Tài liệu Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ Tên đề tài Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ Tên đề tài GVHD : ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH : NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI KHÓA : 2008 – 2012 Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC MỤC LỤC .......................................................................................................................1 LỜI CẢM ƠN ..................................................................................................................3 LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................................4 PHẦN 1: TỔNG QUAN .................................................................................................5 1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN ...............................................................................5 2. PHÂN LOẠI COUMARIN .....................................................................................6 2.1 Coumarin đơn giản ............................................................................................6 2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) ................................................................7 2.3 Pyranocoumarin .................................................................................................9 3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC ................................................................................12 4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT .....................................................................................................13 4.1 Phản ứng brom hóa ..........................................................................................13 4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries .............................................................13 4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử .....................................................................14 4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua .................................................................15 4.6 Phản ứng sunfo hóa .........................................................................................16 4.7 Phản ứng nitro hóa...........................................................................................16 5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT ..................16 5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann .........................................................................16 5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel.....................................................................17 5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15]........................................................................17 5.4 Phản ứng tổng hợp khác ..................................................................................18 6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG ...........................................................................18 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM ...........................................................................................20 1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ..............................................................................................20 2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ......................................................................................21 2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) ..................................................21 2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) ...................................22 2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) ..........................22 2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) ......................................23 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 1 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E).......................................24 2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) ......................................24 3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT ....26 3.1 Nhiệt độ nóng chảy..........................................................................................26 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ........................................................................................26 3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .............................................................26 PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .......................................................................27 1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) ........................................................27 