Tài liệu Tổng hợp các dẫn xuất của axit 3,11 dihydroxy lup 20(29) en 23,28 dioic

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ====== ĐINH THỊ HỒNG ANH TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AXIT 3,11-DIHYDROXY-LUP20(29)-EN-23,28-DIOIC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ HÀ NỘI - 2016 TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ====== ĐINH THỊ HỒNG ANH TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA AXIT 3,11-DIHYDROXY-LUP20(29)-EN-23,28-DIOIC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Ngƣời hƣớng dẫn khoa học GS. TS. NGUYỄN VĂN TUYẾN HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Bằng tấm lòng trân trọng và lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô giáo trong khoa Hóa Học - Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội 2 đã tạo điều kiện cho em được làm khóa luận tốt nghiệp tại phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến người đã tạo điều kiện cho chúng em được làm thực nghiệm tại phòng Hóa dược, các cô chú và anh chị tập thể phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành tốt khóa luận này. Em cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, người đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo em trong suốt thời gian học tập, hướng dẫn, giúp chỉnh sửa và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn người thân và bạn bè đã chia sẻ, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình làm và hoàn thành khóa luận. Mặc dù em đã có nhiều cố gắng hoàn thiện khóa luận này bằng tất cả sự nhiệt tình và hiểu biết của mình, tuy nhiên không thể tránh khỏi những thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp quý báu của thầy cô và các bạn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, Ngày tháng năm 2016 Sinh viên Đinh Thị Hồng Anh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1. Chuyển hóa hoá học một số hợp chất tritecpenoit khung lupan ............. 3 1.1.1.Chuyển hóa của nhóm OH ................................................................. 3 1.1.2. Chuyển hóa ở nhóm 28-COOH ......................................................... 8 1.1.3. Chuyển hoá ở nối đôi 20(29) ........................................................... 11 1.2. Hoạt tính chống HIV/AIDS của tritecpenoit khung lupan .................... 16 1.3. Một số hợp chất tritecpenoit khung olean, khung ursan và hoạt tính sinh học của chúng ............................................................................................... 18 Chương 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 22 2.1. Mục tiêu của khóa luận ......................................................................... 22 2.2. Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị ................................. 22 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 22 2.2.2. Hóa chất và dung môi ..................................................................... 22 2.2.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng .......................................................................................... 24 2.2.4. Xác nhận cấu trúc............................................................................ 24 2.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của axit 3,11-dihydroxy-lup20(29)-en-23,28-dioic nghiên cứu trong khuôn khổ khóa luận ................... 25 2.4. Tổng hợp các dẫn xuất của axit 3,11-dihydroxy-lup-20(29)-en23,28-dioic .................................................................................................... 27 2.4.1. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 74a-74c ............................................. 27 2.4.2. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 75a-75c ............................................. 27 2.4.3. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 76b .................................................... 29 Chương 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ THẢO LUẬN ......................... 