Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Khoa học tự nhiên Hóa học - Dầu khi Tổng hợp các dẫn xuất của 3 hydroxy lup 20(29) en 23,28 dioic axit (34)...

Tài liệu Tổng hợp các dẫn xuất của 3 hydroxy lup 20(29) en 23,28 dioic axit (34)

.PDF
44
262
59

Mô tả:

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ====== PHẠM THỊ NGẦN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA 3-HYDROXY-LUP-20(29)-EN23,28-DIOIC AXIT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Ngƣời hƣớng dẫn khoa học GS. TS. NGUYỄN VĂN TUYẾN HÀ NỘI, 2016 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa Dược - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Em cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, người đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo em trong suốt thời gian học tập, hướng dẫn, giúp chỉnh sửa và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến người đã tạo điều kiện cho chúng em được làm thực nghiệm tại phòng Hóa Dược, các cô chú và anh chị tập thể phòng Hóa Dược - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành tốt khóa luận này. Bằng tấm lòng trân trọng và lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô giáo trong khoa Hóa Học – Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội 2 đã tạo điều kiện cho em được làm khóa luận tốt nghiệp tại phòng Hóa Dược - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Em xin bày tỏ lòng biết ơn người thân và bạn bè đã không ngừng chia sẻ, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình làm và hoàn thành khóa luận. Mặc dù em đã có nhiều cố gắng hoàn thiện khóa luận này bằng tất cả sự nhiệt tình và hiểu biết của mình, tuy nhiên không thể tránh khỏi những thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp quý báu của thầy cô và các bạn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, Ngày 14 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Phạm Thị Ngần MỤC LỤC MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1 1. Lý do chọn đề tài ........................................................................................... 1 2. Mục tiêu của khóa luận ................................................................................. 2 3. Nhiệm vụ nghiên cứu .................................................................................... 2 Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1. Chuyển hóa của nhóm OH ......................................................................... 3 1.2 Chuyển hóa ở nhóm 28-COOH................................................................... 8 Chương 2: THỰC NGHIỆM........................................................................... 10 2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị.................................... 10 2.1.1. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 10 2.1.2. Hóa chất và dung môi ........................................................................... 10 2.1.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng ..................................................................................................... 12 2.1.4 Xác nhận cấu trúc .................................................................................. 12 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất. ............................................................................ 13 2.2.1. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 35 ............................................................ 13 2.2.2. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 36 ............................................................ 13 2.2.3. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 37 ............................................................ 14 2.2.4. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 38 ............................................................ 15 2.2.5. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 39 ............................................................ 