazide và hydrazide N-thế của chúng thường thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng lao mạnh. Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng quinoline, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: “ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE, DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC” Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích: Từ isatin và acetone tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, từ đó tổng hợp các dẫn xuất ester, hydrazide và các dị vòng. Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, dung môi kết tinh và phổ IR, 1H-NMR. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 3 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE Quinoline còn có các tên gọi khác như Benzo[b]pyridine, 1-benzazine, leucoline, chinoleine. Quinoline xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona mọc ở Nam Mỹ, có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200 năm. Quinoline được Rounge tách ra từ nhựa than đá năm 1834. Từ đó cho đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinoline phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược. N Công thức phân tử của quinoline là C 9 H 7 N, khối lượng phân tử: 129.16 Xét về mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử nitơ đều ở trạng thái lai hóa sp2. Các orbital p của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm cũng xen phủ với các orbital p của vòng benzene, tạo thành một hệ liên hợp khép kín trong toàn bộ phân tử phẳng. Tổng số điện tử π trong hệ liên hợp này là 10, thỏa mãn điều kiện 4n+2 cho nên hệ liên hợp có tính thơm. Trên nguyên tử nitơ, ngoài đôi điện tử π của liên kết C=N tham gia vào hệ liên hợp nói trên vẫn còn một đôi điện tử tự do phân bố trên orbital sp2 và nguyên tử nitơ này sẽ thể hiện tính base. I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC Mặc dù quinoline được tách từ nhựa than đá, nhưng các hợp chất của nó như acid quinolinecarboxylic lại không phải là sản phẩm của tự nhiên mà là sản phẩm của quá trình tổng hợp. Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinoline, đa số xuất phát từ các arylamine và hợp chất carbonyl, thực hiện quá trình tạo vòng bằng cách hình thành hai liên kết a,d; song cũng có khi hình thành các liên kết a,c hoặc chỉ a hay chỉ d [4]: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 4 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công c d C d C c C C b N a N a C C N a d C C N a C C C C N Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline được biết như phương pháp Combes, Conrad-Limpach, Doebner, Friedlander, Gould-Jacobs, Pfitzinger ... Với mục đích tổng hợp dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi sử dụng phương pháp Pfitzinger. Isatin (indoline-2,3-dione) và dẫn xuất chứa nhân indole được chú ý đến rất nhiều trong những năm gần đây bởi giá trị to lớn của chúng trong lĩnh vực y học do có nhiều hoạt tính sinh học quý giá: diệt côn trùng, chữa trị ung thư, trị viêm khớp… Isatin còn có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc trị nấm [13]. Isatin lại là nguyên liệu khá dễ tìm, do đó hóa học về isatin ngày càng được các nhà khoa học hóa học quan tâm, đặc biệt là điều chế các dẫn xuất acid quinolinecarboxylic từ isatin và dẫn xuất của nó. Dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic (acid cinchoninic) được tạo thành từ phản ứng của isatin hoặc dẫn xuất của isatin với hợp chất cetone chứa nhóm-CH 2 COtrong sự hiện diện của natri hydroxide hoặc kali hydroxide được Pfitzinger thực hiện lần đầu tiên vào cuối thế kỉ XIX, từ đó được biết đến trong hóa hữu cơ như là phản ứng Pfitzinger. Phản ứng được nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu vì phương pháp tổng hợp khá đơn giản, hiệu suất cao từ những nguồn nguyên liệu dễ tìm và hoạt tính sinh học cao được ứng dụng trong y học