30 3.1. Quy trình tổng hợp ba chất trung gian 74a, 74b và 74c. ....................... 30 3.2. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 75a-75c.................................................... 31 3.3. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 76b .......................................................... 37 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 40 1. KẾT LUẬN .............................................................................................. 40 2. KHUYẾN NGHỊ ...................................................................................... 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 41 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT 1 Kí Hiệu 13 C-NMR Chú thích Nuclear Magnetic Resonance Spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) 2 1 H-NMR Proton Magnetic Resonance Spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 3 MS Phổ khối lượng va chạm điện tử ( Electron Impact-Mass Spectrometry) 4 TLC Thin layer chrematograph (Sắc ký lớp mỏng) 5 HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng cao áp) 6 GC-MS Gas-Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký khí) 7 LC-MS Liquid Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký lỏng) Hệ số di chuyển 8 Rf 9 MeOH Rượu Metylic 10 EtOAc Etyl axetat 11 EtOH Rượu Etylic 12 THF Tetrahydrofuran 13 Ac Acetyl 14 t- tert- 15 Δ Độ chuyển dịch hóa học (ppm) 16 H, C Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon 17 Ppm Phần triệu (parts per million) 18 J Hằng số tương tác spin-spin 19 S Singlet 20 D Doublet 21 Dd Doublet-doublet 22 T Triplet 23 M Multiplet 24 Q Quartet DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các thiết bị chính sử dụng trong phòng thí nghiệm ............................ 23 Bảng 2: Các dụng cụ chính sử dụng trong phòng thí nghiệm........................... 23 Bảng 3: Bảng tính toán nguyên liệu của phản ứng, kết quả của hợp chất 74a, 74b, 74c ..................................................................................................... 31 Bảng 4: Bảng tính toán nguyên liệu của phản ứng, kết quả của hợp chất 75a, 75b, 75c ..................................................................................................... 32 Bảng 5: Bảng tính toán nguyên liệu của phản ứng, kết quả của hợp chất 76b . 38 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 75a ..................................................... 33 Hình 3.2. Phổ MS của hợp chất 75a............................................................... 33 Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất 75b...................................................... 34 Hình 3.4. Phổ 13C- NMR của hợp chất 75b ................................................... 35 Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất 75c ...................................................... 36 Hình 3.6. Phổ 13C-NMR của hợp chất 75c ..................................................... 37 Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất 76b...................................................... 39 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1:Este hóa axit betulinic ở vị trí 3-OH .............................................. 4 Sơ đồ 1.2: Este hóa axit dihidrobetulinic ở vị trí 3-OH. ................................ 4 Sơ đồ 1.3:Chuyển hóa các dẫn xuất của betulin ............................................... 5 Sơ đồ 1.4:Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của axit betulinic..................... 6 Sơ đồ 1.5:Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của betulin .............................. 6 Sơ đồ 1.6: Chuyển hóa nhóm 3-OH của axit betulinic thành xeton, amin .... 7 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp axit betulinic từ betulin ................................................... 8 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 30-33 .......................................................... 9 Sơ đồ 1.9:Tổng hợp các dẫn xuất amit ở 28-COOH của axit betulinic ........... 