16 Chương 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN ............................................................. 18 3.1. Tổng hợp dẫn xuất 35............................................................................... 19 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 36............................................................................... 20 3.3 Tổng hợp dẫn xuất 37................................................................................ 22 3.4. Tổng hợp dẫn xuất 38............................................................................... 24 3.5 Tổng hợp dẫn xuất 39................................................................................ 26 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 30 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Este hóa axit betulinic ở vị trí 3-OH ............................................. 4 Sơ đồ 1.2: Este hóa axit dihidrobetulinic ở vị trí 3-OH. ................................ 4 Sơ đồ 1.3: Chuyển hóa các dẫn xuất của betulin ............................................. 5 Sơ đồ 1.4: Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của axit betulinic................... 6 Sơ đồ 1.5: Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của betulin ............................. 6 Sơ đồ 1.6: Chuyển hóa nhóm 3-OH của axit betulinic thành xeton, amin..... 7 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp axit betulinic từ betulin................................................... 8 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 30-33 .......................................................... 8 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp các dẫn xuất của axit 3α-hydroxy-lup-20(29)-en23,28-dioic....................................................................................................... 18 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp chất 35 ........................................................................... 20 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp chất 36 ........................................................................... 21 Sơ đồ 3.4 : Tổng hợp dẫn xuất 37 ................................................................... 22 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp dẫn xuất 38 ................................................................... 25 Sơ đồ 3.6: Tổng hợp chất 39........................................................................... 27 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các thiết bị chính sử dụng trong phòng thí nghiệm .......................... 10 Bảng 2: Các dụng cụ chính sử dụng trong phòng thí nghiệm......................... 11 Bảng 3: Bảng tính toán nguyên liệu phản ứng chất 35. .................................. 19 Bảng 4: Bảng tính toán nguyên liệu hợp chất 36 ............................................ 20 Bảng 5: Bảng tính toán nguyên liệu hợp chất 37 ............................................ 22 Bảng 6: Bảng tính toán nguyên liệu hợp chất 38 ............................................ 24 Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu hợp chất 39 ............................................ 26 PHỤ LỤC PHỔ Hình 3.1: Phổ 1H- NMR của chất 36 .............................................................. 21 Hình 3.2: Phổ 1H- NMR của chất 37 .............................................................. 23 Hình 3.3: Phổ 13C- NMR của chất 37............................................................. 24 Hình 3.4: Phổ 1H- NMR của chất 38.............................................................. 25 Hình 3.5: Phổ 13C- NMR của chất 38 ............................................................. 26 Hình 3.6: Phổ 1H- NMR của chất 39 .............................................................. 27 Hình 3.7: Phổ 13C- NMR của chất 39 ........................................................... 