1.1 Cơ chế phản ứng ..............................................................................................27 1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (A) .................................................28 2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) .........................................29 2.1 Cơ chế phản ứng ..............................................................................................29 2.2 Nhận xét về phổ IR và 1H-NMR của (B) ........................................................29 3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) ................................31 3.1 Cơ chế phản ứng ..............................................................................................31 3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1H-NMR của (C) ......................................................32 4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) .............................................34 4.1 Cơ chế phản ứng ..............................................................................................34 4.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) .................................................34 5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E) .............................................36 5.1 Cơ chế phản ứng ..............................................................................................36 5.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) .................................................36 6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) .............................................37 6.1 Cơ chế phản ứng ..............................................................................................37 6.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (F) ..................................................38 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..........................................................................41 TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................42 PHỤ LỤC ......................................................................................................................44 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 2 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, bạn bè và các em. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến tất cả mọi người đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian qua. Trước tiên tôi xin chân thành cảm ơn đến ThS. Lê Thị Thu Hương, người cô đã chỉ bảo và động viên để tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Tiến Công, người thầy đã hướng dẫn tận tình và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm Khoa Hóa, các phòng ban quản lý phòng thí nghiệm Hóa học của Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM. Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cô trong nhà trường, những người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt bốn năm học đại học. Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, các em, bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, giúp đỡ tôi trong những lúc khó khăn về học tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Tôi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất! SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 3 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU Cho đến nay rất nhiều dẫn xuất của coumarin đã được ứng dụng vào các ngành khác nhau như ngành dược phẩm, ngành mỹ phẩm, ngành thực phẩm…[4]. Một trong những dẫn xuất quan trọng của coumarin là 7-hydroxy-4-methylcoumarin với hoạt tính sinh học cao và đã được ứng dụng để chống giun sán, an thần, kháng khuẩn, chống viêm, chống đông máu…[1,5] Ngoài ra, hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin và dẫn xuất của chúng cũng đã được sử dụng trong các ngành công nghiệp như hương liệu, mỹ phẩm, phụ gia thực phẩm, huỳnh quang…[4] Nghiên cứu những dẫn xuất của chúng để mở ra nhiều hướng đi mới về tổng hợp dẫn xuất có hoạt tính cao hơn, hay kết hợp với các hợp chất khác để làm tăng hay giảm hoạt tính tùy theo mức độ yêu cầu. Theo một số tài liệu [3] những dẫn xuất đã tổng hợp được từ hợp chất 7hydroxy-4-methylcoumarin thường được thế trên nhóm hydroxy ở vị trí số 7 ,tuy nhiên những dẫn xuất thế trên vòng thơm còn chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, tôi đã thực hiện nghiên cứu đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất 7- hydroxy-4-methylcoumarin” với sự tổng hợp các hợp chất thế trực tiếp trên vòng thơm bởi các nhóm brom, nitro…[5,12] Đề tài gồm có hai nhiệm vụ chính: 1. Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin.  3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)  3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)  7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)  7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)  7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 2. Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 4 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN Coumarin là những dẫn chất α–pyron có cấu trúc C 6 -C 3 . Benzo α–pyron là chất coumarin đơn giản nhất tồn tại trong thực vật được biết từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu (hình 1). Cây này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên địa phương là “Coumarou”, do đó mà benzo α-pyron còn có tên là coumarin. 5 Benzo α–pyron còn có trong lá cây Asperula 6 odorata L. họ Cà phê, trong một số cây thuộc 7 4 3 2 chi Melilotus họ Đậu. Chất này có mùi thơm dễ O O α-pyron O O 8 Benzo α-pyron chịu, được dùng làm hương liệu. Coumarin là những chất kết tinh không màu, một số lớn dễ thăng hoa có mùi thơm. Ở dạng kết hợp glycosid thì có thể tan trong nước, ở dạng aglycon thì dễ tan trong dung môi kém phân cực. Các dẫn xuất coumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại. Ngoài ra hợp chất này còn phổ biến trong các loại cây thuốc chữa bệnh như: Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sà sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế… Chúng ta có thể thu được dẫn xuất của coumarin bằng phương pháp chiết suất trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp. [14] Hình 1: CâyDipteryx odorata Willd SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 5 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2. PHÂN LOẠI COUMARIN Cho đến nay người ta đã biết hơn 200 chất coumarin khác nhau bằng phương pháp chiết suất từ hợp chất thiên nhiên và phương pháp tổng hợp. Chúng ta có thể phân loại coumarin thành các nhóm với các đại diện tiêu biểu sau theo tài liệu tham khảo. [14] R5 2.1 Coumarin đơn giản R4 R R3 R6 R7 O O Chú thích: Glc: glucopyranoside R8 R 2.1.1 Nhóm oxycoumarin Tên chất Coumarin Điểm chảy (oC) Nhóm thế 70 Umbelliferon 223-224 R 7 = OH Skimmin 219-221 Umbelliferon -7-O-glc Neohydrangin Aesculetin Aesculin (aesculosid) Cichoriin 204 268-272 Umbelliferon -7-O-glc-glc R 6 = R 7 = OH 205 Aesculetin -6-O-glc 213-216 Aesculetin -6-O-glc 2.1.2 Nhóm alkyl-oxycoumarin (gốc alkyl thường là một gốc terpenoid) Tên chất Điểm chảy (oC) 3-methyl-4-oxycoumarin 225 Osthenol 124-125 Vellein 187-189 Osthol 83-84 7-demetylsuberosin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái 133-134 Nhóm thế R 3 = CH 3 ; R 4 = OH R7 = OH; R8 = CH 2 - = CH 2 - = CH 2 - CH=C(CH 3 ) 2 Osthenol-8-O-glc R7 = OCH 3 ;R 8 CH=C(CH 3 ) 2 R7 = OH; R6 Trang 6 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CH=C(CH 3 ) 2 Suberosin R7 87-88 = OCH 3 ; R 6 = CH 2 - CH=C(CH 3 ) 2 R 7 = OH; Ostruthin 117-119 R 6 = CH 2 -CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 CH=(CH 3 ) 2 R 5 = R 7 = OCH 3 ; Aculeatin 113 R6 = CH2 CH C(CH3)2 O R 7 = OCH 3 ; Meransin (oxydosthol) 98 R8 = CH2 CH C(CH3)2 O 2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) 2.2.1 Nhóm 6,7 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm psoralen) R5 R4 R4' R5 ' R3 O O O R8 Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế Psoralen 161-163 R3  R8 = H Bergaptol 276-282 R 5 = OH Bergapten 188-191 R 5 = OCH 3 Xanthotoxol 252-253 R 8 = OH Xanthotoxin 146-147 R 8 = OCH 3 Imperatorin 102-105 R 8 = OCH 2 -CH=C(CH 3 ) 2 Isoimperatorin 112-114 R 5 = OCH 2 -CH=C(CH 3 ) 2 Prangenin 113-114 Oxypeucedanin (racemic) SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái 141-143 R8 = OCH2 CH C(CH3)2 O R5 = OCH2 CH C(CH3)2 O Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2.2.2 Nhóm dihydro 6:7 furanocoumarin R 5' Tên chất O O O O Điểm chảy (oC) Nodakenetin R5' = 195-197 Nodakenin 189 Marmesinin C(CH3)2 (vị trí β) OH 215-219 Marmesin Nhóm thế R5' = C(CH3)2 O-glc Đồng phân đối quang của Nodakenetin Marmesin-β-glucosid 2.2.3 Nhóm 7:8 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm angelicin) R5 R4 R6 R3 O R2 ' Tên chất O O R3' Điểm chảy (oC) Nhóm thế Angelicin 138-140 Các nhóm thế = H Isobergapten 218-222 R 5 = OCH 3 Sphondin 192-193 R 6 = OCH 3 Pimpenellin 117-119 R 5 = R 6 = OCH 3 187-189 R2' = Oroselon C CH2 CH3 Oroselol SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái 154-156 R2' = CH3 C OH CH3 Trang 8 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2.2.4 Nhóm dihydro 7:8 furanocoumarin H3C O H3C R Tên chất O O R3' Điểm chảy (oC) Athamantin R 58-60 Archangellicin Nhóm thế = R3’ = OCO-CH 2 - CH(CH 3 ) 2 R = R3' = OCO C 100-102 CH3 CH CH3 R = OCOCH 3 Edultin 138-140 R3' = OCO C CH3 CH CH3 Peucenidin R = OCO-CH=C(CH 3 ) 2 ; 124-125 R 3 = OCOCH 3 2.3 Pyranocoumarin 2.3.1 Nhóm 6:7 pyranocoumarin (nhóm xanthyletin) R5 H3C O H3C Tên chất O O R8 Điểm chảy (oC) Nhóm thế Xanthyletin 128-131 R5 = R8 = H Luvangetin 108-109 R 5 = H; R 8 = OCH 3 Xanthoxyletin 132-133 R 5 = OCH 3 ; R 8 = H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 9 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2.3.2 Nhóm dihydro 6:7 pyranocoumarin Ví dụ chất decursin, xanthalin H3 C OR4' O C HC C O R5'O H3C H3C H3 C O O H3C H3 C O Decursin O O O Xanthalin CH3 O R4' = R5' = C C CH CH3 2.3.3 Nhóm 7:8 pyranocoumarin Ví dụ chất seselin O O H3 C O Seselin H3 C 2.3.4 Nhóm dihydro 7:8 pyranocoumarin Ví dụ chất xanthogalin, samidin O O H3C H3C O H3C O O O H3C H O OCOCH3 H3C O Xanthogalin CH3 H O O Samidin H3C CH3 2.3.5 Nhóm 5:6 pyranocoumarin Nhóm này ít gặp trong cây. Chất alloxanthoxyletin và avicennin là ví dụ. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 10 Khóa luận tốt nghiệp H3 C GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CH3 H3 C O H3CO O O CH3 O H3CO Avicennin O O Alloxanthoxyletin Trên đây là những nhóm chính, ngoài ra còn một số nhóm khác như: 3-phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin có trong Derris scandens. Coumestan, ví dụ wedelolacton có trong cây Sài đất – Wedelia calendulacea 4-phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u – Calophyllum Chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C có trong vỏ rễ của một loài viễn chí – Polygala fruticosa Coumarinolignan, ví dụ jatrophin có trong cây dầu mè – Jatropha curcas Catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides Bis-coumarin có cấu trúc do 2 phân tử coumarin nối với nhau theo dây nối C-C (5-8’, 3-7’, 6-8’, 3-8’) hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7’, 7-8’) Triscoumarin có cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau. O H3CO O O O OH O OH OH OH OH Wedelolacton Scandenin R2 CO H3CO O O O O O O O Calophyloid SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái O Frutinon A R1=R2=H Frutinon B R1=OMe, R2=H Frutinon C R1=H, R2=OH R1 Trang 11 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công H3CO OH O OH O O O O O O Jatrophin OH Phyllocoumarin OCH3 OCH3 Nếu đổi vị trí nhóm carbonyl với dị tố oxy OH trong benzo-α-pyron thì ta có isocoumarin, ví dụ O hydrangenol có trong một số cây thuộc chi Hydrangea họ Thường sơn. OH O Hydrangenol 3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC Qua hầu hết các chất thuộc các nhóm coumarin nói trên, ta luôn luôn thấy có nguyên tử oxy nối vào C-7 nên có thể coi tất cả các dẫn chất coumarin đều xuất phát từ umbelliferon. Coumarin thuộc nhóm các hợp chất phenol nhưng phần lớn các nhóm OH phenol được ether hóa bằng nhóm CH 3 hay bằng một mạch terpenoid có từ 1-3 đơn vị isoprenoid. Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dạng glycosid, nếu có thì mạch đường thường đơn giản, hay gặp là glucose, đôi khi là glucose-glucose hoặc glucosec-xylose. Trong nhóm dihydrofuranocoumarin và dihydropyranocoumarin người ta đã phân lập được nhiều dẫn chất acyl. Những dẫn chất acylcoumarin này trước đây thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất vì rất dễ bị thủy phân, đặc biệt ở môi trường kiềm. Các acid tham gia để tạo thành este hay gặp là acid acetic, angelic, tiglic, isovalerianic, 2-methylbutyric. [14] Người ta cho rằng các dẫn chất 6 hay 8 isoprenylcoumarin đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất pyranocoumarin. Nếu mạch isoprenyl bị epoxy hóa thì sự đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất furanocoumarin. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 12 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công O 6 7 HO O HO O O pyranocoumarin O furanocoumarin HO 7 O 8 HO O O O O 4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT 4.1 Phản ứng brom hóa Theo tài liệu [12], việc thế brom vào vòng thơm được thực hiện như sau: Hỗn hợp của coumarin và acid acetic đun nóng ở 60oC, sau đó thêm từ từ hỗn hợp brom trong acid acetic vào khuấy đều trong 3 giờ. Lúc này có sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br 2 tách HBr. Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin. Giai đoạn 2: tách HBr. CH3 H3C H Br2 HO O O CH3 Br Br -HBr Br HO O O HO O O 4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries Theo tác giả [9], 7-hidroxy-4-methylcoumarin (A) được acyl hóa bằng anhydride acetic để tạo hợp chất (1), hợp chất này dưới tác động của xúc tác AlCl 3 ở nhiệt độ 130oC sẽ tạo thành hai hợp chất (2) và (3), là các sản phẩm của sự chuyển vị nhóm acyl nối với O ở vị trí thứ 7 của hợp chất (1) sang vị trí thứ 6 và thứ 8 như sau: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 13 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CH3 CH3 O (CH3CO)2O O HO AlCl3 O O H3C O CH3 O CH3 O 130oC (1) (A) O HO O O HO O (3) (2) Khi vị trí số 8 bị chiếm đóng, nhóm acyl sẽ chuyển sang vị trí số 6: CH3 O AlCl3 O H3C O O H3C 150oC O CH3 HO (4) C2H5 O C2H5 O (5) 4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử Phỏng theo TLTK [4]. Khi dùng dư xúc tác AlCl 3 , 7-cloroacetoxy-4-methylcoumarin (6) và các hợp chất furocoumarin có cấu trúc tương tự cho phản ứng đóng vòng nội phân tử để tạo ra các hợp chất có cấu trúc