9 Sơ đồ 1.10:Tổng hợp các dẫn xuất amit ở mạch nhánh của axit betulinic.... 10 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn xuất của betulinic amit với các mono este diaxit. ............................................................................................................... 10 Sơ đồ 1.12: Tổng hợp dẫn xuất 41a và 41b.................................................... 11 Sơ đồ 1.13: Tổng hợp dẫn xuất 42a-42p ........................................................ 12 Sơ đồ 1.14:Khử hóa nối đôi 20(29) của axit betulinic và betulin .................... 13 Sơ đồ 1.15: Oxy hóa nối đôi 20(29) của axit betulinic thành andehyt và khử hoá andehyt tạo thành ancol. ........................................................................... 14 Sơ đồ 1.16: Oxy hóa nối đôi 20(29) của axit betulinic thành xeton ................ 14 Sơ đồ 1.17: Tổng hợp các dẫn xuất 52-55 ...................................................... 15 Sơ đồ 1.18: Tổng hợp các dẫn xuất 69-70 ...................................................... 19 Sơ đồ 1.19: Chuyển hóa các dẫn xuất của axit ursolic ................................... 20 Sơ đồ 1.20:Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của axit ursolic .................... 20 Sơ đồ 2.1: Tổng hợp các dẫn xuất của axit 3,11-dihydroxy-lup-20(29)-en23,28-dioic....................................................................................................... 25 Sơ đồ 3.1 : Tổng hợp các dẫn xuất 74a-74c từ 73 .......................................... 30 Sơ đồ 3.2:Tổng hợp các dẫn xuất 75a - 75c từ 74a-74c ................................ 31 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các dẫn xuất 76b từ 75b................................................ 38 MỞ ĐẦU Trong cuộc sống công nghiệp hiện nay, con người đã đạt được sự phát triển khoa học kĩ thuật cao,đời sống vật chất được nâng lên tầm cao chưa từng thấy. Nhưng đồng thời cũng phải chịu nhiều áp lực về công việc, đời sống và tác động từ môi trường. Vì vậy các bệnh tiểu đường, tim mạch, ung thư, HIV…. ngày càng tăng. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn ngày càng lớn đó, việc tìm ra các nguồn nguyên liệu làm thuốc ngày càng cấp thiết hơn. Các nghiên cứu, tổng hợp, bán tổng hợp hay chiết xuất các hợp chất để chống lại các bệnh trên đã được thực hiện. Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực nông nghiệp, thực phẩm và đặc biệt là y dược. Có nhiều loại thuốc hoàn toàn phải dựa vào thiên nhiên để chữa các bệnh thông thường cũng như các bệnh hiểm nghèo. Một trong những hướng nghiên cứu quan trọng hiện nay được các nhà khoa học nước ta và trên thế giới rất quan tâm là: từ các hợp chất thiên nhiên ban đầu người ta bán tổng hợp, thay đổi cấu trúc hoá học của chúng để tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ưu việt hơn những hợp chất ban đầu. Đó là một trong những con đường khá hiệu quả và kinh tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho người, gia súc và cây trồng. Các nghiên cứu, tổng hợp, bán tổng hợp hay chiết xuất các hợp chất để chống lại các bệnh trên đã được thực hiện. Trong số các hợp chất thiên nhiên, Các tritecpenoit tuy chưa thể hiện khả năng vượt trội so với các loại thuốc hiện tại về mặt dược lý, nhưng chúng đóng vai trò là các hợp chất dẫn đường tốt cho việc phát triển các loại thuốc mới. Một số dẫn xuất của các tritecpenoit có hoạt tính chống HIV rất cao so với các tritecpenoit ban đầu, hợp chất axit 3,11-dihydroxy-lup-20(29)-en-23,28-dioic(73) được phân lập từ cây chân 1 chim Schefflera octophylla (Lour.) Harms. Hợp chất này thuộc tritecpenoit khung lupan và có hoạt tính gây độc nhẹ với tế bào. Do có những hoạt tính sinh học lý thú như trên, em chọn đề tài “Tổng hợp các dẫn xuất của axit 3,11-dihydroxy-lup-20(29)-en-23,28-dioic” nhằm tìm kiếm các dẫn xuất có hoạt tính kháng HIV cao, ít độc và có ý nghĩa khoa học thực tiễn. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Chuyển hóa hoá học một số hợp chất tritecpenoit khung lupan Do hoạt tính sinh học rất có giá trị của các hợp chất khung lupan được phát hiện trong thiên nhiên [24-28] nên đã có hàng loạt các công trình nghiên cứu về các chuyển hóa hóa học đối với các hợp chất này. Các dẫn xuất điển hình của tritecpenoit có khung lupan như axit betulinic (1), betulin (2) có ba nhóm chức OH, COOH, nối đôi 20(29) trong phân tử nên khả năng chuyển hóa của chúng rất phong phú. Các chuyển hoá được thực hiện qua ba nhóm chức trên để thu được những lớp chất mới phục vụ cho mục đích nghiên cứu hoạt tính. H H OH OH H H H HO O H HO H H Betulin (2) Axit betulinic (1) 1.1.1. Chuyển hóa của nhóm OH Các chuyển hóa ở nhóm OH chủ yếu là chuyển hóa tạo thành este, xeton, amin. * Chuyển hóa nhóm OH thành este: Các este ở vị trí C-3 được tạo thành bằng cách cho axit betulinic tác dụng với các anhydrit axit hoặc các axit clorua trong pyridin. Nhà khoa học người Nhật Kashiwada và các cộng sự đã tổng hợp được các dẫn xuất este đi từ axit betulinic và axit dihydrobetulinic khi cho tác dụng với các anhydrit axit khác nhau trong pyridin nhận được chất 3a- 3c và 5a- 5c (sơ đồ 1.1 và sơ đồ 1.2). Nghiên cứu hoạt tính sinh học cho thấy hai chất là axit 3-O-(3',3'- 3 dimetylsuccinyl) betulinic (3a) và axit 3-O-(3',3'-dimetylsuccinyl) dihydrobetulinic (5a, DSB, PA-457) có hoạt tính kháng HIV mạnh với giá trị EC50 3,5 10-4M và độ chọn lọc TI > 20,000. Trong đó chất PA - 457 đã được nghiên cứu lâm sàng trong giai đoạn 2 [2]. COOH (RCO)2O/ Pyridin HO COOH RCOO 1 3 a.R = -CH(CH3)2COOH b.R = -CH2C(CH3)2CH2COOH c.R = -CH2OCH2COOH Sơ đồ 1.1:Este hóa axit betulinic ở vị trí 3-OH COOH (RCO)2O/ Pyridin COOH RCOO HO 5 4 a.R = -CH2(CH3)2COOH b.R = -CH2C(CH3)2CH2COOH c.R = -CH2OCH2COOH Sơ đồ 1.2: Este hóa axit dihidrobetulinic ở vị trí 3-OH. Hợp chất betulin với hai nhóm OH ở vị trí C-3 và C-28 đã được chuyển hóa qua các phản ứng để tạo thành các este 6,7, 8, 9 (sơ đồ 1.3) ở cả hai vị trí C-3 và C-28 bởi nhóm các nhà khoa học người Nga Oxana B. Kazakova vào năm 2010 [3]. Kết quả nghiên cứu hoạt tính ức chế virut Papilloma của các dẫn xuất nhận được, cho thấy hợp chất 6 và 8 kháng lại chủng virut ung thư cổ tử cung HPV-11. Riêng hợp chất 6 còn có hoạt tính bảo vệ gan, chống loét, chống viêm, hoạt tính điều hòa miễn dịch và hoạt tính kháng HIV. 4 a. p-metoxycinnamoyl clorua, pyridin, DMAP, 73% R CH2OH b i. Tác nhân Jone; ii. NaBH4, i-PrOH, 25oC, 2h iii. axit nicotinic hidrocloric , pyridin, DMAP, 115oC, 4h, 85% HO 2 HO O a. axit 2-clo nicotinic, pyridin, DMAP, 115oC, 4h, 90% 7R= b. i. CH2CHCN, C6H5CH2N(C2H5)3Cl, 40% KOH, 1,4-dioxin,rt,19h ii. H2, Ni-Raney, MeOH, 80 oC, 100 atm, 12h; iii. axit nicotinic hydrocloric 9 R= H2CO C C H H OCH3 CH2O(CH2)3NH(CH2)2CN O 6R= H2CO R N O O 8 R = COOH N Sơ đồ 1.3:Chuyển hóa các dẫn xuất của betulin Ngoài các chuyển hóa tạo thành este, các nhà khoa học quan tâm đến chuyển hóa tạo thành cacbamat ở cả hai vị trí OH là C-3 và C-28. Năm 2010, nhóm các nhà khoa học người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, Rita C.Santos và cộng sự đã tổng hợp hàng loạt các dẫn xuất cacbamat và Naxylheterocyclic của axit betulinic và nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào. Ngoài ra, Harish Komera và các cộng sự cũng đã tổng hợp các dẫn xuất cacbamat bằng phương pháp khác là cho axit betulinic và betulin phản ứng với etyl isocyanat và phenyl isocyanat trong dung môi clorofom, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ 60 oC trong 48h nhận được chất 11-19 (sơ đồ 1.4 và 1.5) [4]. Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của 8 dẫn xuất mới trên 15 dòng tế bào ung thư, cho thấy hợp chất 16 và 18 có hoạt tính diệt tế bào ung thư phổi. 5 CH2N2 O OH O OCH3 ete, 25oC HO HO 1 10 etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h O O O R N H O OH R O N H OCH3 O 13 R = CH3CH2 14 R= C6H5 11 R = CH3CH2 12 R= C6H5 Sơ đồ 1.4:Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của axit betulinic acetic anhydrit OH O CH2Cl2, rt HO HO O 2 15 etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h O R N H H N O O O R R O N H O O O 18 R = CH3CH2 19 R= C6H5 16 R = CH3CH2 17 R= C6H5 Sơ đồ 1.5: Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của betulin 6 * Chuyển hoá nhóm OH thành xeton, amin: Keduo Qian và các cộng sự trường Đại học Bắc Caroline đã nghiên cứu chuyển hóa nhóm OH và COOH thành xeton và amit. Đầu tiên oxi hóa nhóm OH thành xeton bằng tác nhân oxi hóa là PDC (Pyridinium Dichromat), sau đó thực hiện phản ứng amit hóa ở nhóm COOH bằng cách, cho tác dụng với L-leucin metyl nhận được chất 21. Nhóm xeton trong chất 3, tiếp tục đượcchuyển hóa thành nhóm oxim bằng tác nhân NH2OH.HCl trong pyridin nhận được chất 22, tiếp tục khử hóa nhóm oxim của chất 22 thành amin bằng tác nhân NaBH3CN và TiCl4 nhận được hợp chất amin 23 (sơ đồ 1.6) [5]. H H H DMF EDC, CH2Cl2 H H pyridin O OMe O H N OH 21 O H N H NaBH3CN, TiCl3 NH4OAc, MeOH H2N H N H O H O OMe O DMAP, Pyridin H 23 H N H O O H 22 HO H N H H O OMe H 20 NH2OH: HCl O O H O H 1 H N H COOH H O H H L-Leu-OMe, DMAP COOH H HO H PDC O H O OMe 2N NaOH H O MeOH/THF HO H H N O OH O H N H O H 25 24 Sơ đồ 1.6: Chuyển hóa nhóm 3-OH của axit betulinic thành xeton, amin 7 Chuyển hóa tạo thành axit betulinic từ betulin đã được nghiên cứu tổng hợp qua hai bước, đầu tiên là oxi hóa nhóm 3β-OH thành xeton, sau đó là khử chọn lọc bằng tác nhân NaBH4 thu được axit betulinic (1) và sản phẩm phụ axit 3-epi-betulinic (26) (sơ đồ 1.7) [6]. CH2OH CrO3/CH3COOH COOH Betulin (2) COOH R1 R2 O HO NaBH4 Axit 3-oxo-betulinic (20)) 1. R1=OH, R2= H (Axit betulinic. 85%) 26. R1= H, R2= OH (3-epi-betulinic, 15%) Sơ đồ 1.7: Tổng hợp axit betulinic từ betulin 1.1.2. Chuyển hóa ở nhóm 28-COOH Chuyển hóa ở nhóm 28-COOH là chuyển hóa quan trọng, chuyển hóa chủ yếu của nhóm axit này là phản ứng tạo thành các amit khác nhau. Năm 2009, Keduo Qian và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất amit 30-33. Đầu tiên, axit betulinic được axetyl hóa để bảo vệ nhóm OH, tiếp đó là phản ứng chuyển nhóm COOH thành axit clorua bằng oxalyl clorit, sau đó amit hóa bằng tác nhân metyl este của axit 4-piperidinbutyric thu được hợp chất 28, tiếp theo thủy phân bằng NaOH thu hợp chất 29, cuối cùng là phản ứng amit hóa bằng các amin khác nhau trong tác nhân HOBt và EDC, thu được lần lượt các hợp chất từ 30-33. (sơ đồ 1.8) [5]. 8 H H H COOH H Pyridin H HO Ac2O H AcO H O ii. OMe HN H 27 1 O H OMe N H MeOH/THF O H O H 2N NaOH H AcO i. (CO)2Cl2, CH2Cl2 COOH O H HO H 28 H OH N 29 30. R2 = -NHCH3 O HR2, HOBt, EDC H CH2Cl2 H HO H 31. R2 = N 32. R2 = H N (H2C)2 N R2 N O 33. R2 = 30-33 O O H N (H2C)3 N O Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 30-33 Tiếp đó, các dẫn xuất -amino ankanoic của axit betulinic ở C-28 được tổng hợp với các mạch nhánh khác nhau [7]. Đầu tiên, axit betulinic được axetyl hóa để bảo vệ nhóm chức OH, tiếp đó là phản ứng clorua hóa nhóm COOH, sau đó là gắn với các dẫn xuất của axit amino, cuối cùng thủy phân được các dẫn xuất 34 với độ dài mạch m từ 1-12 (sơ đồ 1.9). COOH 3. H2N(CH2)mCOOR 4. .NaOH/MeOH/THF HO O 1. (CH3COO)2O/Pyridin 2. SOCl2 10 HN HO (CH2)m 34 COOH (1-12) m=1-12 Sơ đồ 1.9:Tổng hợp các dẫn xuất amit ở 28-COOH của axit betulinic 9 Dẫn xuất 34 được tăng thêm độ dài mạch cacbon bằng phản ứng tạo amit với các axit amin mạch dài qua ba bước phản ứng, thu được các dẫn xuất 35a-35j với độ dài mạch cabon tăng thêm từ 1-8 cacbon nữa (Sơ đồ 1.10). O HN HO (CH2)m 34 O 1. (CH3COO)2O/Pyridin HN 2. H2N(CH2)nCOOR 3. .NaOH/MeOH/THF (CH2)m HO 35a-35j m=(1-7) CONH(CH2)nCOO H f. m= 6, n= 2 g. m= 7, n= 1 h. m= 7, n= 2 i. m= 7, n= 3 j. m= 7, n= 4 COOH a. m= 1, n= 7 b. m= 2, n= 6 c. m= 3, n= 5 d. m= 4, n= 4 e. m= 5, n= 3 Sơ đồ 1.10:Tổng hợp các dẫn xuất amit ở mạch nhánh của axit betulinic Dẫn xuất 36 của axit betulinic với heptametylen-1,7-diamin được kéo dài mạch nhờ tạo amit tiếp với một dãy các mono este của diaxit để cho nhóm chất 37 (sơ đồ 1.11). O COOH 1. SOCl2 HN 2. H2N(CH2)7NH2 HO (CH2)7 NH2 HO 36 1 1. Monoeste diaxit 2. NaOH O HN (CH2)7NHCO R HO 37 R = -CH2COOH R = -CH2CH2COOH R = -CH2CH2CH2COOH Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn xuất của betulinic amit với các mono este diaxit. 10