và dược học. O R4 N H O R6 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh COOH R4 O R5 R3 R2 R3 R2 R1 R5 N R6 R1 (1) Trang 5 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp và chuyển hóa tiếp theo tạo thành các hợp chất giống quinoline về mặt cấu trúc và nghiên cứu ứng dụng trong hóa dược. Cơ chế của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger đã được nghiên cứu thông qua sự phân lập và xác định cấu trúc của các sản phẩm trung gian hình thành trong quá trình phản ứng với sự trợ giúp của các phương pháp phổ hiện đại. Cơ chế tóm tắt của phản ứng ngưng tụ đóng vòng được đề cập trong nhiều tài liệu tham khảo[3,21]: R3 R3 R2 COOH O R4 R4 KOH,H2O R5 N H O O R5 R1 O -H2O NH2 R6 (2) R6 R3 COOH R4 R3 COOH R4 O R2 R2 -H2O R5 N R6 R5 N R1 R1 (3) R6 (4) Đầu tiên là sự thủy phân dẫn xuất isatin trong môi trường base mạnh như KOH để hình thành sản phẩm trung gian họ anilinic amine (2). Tiếp theo là sự tấn công của nguyên tử nitơ chứa đôi điện tử chưa tham gia liên kết vào nguyên tử carbon mang một phần điện tích dương của nhóm carbonyl, hình thành sản phẩm trung gian dạng base Schiff (3). Cuối cùng là phản ứng đóng vòng nội phân tử kiểu Claisen giữa nhóm benzylic carbonyl và nhóm α -methylene hoạt động của imine để hình thành dẫn xuất quinoline chứa nhóm –COOH ở vị trí C4 trong phân tử dị vòng. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 6 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Dựa vào cấu trúc ban đầu của cetone tham gia phản ứng, người ta phân loại phản ứng Pfitzinger thành các loại như: isatin tác dụng với dialkyl cetone, cetoacid, alkylarylcetone, alkylhetarylcetone, cetone vòng...[21] I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone Pfitzinger đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic từ isatin và acetone trong dung dịch kiềm lần đầu tiên vào năm 1886 [21]. COOH O O + N H Me C Me OH- O Me N (5) Tác giả đã thực hiện phản ứng trong điều kiện dung dịch NaOH 33%, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 8 giờ ở nhiệt độ 1000C thu được sản phẩm (5) với hiệu suất 80%, trong khi ở cùng điều kiện nhưng với dung dịch NaOH loãng hiệu suất chỉ đạt 50- 53%. Pfitzinger cũng nghiên cứu phản ứng của 5-methylisatin với acetone trong dung dich NaOH 5% (đun sôi vài giờ) và thu được acid 2,6-dimethylquinoline-4-carboxylic với hiệu suất 80%. Cũng theo tài liệu [21], khi isatin phản ứng với một cetone đối xứng chỉ tạo một sản phẩm duy nhất: COOH O + RH2C N H R O C CH2R OH- O N CH2R (6) Nhưng với một cetone không đối xứng sẽ tạo hai sản phẩm theo sơ đồ sau: COOH O +R1H2C N H O C COOH R1 CH2R2 O OH- + N (7) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh CH2R1 CH2R2 N R2 (8) Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Phản ứng cũng cho một sản phẩm trong trường hợp cetone không đối xứng có dạng MeCOCHR1R2 hoặc RCH 2 COCHR1R2 do phản ứng Pfitzinger chỉ xảy ra với điều kiện cetone phải chứa một nhóm methyl hoặc một nhóm methylene ở bên cạnh nhóm carbonyl. Chẳng hạn như: COOH O R1 R1 O + N H Me KOH,H2O-EtOH C t0 O N R2 R2 (9) Hoặc COOH O R1 + N H O RH2C C R R1 CH(OEt)2 KOH,H2O-EtOH t0 O N R2 CH(OEt)2 R2 (10) Trong tài liệu [22] cũng dựa trên phản ứng Pfitzinger, tác giả đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 91%), acid 2,6-dimethylquinoline-4carboxylic (hiệu suất: 94%), acid 6-bromo-2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 93%). Hỗn hợp dung dịch KOH, dẫn xuất isatin và acetone được đun hồi lưu cách thủy khoảng 8 giờ. Sau đó acid hóa bằng acid chlohydric 10% đến pH=5-6, sản phẩm tách ra dưới dạng kết tủa. COOH O R R N H O (1)KOH (2) Me2CO N R= H, Br, Me Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Me (11) Trang 8 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công I.2.2Phản ứng với cetoacid Acid pyruvic (một α -cetoacid) tác dụng với dẫn xuất isatin tạo hợp chất