tương tự như hợp chất (8): CH3 CH3 AlCl3 O Cl CH3 O O o 150 C O (6) AlCl3 HO O O Cl O O O (7) O O (8) Nếu ở vị trí số 8 có nhóm chiếm đóng thì sự đóng vòng nội phân tử xảy ra đối với vị trí số 6 như sau: CH3 AlCl3 dö O Cl CH3 O O C2H5 O (9) 150oC O O O C2H5 O (10) Sự đóng vòng cũng xảy ra khi dùng base K 2 CO 3 và CH 3 CN làm xúc tác cho phản ứng giữa các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin và các α-haloceton, sản phẩm tạo thành có cấu trúc như hợp chất (11). SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 14 O Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CH3 CH3 R2 R1 HO O O CH3 X O (2) K2CO3 CH3CN O O R1 O R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5 R2= H, COOC2H5 X= Cl, Br O O CH3 (11) Khi vị trí số 8 được thay thế bởi nhóm khác, và nhóm acyl ở vị trí số 6, sự đóng vòng xảy ra như sau: CH3 O H R1 R2 HO (12) O O K2CO3 X CH3CN O CH3 CH3 R2 R1 O O CH3 (13) O O R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5 R2= CH3, C2H5 X= Cl, Br 4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua Theo tài liệu [13], khi đun hồi lưu 7-hidroxy-4-methylcoumarin với các phenacyl bromua khi có mặt K 2 CO 3 trong dung môi aceton trong 3 giờ sẽ cho các hợp chất 4-methyl-7-(21-oxophenacyloxy)coumarin. Nếu tiếp tục đun hồi lưu các hợp chất vừa thu được trong dung dịch NaOH 1M thêm 5 giờ nữa ta thu được các dẫn xuất 4methylfurobenzopyron thế: CH3 CH3 + R HO (A) O CO CH2Br O Aceton/K2CO3 3 giôø R CO CH2 O (17) O O NaOH 1M 5 giôø R CH3 O (18) SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái O O Trang 15 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 4.6 Phản ứng sunfo hóa Theo các tác giả [6], khi thực hiện phản ứng sunfo hóa 7-hidroxy-4methylcoumarin với acid chlorosulfonic, phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophil vào nhân thơm để tạo ra các sản phẩm tùy theo nhiệt độ phản ứng: CH3 + O (A) CH3 S O 50-80oC HO Cl O HOSO3Cl (19) O HO O > 80oC Cl O O CH3 S O (20) O HO O O S Cl O 4.7 Phản ứng nitro hóa Theo tài liệu [5] thì cách tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin như sau: Hỗn hợp chứa acid nitric đặc và acid sulfuric đặc được cho từ từ vào hỗn hợp chứa 7-hydroxy-4-methylcoumarin, vừa khuấy ở nhiệt độ dưới 5oC. Sau đó đưa ra ngoài không khí ở 20oC. Hỗn hợp đã được đổ vào nước đá khuấy đều trong nước đá. Sản phẩm thu được kết tinh trong acid acetic, sau đó kết tinh tiếp trong methyl ethyl ketone. 5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann Với xúc tác axit mạnh, các phenol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với các este β-keto: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 16 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công R2 R2 + R R1 O OH OR R1 H2SO4 O O O R H+ _ H2O H+ HO R2 HO R1 _ ROH COOR OH R R2 (34) R O (35) R1 O Cơ chế của phản ứng này tương tự như phản ứng thế S E Ar và nhóm cacbonyl của este β-keto được xem là nhóm nhận proton. Giai đoạn đầu của phản ứng tạo ra este (34). Tiếp theo là sự đóng vòng lacton để cho hợp chất (35). Sau đó, nước được loại bỏ để tạo ra coumarin. [6,2] Khi sử dụng resorcinol và este ethyl acetoacetate trong acid sulfuric đặc sẽ cho sản phẩm là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.[6] 5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel Sự ngưng tụ và đóng vòng của các benzandehyde có nhóm OH ở vị trí ortho với những hợp chất có nhóm methylen hoạt động (như este malonic, este cianoacetic, malonitrin) xảy ra khi có mặt pyridine (hoặc các base khác) trong hỗn hợp phản ứng: X CHO + OR1 COOR pyridine _ H2O X _ COOR OH X ROH O O (36) X= CN, COOR, CONH2 5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15] Coumarin được tạo thành bằng con đường tổng hợp Perkin của salixylandehyde với anhydride acetic hoặc phản ứng đóng vòng của salixylandehyde với 1,1-dimocpholinoethen: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 17 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHO (CH3CO)2O, NaOAc O O OH H2O H+ N N O _ O 2HN O O OH N N _ N N O OH O O H2O O 5.4 Phản ứng tổng hợp khác Với xúc tác Pd, phản ứng ngưng tụ và đóng vòng của các alkinoate với các phenol dung hợp xảy ra và tạo thành các coumarin: R O Pd + O R H OH COOR HCOOH, NaOAc O O (37) O O 6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động mạch vành mà cơ chế tác dụng tương tự như papaverin. Hàng loạt các chất coumarin tự nhiên cũng như tổng hợp đã được thí nghiệm. Người ta nhận thấy đối với coumarin nhóm 1 nếu OH ở vị trí C-7 được acyl hóa thì tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl có hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxy) thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen, nếu nhóm hidroxy, methoxy hay isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng. Đối với nhóm angelicin, nếu có methoxy ở C-5 hay C-5 và C-6 cũng tăng tác dụng. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 18