28 BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Kí Hiệu Chú thích 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectromotry 1 C-NMR (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) 2 1 H-NMR Proton Magnetic Resonance Spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 3 MS Phổ khối lượng va chạm điện tử ( Electron Impact-Mass Spectrometry) 4 TLC Thin layer chrematograph (Sắc ký lớp mỏng) 5 HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng cao áp) 6 GC-MS Gas-Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký khí) 7 LC-MS Liquid Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký lỏng) Hệ số di chuyển 8 Rf 9 MeOH Rượu Metylic 10 EtOAc Etyl axetat 11 EtOH Rượu Etylic 12 THF Tetrahydrofuran 13 Ac Acetyl 14 t- tert- 15 Δ Độ chuyển dịch hóa học (ppm) 16 H, C Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon Phần triệu ( parts per million ) 17 Ppm 18 J Hằng số tương tác spin-spin 19 S Singlet 20 D Doublet 21 Dd Doublet-doublet 22 T Triplet 23 M Multiplet 24 Q Quartet MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Các sản phẩm thiên nhiên đang ngày được con người quan tâm và ứng dụng rộng rãi bởi tính ít độc, dễ hấp thị và không làm tổn hại đến môi sinh. Theo các tài liệu công bố, hiện nay có khoảng 60-70% các loại thuốc chữa bệnh đang được lưu hành hoặc đang trong gia đoạn thử nghiệm lâm sàng có nguồn gốc tự nhiên. Bằng các phương pháp thử hoạt tính sinh học hiện đại, có kết quả cao, người ta đã tiến hành nghiên cứu các mẫu dịch chiết thực vật, nghiên cứu các chất đã được tách từ các dịch chiết. Nhờ vậy mà đã phát hiện ra được ra được nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học quý báu, tạo điều kiện vô cùng thuận lợi cho việc phát triển ngành y dược trong công cuộc chữa bệnh cứu người. Nằm trong vùng nhiệt đới gió mùa, lượng mưa lớn, độ ẩm cao (khoảng trên 80%), Việt Nam có một hệ thực vật rất phong phú và đa dạng với khoảng 12000 loài, trong đó có tới 4000 loài được nhân dân ta dùng làm thảo dược cùng các mục đích khác phục vụ cuộc sống con người. Cùng với bề dày phát triển 4000 năm lịch sử dân tộc, ngành đông ý đã dành được những thành tựu rực rỡ, nhiều phương thuốc cây cỏ động vật đã được ứng dụng hiệu quả và lưu truyền đến ngày nay. Đó là cơ sở rất quan trọng để phát triển ngành hóa học các hợp chất thiên nhiên. Tuy nhiên với một đất nước còn hạn chế về nguồn vốn và cơ sở vật chất như Việt Nam thì vẫn đề đặt ra là làm như thế nào để khai thác và sử dụng nguồn tài nguyên một cách hiệu quả nhất cho xã hội. Hợp chất axit 3-hydroxy-lup-20(29)-en-23,28-dioic được phân lập từ cây chân chim Schefflera octophylla (Lour.) Harms với hiệu suất cao. Hợp chất này thuộc khung lupan và có hoạt tính gây độc nhẹ với tế bào.Vì vậy, tôi tiến 1 hành nghiên cứu đề tài “Tổng hợp các dẫn xuất của 3-hydroxy-lup20(29)-en-23,28-dioic axit (34)”. 2. Mục tiêu của khóa luận - Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của axit 3-hydroxy-lup-20(29)-en23,28-dioic. - Xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp hóa lý hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) 13C- NMR và phổ khối lượng (MS). 3. Nhiệm vụ nghiên cứu - Nghiên cứu tổng quan tài liệu. - Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của 3-hydroxy-lup-20(29)-en-23,28dioic axit - Xác định cấu trúc của sản phẩm tổng hợp. 2 Chƣơng 1:TỔNG QUAN Một số hợp chất tritecpenoit khung lupan Do hoạt tính sinh học rất có giá trị của các hợp chất khung lupan được phát hiện trong thiên nhiên nên đã có hàng loạt các công trình nghiên cứu về các chuyển hóa hóa học đối với các hợp chất này. Các dẫn xuất điển hình của tritecpenoit có khung lupan như axit betulinic (1), betulin (2) có ba nhóm chức OH, COOH, nối đôi  20(29) trong phân tử nên khả năng chuyển hóa của chúng rất phong phú. Các chuyển hoá được thực hiện qua ba nhóm chức trên để thu được những lớp chất mới phục vụ cho mục đích nghiên cứu hoạt tính. 1.1. Chuyển hóa của nhóm OH Các chuyển hóa ở nhóm OH chủ yếu là chuyển hóa tạo thành este, xeton, amin. * Chuyển hóa nhóm OH thành este: Các este ở vị trí C-3 được tạo thành bằng cách cho axit betulinic tác dụng với các anhydrit axit hoặc các axit clorua trong pyridin. Nhà khoa học người Nhật Kashiwada và các cộng sự đã tổng hợp được các dẫn xuất este đi từ axit betulinic và axit dihydrobetulinic khi cho tác dụng với các anhydrit axit khác nhau trong pyridin nhận được chất 3a- 3c và 5a- 5c (sơ đồ 1.1 và sơ đồ 1.2). 