có hoạt tính sinh học cao và có khả năng chống sốt rét. Phản ứng được nhiều tác giả thực hiện và đã được báo cáo tổng quan trong tài liệu [21]. R1 R1 COOH O R2 O Me + R3 N H C NaOH/KOH H2O R2 COOH R3 O N R4 R4 COOH (12) R1 , R2 , R3 , R4 Điều kiện phản ứng Hiệu suất H, H, H, H KOH 33%, H 2 O,200C, 48 giờ _ H, OMe, H, H KOH, K 2 CO 3 , 200C, 2 ngày _ H, OMe, OMe, OMe KOH, H 2 O, 950C, 6 giờ _ H, Cl, H, H KOH, H 2 O, 370C, 48 giờ 62 H, H, Cl, H NaOH, H 2 O, đun sôi 8 giờ 95 Cl, H, H, H NaOH, H 2 O, đun sôi 48 giờ 30 H, H, H,Cl KOH, H 2 O, 370C, 48 giờ 54 H, Cl, H, Cl KOH, H 2 O, 370C, 48 giờ 97 I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone Alkylarylcetone rất thường được sử dụng trong phản ứng Pfitzinger. Tác giả Pfitzinger đã thực hiện phản ứng của isatin với acetophenon trong dung dịch kiềm- rượu đun ở nhiệt độ 1000C trong 6 giờ tạo sản phẩm là acid 2-phenylquinoline4-carboxylic (cinchophen) với hiệu suất 65%. Sau đó, nhiều dẫn xuất của isatin với các nhóm thế trong vòng benzene được thực hiện tương tự: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 9 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công R1 R1 COOH O R2 R2 O KOH,H2O-EtOH Me + R3 N H Ph C boiling R3 O Ph N R4 R4 (13) Các acetophenon có một, hai hay ba nhóm thế trong vòng benzene cũng cho phản ứng tương tự. Tài liệu [19] đề cập phương pháp tổng hợp, trình bày những đặc tính và hoạt tính sinh học của các hợp chất flour của acid quinoline-4-carboxylic và dẫn xuất: R COOH F O R O N H Cl OH-, H2O + Cl CH3 O N Cl Cl (14) F R=H, Br I.2.4 Phản ứng với cetone vòng Phản ứng Pfitzinger cung cấp phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các dẫn xuất acidquinoline-4-carboxylic từ những nguyên liệu dễ tìm, cetone vòng và dicetone đã được nghiên cứu cụ thể. Theo tài liệu [21], kích thước của nhóm thế kề bên nhóm carbonyl trong cetone (15) có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu suất tạo thành sản phẩm ngưng tụ. Do đó, trong trường hợp 2-methylcyclopentanone tạo acid (16) (R1= Me, R= H) với hiệu suất 78%; nhưng với 2-ethylcyclopentanone hiệu suất chỉ có 1%; và với 2-propylcyclopentanone phản ứng không xảy ra. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 10 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công COOH O R R NaOH/KOH,H2O-EtOH + N H R1 O boiling O (15) N (16) R1 I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC Tài liệu [12] trình bày chi tiết về chứng bệnh Leishmaniasis.Theo đó, Leishmania là loài trùng roi kí sinh ở đường máu và hệ lưới- mô bào, có ba giống Leishmania gây bệnh ở người là Leishmania tropica, Leishmania brazilinensis và Leishmania donovani. Hiện nay, bệnh đang phân bố rộng trên thế giới, đặc biệt là các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới. Leishmania tropica: Kí sinh trùng xâm nhập hệ lưới- mô bào ở da, gây viêm da, sần, sau đó loét kéo dài 2-10 tháng mới lành. Thường gặp ở vùng Tiểu Á, Trung Á và Tây Nam Á. Leishmania brazilinensis: Gây bệnh ở da và niêm mạc, vết loét ngoài da giống bệnh trên, ngoài ra còn có những vết loét ở miệng, hầu quản, tai và mũi, các vết loét ăn sâu, phá hủy xương và sụn. Thường gặp ở Trung Mỹ và Nam Mỹ, Nam Châu Phi. Leishmania donovani: Còn gọi là bệnh Kala azar (bệnh “sốt đen”), kí sinh trùng xuất hiện rất nhiều trong gan, lách, hạch bạch huyết, não, tủy xương, nêm mạc ruột... Bệnh nhân sốt 39-400C, ngày 2 lần sốt, tiêu chảy, sụt cân, gan to, lách to. Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong máu đều giảm, tuyến thượng thận bị suy khiến da sạm. Nếu không trị, bệnh nhân chết trong vòng 2 năm, nếu điều trị không triệt để, bệnh chuyển sang hậu Kala azar, trên da có những vùng trắng, nổi cục, chứa đầy kí sinh trùng. Bệnh này đã gặp ở Việt Nam lần đầu tiên năm 2001 và còn phát hiện loài muỗi cát Phlebotomus ở vùng châu thổ sông Hồng gây bệnh này. Bệnh có thể được điều trị bằng các chất như antimonine, diamidine, amphoterian B. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 11 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Tác giả [12] đã điều chế 13 dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic được trình bày bên dưới, các acid được kiểm tra hoạt tính trị bệnh Leishmania trong đó acid (a3) và (a7) có khả năng trị bệnh tốt nhất. COOH O O R + N H KOH CH3 t0, 6h N O HO H3C OCH3 R= (a2) (a1) OH (a3) OCH3 OH CH3 (a7) HO Ph Cl (a10) (a5) (a4) HO CH3 (a6) R (17) (a11) OCH3 (a8) (a9) OCH3 CH3 (a12) (a13) Acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (atophan, cinchophen) được tổng hợp được dùng làm thuốc hạ nhiệt, chống mệt mỏi và chữa nhiều bệnh khác[19]. Trong tài liệu [7] các acid 3-(3-substituted-indon-1-yl)-2-phenylquinoline-4carboxylicđược tổng hợp và nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, chống các nấm như Escherichia và Bacillus cereus. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 12 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CH2R1/R R= H N COOH R 1= HN HN NH NH N O MeN (18) Theo tài liệu [11], acid (19) 2-methylquinoline-4-carboxylic được tổng hợp từ phản ứng của isatin và acetone trong dung dịch kiềm. Acid (19)được chuyển hóa thành acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic monohydrate (20) khi cho phản ứng với benzaldehyde ở 110-1200C. Acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic (21) thu được từ phản ứng của acid (20) với anhydride acetic ở 1400C. Ester hóa (20) trong ethanol với xúc tác H 2 SO 4 đậm đặc cho ra ethyl 2-styrylquinoline-4-carboxylate (22). Xử lý (21) với KMnO 4 trong K 2 CO 3 ở 4-60C sẽ tạo thành acid quinoline-2,4-dicarboxylic (23). Decarboxy hóa (23) dưới tác dụng của nitrobenzene thu được acid quinoline-4carboxylic (24)... Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 13 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công COOH COOH O R C6H5-CHO CH3COCH3 dd NaOH N H O (19) N CH=CH.H2O N CH3 (20) C6H5 COOC2H5 t 0C C2H5OH (CH3CO)2O COOH CH=CH C6H5 N (22) COOH OH N N (21) CH=CH C6H5 CH2 CH (20a) C6H5 KMnO4 K2CO3 COOH COOR COOH ROH N COOH (23) (24) N N (25) CH3 Hydrazide được biết rộng rãi trong nhiều hợp chất dị vòng, chúng có nhiều ứng dụng trong y học và lâm sàng.Các dẫn xuất hydrazide được rất nhiều nhà nghiên cứu tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học của chúng, một số hoạt tính sinh học được xác định như: khả năng trị ung thư, trị HIV, chống giun sán, chống nấm, chống viêm, kháng vi sinh vật, diệt Trypanosoma, trị sốt rét... Metwally và cộng sự (2006) [9] đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất hydrazide/ hydrazone của acid 2-arylquinoline-4-carboxylic và kiểm tra hoạt tính kháng sinh vật của chúng: chống vi khuẩn cầu Staphylococus, vi khuẩn Escherichia coli và Candida albicans. Ngoài ra, còn tổng hợp 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-N’(4-nitrobenzylidene)quinoline-4-carbohydrazide. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 14 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công N OCH3 Cl NO2 O NH N (26) Hydrazide của acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (cinchophen) được tác giả [15] tổng hợp và chuyển hóa thành các dẫn xuất 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole theo sơ đồ được trình bày bên dưới. Cinchophen được ester hóa, sau đó chuyển hóa thành 2-phenylquinolyl-4-formylhydrazide (28). Đun hồi lưu (28) với isocyanate trong dung môi ethanol sẽ thu được hợp chất 1-cinchophenyamino-5-phenylcarbamide (33). Hợp chất (33) được chuyển hóa thành 2-arylamino-5-cinchopheny-1,3,4-oxadiazoline (34) trong POCl 3 . Cho (28) phản ứng với CS 2 /KOH trong dung môi ethanol nguyên chất, thu được 2-phenylquinolyl-4-potassium formylhydrazino dithioformate (29). Đun hồi lưu (29) trong lượng dư hydrazine hydrate để tạo thành 3-(2-phenylquinolyl-4-yl)4-amino-5-thio-1,2,4-triazole (30). Đun hồi lưu (30) với các dẫn xuất của acid benzoic trong POCl 3 sẽ thu được một dãy các hợp chất 32a-j. Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole có nhiều hoạt tính sinh học quý báu, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh. Tác giả cũng đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Trong đó, nhận thấy các hợp chất 32b, 32f và 32g kháng khuẩn tốt nhất. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 15 Khóa luận tốt nghiệp N Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công COOH C2H5OH N H2SO4 N2H4.H2O COOC2H5 N CONHNH2 (28) (27) CS2, KOH N S O N N PhNCO CONHNHCSK N SH NH2 (29) N CONHNHCONHPh (30) (33) Ar-COOH POCl3 N N N N S N N N N (31) N O N N NHPh S (34) N (32) N N R 32aR= p-Cl, 32b R= p-F, 32c R= p-I, 32d R= p-CH 3 , 32e R= p-Br 32f R= m-F, 32g R= m-Cl, 32h R= m-CH 3 , 32i R= m-Br, 32j R= o-Cl Ngoài ra, tác giả [18] cũng đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn xuất 2-arylquinoline-4-carboxamide theo sơ đồ bên dưới: Phản ứng giữa aryl methyl cetone với isatin trong KOH tạo acid 2-arylquinoline-4carboxylic (35). Cho (35) phản ứng với diazomethane để tạo ra (36). Tiếp theo, cho (36a) tác dụng với hydrazine hydrate để tạo thành hợp chất hydrazide của acid 2-(2pyridyl)quinoline-4-carborxylic (38). Phản ứng của 1-methyl-5-nitroimidazole-2carboxaldehyde với (38) trong ethanol sẽ tạo thành hợp chất (39). Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 16 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công O COOH O Ar-C-CH3 KOH + O N H Ar N (35) CH2N2 COOCH3 CONH(CH2)nNR2 H2N(CH2)nNR2 (36) (37) N O Ar N Ar N CONHNH2 N C-NH-N=CH N NO2 CH3 NO2 N CHO CH3 N N N N (38) (39) Ar = N a) c) b) N 2-pyridyl N 4-pyridyl N 2-pyrazinyl 37a 1 : n=3, R=CH 3 , Ar= 2-pyridyl; 37a 2 n=3, R=C 2 H 5 , Ar= 2-pyridyl; 37b: n=3, R=CH 3 , Ar= 4-pyridyl; 37c 1 : n=2, R=C 2 H 5 , Ar= 2-pyrazinyl; 37c 2 : n=3, R=CH 3 , Ar= 2-pyrazinyl; 37c 3 :n=3, R=C 2 H 5 , Ar= 2-pyrazinyl. Đặc biệt, tài liệu [10] đã trình bày phương pháp tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, ester ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylic, hydrazide Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 17 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công 2-methylquinoline-4-carbohydrazide và một loạt các dẫn xuất hydrazide N-thế: Một hỗn hợp isatin, acetone và dung dịch kiềm NaOH 20% được đun sôi trong 8 giờ và sau đó làm lạnh đến 00C, acid hóa bằng acid acetic, lọc kết tủa tách ra và kết tinh lại bằng nước cất thu được hợp chất 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) với hiệu suất 75%, có nhiệt độ nóng chảy 2430C. Nhỏ từ từ acid sulphuric vào dung dịch huyền phù của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) trong ethanol ở nhiệt độ 0-50C, sau đó đun sôi hỗn hợp thu được trong 15 giờ. Cất bớt ethanol dư và trung hòa bằng dung dịch Na 2 CO 3 để kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol thu được ester (41) với hiệu suất 70% có nhiệt độ nóng chảy 770C. Hợp chất hydrazide (42) được điều chế từ (41) với hydrazine hydrate trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 1 giờ sau đó làm lạnh, phản ứng đạt hiệu suất 98% và hợp chất (42) có nhiệt độ nóng chảy là 1780C. Từ hydrazide (42), các tác giả đã chuyển hóa thành một dãy các dẫn xuất hydarazide N-thế bằng cách đun nóng hỗn hợp (42) với lượng tương ứng dẫn xuất aryl aldehyde theo tỉ lệ mol 1:1. Hiệu suất tạo thành và nhiệt độ nóng chảy các hydrazide N-thế được trình bày ở bảng 1 bên dưới. Tuy nhiên, các dữ liệu về phổ IR, 1H-NMR vẫn chưa được tài liệu đề cập đến. COOC2H5 COOH O C2H5OH CH3COCH3 N H O NaOH N (40) CH3 H2SO4 (41) CONHNH2 H2N CH3 N Ar NH2 N NH N CHO H3C N CH3 O C H Ar (43) (42) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 18
- Xem thêm -