3 COOH (RCO)2O/ Pyridin HO COOH RCOO 1 3 a.R = -CH(CH3)2COOH b.R = -CH2C(CH3)2CH2COOH c.R = -CH2OCH2COOH Sơ đồ 1.1: Este hóa axit betulinic ở vị trí 3-OH COOH (RCO)2O/ Pyridin COOH RCOO HO 5 4 a.R = -CH2(CH3)2COOH b.R = -CH2C(CH3)2CH2COOH c.R = -CH2OCH2COOH Sơ đồ 1.2: Este hóa axit dihidrobetulinic ở vị trí 3-OH. Hợp chất betulin với hai nhóm OH ở vị trí C-3 và C-28 đã được chuyển hóa qua các phản ứng để tạo thành các este 6,7, 8, 9 (sơ đồ 1.3) ở cả hai vị trí C-3 và C-28 bởi nhóm các nhà khoa học người Nga Oxana B. Kazakova vào năm 2010 [2]. Kết quả nghiên cứu hoạt tính ức chế virut Papilloma của các dẫn xuất nhận được, cho thấy hợp chất 6 và 8 kháng lại chủng virut ung thư cổ tử cung HPV-11. Riêng hợp chất 6 còn có hoạt tính bảo vệ gan, chống loét, chống viêm, hoạt tính điều hòa miễn dịch và hoạt tính kháng HIV. 4 a. p-metoxycinnamoyl clorua, pyridin, DMAP, 73% R CH2OH b i. Tác nhân Jone; ii. NaBH4, i-PrOH, 25oC, 2h iii. axit nicotinic hidrocloric , pyridin, DMAP, 115oC, 4h, 85% HO 2 HO O a. axit 2-clo nicotinic, pyridin, DMAP, 115oC, 4h, 90% 7R= b. i. CH2CHCN, C6H5CH2N(C2H5)3Cl, 40% KOH, 1,4-dioxin,rt,19h ii. H2, Ni-Raney, MeOH, 80 oC, 100 atm, 12h; iii. axit nicotinic hydrocloric 9 R= H2CO C C H H OCH3 CH2O(CH2)3NH(CH2)2CN O 6R= H2CO R N O O 8 R = COOH N Sơ đồ 1.3: Chuyển hóa các dẫn xuất của betulin Ngoài các chuyển hóa tạo thành este, các nhà khoa học quan tâm đến chuyển hóa tạo thành cacbamat ở cả hai vị trí OH là C-3 và C-28. Năm 2010, nhóm các nhà khoa học người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, Rita C.Santos và cộng sự đã tổng hợp hàng loạt các dẫn xuất cacbamat và N-axylheterocyclic của axit betulinic và nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào. Ngoài ra, Harish Komera và các cộng sự cũng đã tổng hợp các dẫn xuất cacbamat bằng phương pháp khác là cho axit betulinic và betulin phản ứng với etyl isocyanat và phenyl isocyanat trong dung môi clorofom, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ 60oC trong 48h nhận được chất 11-19 (sơ đồ 1.4 và 1.5) [3]. Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của 8 dẫn xuất mới trên 15 dòng 5 tế bào ung thư, cho thấy hợp chất 16 và 18 có hoạt tính diệt tế bào ung thư phổi. CH2N2 O OH O OCH3 ete, 25oC HO HO 1 10 etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h O O O R O OH N H R O N H OCH3 O 13 R = CH3CH2 14 R= C6H5 11 R = CH3CH2 12 R= C6H5 Sơ đồ 1.4: Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của axit betulinic acetic anhydrit OH O CH2Cl2, rt HO HO O 2 15 etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h etyl/phenyl isocyanat, clorofom, 60oC, 48h O R N H H N O O O R R O N H O O O 18 R = CH3CH2 19 R= C6H5 16 R = CH3CH2 17 R= C6H5 Sơ đồ 1.5: Chuyển hóa các dẫn xuất cacbamat của betulin 6 * Chuyển hoá nhóm OH thành xeton, amin: Keduo Qian và các cộng sự trường Đại học Bắc Caroline đã nghiên cứu chuyển hóa nhóm OH và COOH thành xeton và amit. Đầu tiên oxi hóa nhóm OH thành xeton bằng tác nhân oxi hóa là PDC (Pyridinium Dichromat), sau đó thực hiện phản ứng amit hóa ở nhóm COOH bằng cách, cho tác dụng với L-leucin metyl nhận được chất 21. Nhóm xeton trong chất 3, tiếp tục được chuyển hóa thành nhóm oxim bằng tác nhân NH2OH.HCl trong pyridin nhận được chất 22, tiếp tục khử hóa nhóm oxim của chất 22 thành amin bằng tác nhân NaBH3CN và TiCl4 nhận được hợp chất amin 23 (sơ đồ 1.6) [4]. Sơ đồ 1.6: Chuyển hóa nhóm 3-OH của axit betulinic thành xeton, amin. Chuyển hóa tạo thành axit betulinic từ betulin đã được nghiên cứu tổng hợp qua hai bước, đầu tiên là oxi hóa nhóm 3β-OH thành xeton, sau đó là khử 7 chọn lọc bằng tác nhân NaBH4 thu được axit betulinic (1) và sản phẩm phụ axit 3-epi-betulinic (26) (sơ đồ 1.7) [5]. CH2OH CrO3/CH3COOH COOH NaBH4 R1 R2 O HO Betulin (2) COOH Axit 3-oxo-betulinic (20)) 1. R1=OH, R2= H (Axit betulinic. 85%) 26. R1= H, R2= OH (3-epi-betulinic, 15%) Sơ đồ 1.7: Tổng hợp axit betulinic từ betulin 1.2 Chuyển hóa ở nhóm 28-COOH Chuyển hóa ở nhóm 28-COOH là chuyển hóa quan trọng, chuyển hóa chủ yếu của nhóm axit này là phản ứng tạo thành các amit khác nhau. H H H COOH H Pyridin H HO Ac2O H AcO H O ii. OMe HN H 27 1 O H H OMe N H MeOH/THF O H 28 H OH N O H HO O H 2N NaOH H AcO i. (CO)2Cl2, CH2Cl2 COOH 29 30. R2 = -NHCH3 O HR2, HOBt, EDC H CH2Cl2 H HO H 31. R2 = N 32. R2 = H N (H2C)2 N R2 N O 33. R2 = 30-33 O H N (H2C)3 N O O Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 30-33 Năm 2009, Keduo Qian và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất amit 30-33. Đầu tiên, axit betulinic được axetyl hóa để bảo vệ nhóm OH, tiếp đó là phản 8 ứng chuyển nhóm COOH thành axit clorua bằng oxalyl clorit, sau đó amit hóa bằng tác nhân metyl este của axit 4-piperidinbutyric thu được hợp chất 28, tiếp theo thủy phân bằng NaOH thu hợp chất 29, cuối cùng là phản ứng amit hóa bằng các amin khác nhau trong tác nhân HOBt và EDC, thu được lần lượt các hợp chất từ 30-33. (sơ đồ 1.8) [6]. Qua nghiên cứu tổng quan tư liệu, lớp chất tritecpen với các hợp chất axit betulinic, betulinlic có hoạt tính sinh học rất cao. Các nghiên cứu chuyển hóa của chúng chủ yếu tập trung vào biến đổi cấu trúc qua nhóm OH của C-3 để tạo este và cacbonat và qua nhóm cacboxylic để tạo các amit. Các kết quả nghiên cứu đã nhận được nhiều chất mới có hoạt tính chống HIV cao. Vì vậy, tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của các axit nói trên nhằm tìm kiếm các dẫn xuất có hoạt tính kháng HIV cao, ít độc vẫn là vấn đề thời sự, có ý nghĩa khoa học thực tiễn. 9 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị 2.1.1. Phương pháp nghiên cứu Thực hiện các phương pháp tổng hợp hữu cơ như: phản ứng clo hóa , phản ứng vòng hóa nội phân tử , phản ứng thủy phân,… tại Phòng thí nghiệm Hoá Dược-Viện Hoá học-Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam, nhằm tổng hợp một số các dẫn xuất của axit 3-hydroxy-lup-20(29)-en-23,28-dioic. Cấu trúc của sản phẩm được xác định nhờ các phương pháp phổ vật lý hiện đại như 1H-NMR, 13C-NMR , MS. Độ sạch của sản phẩm xác định nhờ các phương pháp sắc kí như TLC, HPLC, GC-MS, LC-MS. 2.1.2. Hóa chất và dung môi Một số thiết bị, dụng cụ, dung môi hóa chất dùng trong quá trình làm thí nghiệm: a. Thiết bị: Bảng 1: Các thiết bị chính sử dụng trong phòng thí nghiệm STT Tên Thiết Bị Mục đích sử dụng 1 Cân điện tử Cân chính xác lượng mẫu, bao bì 2 Máy sấy/ Tủ sấy Làm khô, cô khô 3 Máy khuấy từ/ khuấy cơ Cung cấp nhiệt, điều khiển tốc độ khuấy 4 Máy hút chân không Hút khô 5 Máy soi UV Nhận biết những nhóm chất hữu cơ mang màu 6 Máy quay cất chân không Để loại bỏ dung môi hay cô đặc để thu được dịch đặc hoặc chất sạch 7 Bộ chưng cất Chưng cất thu dung môi sạch 8 Tủ hút Hút mùi của những chất độc hại 10 b. Dụng cụ Bảng 2: Các dụng cụ chính sử dụng trong phòng thí nghiệm STT Tên dụng cụ Mục đích 1 Pipet Lấy chính xác lượng dung môi cần dùng 2 Công tơ hút Lấy dung môi với lượng nhỏ 3 Quả bóp Hút dung môi 4 Cốc Đựng dung môi và các hóa chất cần thiết 5 Bình cầu Dùng để đặt phản ứng 6 Bình tam giác Đựng dung môi và các hóa chất cần thiết 7 Ống đong Đong các loại dung môi 8 Ống Nghiệm Đựng các chất khi chạy cột 9 Giá đỡ Dùng đỡ cột phản ứng và cột chạy sắc ký 10 Cột sắc ký Dùng để tách chất 11 Phễu thủy tinh Rót dung môi 12 Đũa thủy tinh Dùng để khuấy 13 Bông Dùng để nhồi cột sắc ký c. Hóa chất Các loại hóa chất, dung môi thường gặp trong phòng thí nghiệm: - Các loại dung môi: n- hexan, etyl acetat (EtOAc), điclo metan (CH2Cl2),SOCl2, Na2SO4, KOH, HCl, aceton, metanol (MeOH), nước cất,… - Các loại hóa chất: natri sunphat (Na2SO4), tetrahydrofuran, quỳ tím, LTrytophan etyl est, benzen, NaHCO, trietyl amin, axit amin L-leucine hydrocloric… 11
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan